專利名稱：供結(jié)腸釋放的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在接近結(jié)腸入口處的某一點(diǎn)或結(jié)腸里釋放治療劑的新穎的單位球形劑型。
背景技術(shù)：
在一些情況下需要來自口服給藥劑型的治療活性劑在結(jié)腸里釋放，所述的情況包括(1)局部治療結(jié)腸疾病，如便秘、腹瀉、腸易激綜合癥(IBS)、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性大腸炎、癌和不需要全身吸收治療劑的感染；(2)全身吸收的諸如肽和蛋白質(zhì)的治療劑，它們在胃和小腸里會降解；和(3)全身吸收治療劑，在口服后過很長時間才需要出現(xiàn)所述治療劑的峰濃度和藥理活性(即，入睡前口服，到起床前的早晨出現(xiàn)血藥濃度峰值)。結(jié)腸釋放來自口服給藥劑型的治療活性劑需要為了局部活性或全身吸收，可防止在胃和小腸釋放所述藥物，但允許在結(jié)腸里釋放。這依次要求設(shè)計的制劑具有，相對于其它胃腸道部分來說，指示藥劑到達(dá)結(jié)腸的胃腸道的特征的優(yōu)點(diǎn)(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.DrugTargeting)，1994，2:241-258)。可變的特征包括胃腸道一些解剖部位腔內(nèi)含物的pH、離子強(qiáng)度、表觀速度和細(xì)菌含量以及藥劑在其中的存留時間(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志，1994，2:241-258；S.S.Davis，控釋雜志(J.Contr.Rel.，)1985，2:27-38)。
藥物單位劑型在胃部的存留時間尤其是可改變的(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。但是，單位劑型經(jīng)過小腸的時間是相對恒定的，平均約3小時(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.DrugTargeting)，1994，2:241-258)。結(jié)腸里的逗留時間通常比胃腸道其它部分的長，但在各段里的時間可很大程度地改變(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。
胃腸道腔內(nèi)含物的pH特性也已被表征并發(fā)現(xiàn)是相對恒定的(D.F.Evans，G.Pye，R.Bramley，A.G.Clark和T.J.Dyson，Gut，1988，29:1035-1041)。胃部的pH可臨時被膳食狀態(tài)所改變，但通常低于約pH2。小腸的pH從十二指腸的球部的約5-5.5逐漸增加到小腸末梢部分(回腸)處的約7.2。在回盲腸連接處pH值明顯下落到約6.3，在結(jié)腸的左邊或降結(jié)腸部分逐漸增加到約7。
結(jié)腸相對于胃腸道其它部分的區(qū)別特征是有外生的細(xì)菌存在。它們能酶催化，而宿主動物不能進(jìn)行的反應(yīng)。
通常已認(rèn)識到，設(shè)計供結(jié)腸釋放的藥劑可用下列之一的特征表明制劑相對于胃腸道其它部分而言已到達(dá)結(jié)腸(1)腔內(nèi)含物直到回盲腸的pH升高總輪廓；(2)單位劑型在小腸里相對恒定的存留時間(補(bǔ)償變化很大的胃部存留時間)；和(3)結(jié)腸中存在外生的細(xì)菌(M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。
采用胃腸道腔內(nèi)含物的pH總的升高的特性作為指示到達(dá)結(jié)腸的設(shè)計特征的劑型典型地用腸溶聚合物的膜包衣。這些腸溶聚合物是在水中、和在低pH不溶的、但在pH約5時開始溶解的多陰離子聚合物。市售的腸溶聚合物在pH約5-7時開始溶解。
利用這種類型基本原理來設(shè)計在結(jié)腸釋放制劑的例子包括USP5，171，580，1992年12月15日授予意大利的Boehringer Ingelheim，提出在大腸，特別是在結(jié)腸里釋放的制劑，包括含活性物質(zhì)的用三層有不同溶解度的保護(hù)層包衣的核芯。內(nèi)層是EudragitS，厚度約為40-120微米，中間包衣層是可溶脹的聚合物，包衣厚度為約40-120微米，外層是纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯四氫鄰苯二甲酸酯或EudragitL。
USP4，910，021，1990，3，20授予Scherer Corp.，提出了一種靶向給藥系統(tǒng)，其中組合物包括含活性組分如胰島素及吸收促進(jìn)劑的硬膠囊或軟膠囊。膠囊用在pH高于7時能充分溶解的成膜組合物包衣，結(jié)果能使所述的膠囊被溶蝕或溶出。成膜組合物優(yōu)選的是EudragitL、EudragitRS和EudragitS的混合物，其用量比率是能在pH7以上提供溶解性的特定比率。該文獻(xiàn)未揭示現(xiàn)有技術(shù)已知水平之上的包衣水平。
USP4，432，966，1984，2，21授予Roussel-UCLAF，提出了具有活性劑的壓制片，被第一包衣層和第二包衣層所涂覆，第一包衣層包含微晶纖維素和纖維素的低級烷基醚混合物的膜形成有機(jī)聚合物，如乙基纖維素，第二包衣層選自纖維素乙酰基鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、苯并苯基水楊酸酯、纖維素乙酰基琥珀酸酯、苯乙烯和馬來酸的共聚物、配制的明膠、水楊酸苯酯、角蛋白、硬脂酸、肉豆蔻酸、谷蛋白、丙烯酸和甲基丙烯酸樹脂以及馬來酸和鄰苯二甲酸衍生物的共聚物。
用pH作為制劑到達(dá)結(jié)腸的指示劑存在著一些困難。雖然腔內(nèi)含物的pH從胃部經(jīng)小腸在逐漸增高，但近端結(jié)腸的腔內(nèi)含物的pH低于小腸末梢(回腸)處。這是由于結(jié)腸里外生細(xì)菌的作用產(chǎn)生了短鏈脂肪酸的存在。因此，給定的pH值不能將結(jié)腸與小腸的不同部分區(qū)分開。設(shè)計使治療劑在近端結(jié)腸的pH釋放的制劑在小腸接近回腸處(其pH類似于近端結(jié)腸)也會釋放治療劑。因此，人們對使用腸溶包衣達(dá)到結(jié)腸釋放的有效性提出了疑問M.Ashford，J.T.Fell，靶向給藥雜志，1994，2:241-258；M.Ashford，J.T.Fell，D.Attwood，和P.J.woodhead，國際藥學(xué)雜志，1993，91:241-245；M.Ashford，J.T.Fell，D.Attwood，H.L.Sharma和P.J.woodhead，國際藥學(xué)雜志，1993，95:193-199)。
雖然僅腔內(nèi)含物的pH不能使結(jié)腸與小腸的其它不同部分區(qū)分開來，但pH值確實(shí)能將胃部與小腸和結(jié)腸區(qū)分開?，F(xiàn)有技術(shù)里廣泛地使用腸溶聚合物包衣將胃部與小腸區(qū)分開，并防止制劑從胃部排空前釋放治療劑。該應(yīng)用導(dǎo)致為證實(shí)這些聚合物的安全性而進(jìn)行的長期研究，大量文獻(xiàn)揭示了將這些聚合物作為包衣物施加到制劑上的合適方法和許多腸溶聚合物的商業(yè)出處。
現(xiàn)已認(rèn)識到，使治療劑延遲釋放的劑型(其延遲時間相應(yīng)于胃和小腸的停留時間)將提供結(jié)腸釋放(S.S.Davis，J.Contr.Rel.，1985，2:27-38)。這主要基于在小腸里的恒定的合理的逗留時間，假定另外使用腸溶聚合物包衣可通過使制劑到達(dá)小腸前防止基于延遲機(jī)制的時間活化來補(bǔ)償可變的胃部逗留時間。提出的時間延遲機(jī)制包括基于與pH無關(guān)的包衣的緩慢溶出(A.Gazzaniga，P.Lamartino，G.Maffione和M.E.Sangalli，Proceed.6th Int.Conf.on Pharm.Techn.(巴黎)305-313，1992)，受控的與pH無關(guān)的，水經(jīng)包衣的滲透，以便通過滲透壓來活化劑型的崩解(F.Theeuwes，P.L.Wong，T.L.Burkoth和D.A.Fox，在結(jié)腸藥物吸收和代謝，P.R.Bieck編輯，Marcel Dekker，Inc.，紐約，Basel，香港，137-158(1993))或通過物理溶脹(R.Ishino，H.Yoshino，Y.Kirakawa和K.Noda，Chem.Pharm，Bull.，1992，40:3036-3041)及與pH無關(guān)的水合來溶脹和噴出塞子(I.R.Wilding，S.S.Davis，M.Bakhshaee，H.N.E.Stevens，R.A.Sparrow和J.Brennan，Pharm.Res.，1992，9:654-657)。這樣的手段在制劑大小，釋放時間的再現(xiàn)性，復(fù)雜性和費(fèi)用方面不能完全令人滿意。
雖然腸溶聚合物有很長的商業(yè)使用史和它們能內(nèi)在地補(bǔ)償可變的胃部逗留時間，但用它們產(chǎn)生以時間為基礎(chǔ)的治療劑延遲釋放(基于腸溶聚合物包衣的溶解)卻未得到提倡。這大概是由于腸溶聚合物溶出的易變性是隨小腸和結(jié)腸腔內(nèi)含物pH和速度改變的函數(shù)。但是，用腸溶聚合物以達(dá)到基于腸結(jié)腸釋放的制劑聚合物包衣溶出時間的結(jié)腸釋放的劑型，就這些聚合物已證明的的安全性和工業(yè)實(shí)用性方法而言有各種優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的一個目的是通過使用腸溶聚合物作為治療劑延遲釋放的手段。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及供有胃腸道的人或低等動物以單位劑型口服的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，中間有管腔，從小腸有一入口到結(jié)腸，所述的組合物包括a.摻入或包在劑型表面的安全有效量的治療活性劑，所述劑型選自球形基質(zhì)、橢圓性基質(zhì)、硬膠囊或壓制片劑，其最大直徑約為3毫米至10毫米；和b.腸溶聚合物包衣材料；其中劑型表面光滑，無邊緣或銳利的曲線；橢圓性基質(zhì)和硬膠囊的長、短徑之比不大于約1.5；治療劑在接近結(jié)腸的入口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放；腸溶聚合物在pH為約5-6.3之間的水性介質(zhì)里開始溶解；腸溶聚合物包衣材料的厚度至少約為250微米。
發(fā)明詳述使用腸溶聚合物來延緩治療劑從藥物單位劑型釋放，直至所述劑型到達(dá)結(jié)腸，這至今尚未完全成功。不成功的理由包括a.相對于小腸末端(回腸)，近端結(jié)腸腔內(nèi)物的pH降低，這妨礙了如前所述的使用pH作為結(jié)腸釋放的識別因子；b.難以設(shè)計一種單位劑型上的腸溶聚合物包衣，當(dāng)該劑型存留在小腸里時，由于小腸和結(jié)腸腔內(nèi)物的pH和速度的變化包衣會完全溶解；和c.在常規(guī)單位制劑中，形成邊緣和銳利曲線的腸溶聚合物包衣的薄弱部位使腸溶聚合物包衣過早破裂并釋放治療劑。
本發(fā)明的腸溶聚合物包衣的劑型被設(shè)計成治療劑的延緩釋放時間大致相應(yīng)于在小腸里的停留時間，而不是用給定的pH值作為到達(dá)結(jié)腸的認(rèn)別因子。這消除了近端結(jié)腸相對于回腸pH下降所引起的問題。
本發(fā)明者業(yè)已發(fā)現(xiàn)，可通過1.選定的腸溶聚合物的溶解行為作為劑型大小和水性介質(zhì)的pH和速度的函數(shù)的知識，2.通過估計小腸和結(jié)腸連續(xù)解剖片段的腔內(nèi)物的pH和表觀速度來決定使治療劑延緩釋放大致相當(dāng)于在小腸中的停留時間所需要的腸溶聚合物的用量和類型。由于需要在結(jié)腸里最終溶出腸溶包衣，必須選擇構(gòu)成單位劑型包衣的腸溶聚合物并施加到劑型上，結(jié)果在近端結(jié)腸或在最大pH約6.3時，包衣可以溶解。如下所述，為達(dá)到延緩釋放治療劑所需要的腸溶聚合物的用量大大超過現(xiàn)有技術(shù)所揭示的量。
本發(fā)明的劑型合乎理想的是腸溶聚合物包衣在釋放治療劑前基本上完全溶解，以便確保給定量的腸溶聚合物包衣的預(yù)定溶出時間相應(yīng)于治療劑的延緩釋放時間。這要求劑型上的腸溶聚合物膜包衣相當(dāng)一致或均勻。腸溶聚合物包衣中的薄弱部位會發(fā)生于常規(guī)制劑的邊緣和銳利曲線處，導(dǎo)致腸溶聚合物包衣過早破裂和治療劑的釋放。因此，本發(fā)明的劑型是球形的或橢圓形的，大小幾乎均勻，具有光滑的表面，基本上沒有邊緣或銳利曲線，以使每個單位劑型具有均勻厚度的腸溶聚合物包衣。
本發(fā)明涉及供有胃腸道的人或低等動物以單位劑型口服的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，中間有管腔，從小腸有一入口到結(jié)腸，所述的組合物包括a．摻入或包在劑型表面的安全有效量的治療劑，所述劑型選自球形基質(zhì)、橢圓性基質(zhì)、硬膠囊或壓制片劑，其最大直徑約為3毫米至10毫米；和b.腸溶聚合物包衣材料；其中劑型表面光滑，無邊緣或銳利的曲線；橢圓性基質(zhì)和硬膠囊的長、短徑之比不大于約1.5；治療劑在接近結(jié)腸的入口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放；腸溶聚合物包衣材料在pH為約5-6.3之間的水性介質(zhì)里開始溶解；腸溶聚合物包衣材料的厚度至少約為250微米。
對于直徑(橢圓性基質(zhì)或硬膠囊則為長徑)約為3毫米的球形基質(zhì)、橢圓性基質(zhì)、硬膠囊或壓制片劑來說，最小包衣厚度以約60mg/cm2為佳。對于直徑(橢圓性基質(zhì)或硬膠囊則為長徑)約為10毫米的球形基質(zhì)橢圓性基質(zhì)、硬膠囊或壓制片劑來說，最小包衣厚度以約30mg/cm2為佳。
本發(fā)明的劑型不同于在延長的時段里慢慢釋放活性藥物并具有延長的常規(guī)釋放所能達(dá)到的持續(xù)治療作用的控(緩)釋的組合物。本發(fā)明的劑型在劑型到達(dá)結(jié)腸前防止活性治療劑的釋放。治療劑隨后的釋放速度根據(jù)特定治療劑的藥物動力學(xué)要求而定，可從迅速到緩慢。
治療活性劑本發(fā)明的方法和組合物包括安全有效量的治療活性劑。本文使用的“安全有效量”表示在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，治療活性劑的用量高到足以對被治療的疾病提供明顯的積極改進(jìn)，但低到能避免嚴(yán)重的副作用(具有合理的益處/危險比)。安全有效量的治療活性劑視被治療的特定疾病、被治療病人的年齡和身體狀況、疾病的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時間、共同療法的性質(zhì)、被選定的治療劑等因素而定。
適合摻入本發(fā)明組合物的治療劑是那些結(jié)腸內(nèi)釋放或延緩釋放時治療有益的治療劑。這些治療劑包括用于局部治療結(jié)腸疾病，如便秘、腹瀉、腸易激綜合癥(IBS)、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性大腸炎、癌和不需要全身吸收治療劑的感染的治療劑。這些治療劑包括諸如吡苯氧磺鹽(picosulfate)和番瀉葉苷的瀉藥，諸如氯洛哌丁胺的抗腹瀉劑，諸如5-氨基水楊酸的非甾族抗炎藥，諸如地塞米松的糖皮質(zhì)激素類和抗微生物劑，特別是諸如甲氨喋呤的抗厭氧微生物有效的藥物，諸如環(huán)孢素A的免疫抑制劑以及治療癌癥的化療劑。
某些的治療劑，特別是肽和蛋白質(zhì)在胃部和小腸里會發(fā)生腔內(nèi)降解。結(jié)腸是吸收這類化合物的優(yōu)選場所，因?yàn)榻Y(jié)腸腔內(nèi)的酶活性較低(M.Mackay和E.Tomlinson，結(jié)腸藥物吸收和代謝(Colonic Drug Absorption and Metabolism)，P.R.Bieck編輯，Marcel Dekker，Inc.，美國紐約，Basel，香港，137-158(1993))。當(dāng)在結(jié)腸里釋放時具有改善的全身性生物利用度優(yōu)點(diǎn)的肽和蛋白質(zhì)包括降鈣素、胰島素和人體生長激素。在特定的情況下，肽或蛋白質(zhì)可與一種系統(tǒng)配制來增加該大分子的吸收(Colonic Drug Absorption and Metabolism)，P.R.Bieck編輯，MarcelDekker，Inc.，美國紐約，Basel，香港，137-158(1993))。
對于口服藥物的全身峰濃度和藥理活性需要顯著地延緩出現(xiàn)(即在睡覺前口服，在起床前的早晨出現(xiàn)血藥濃度的峰值)的全身吸收治療劑也需要結(jié)腸的釋放。這對于諸如哮喘、關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎、冠狀動脈梗塞和心絞痛的晝間節(jié)律的疾病特別有利(B.Lemmer，Pulsatile Drug Delivery，R.Gurny，H.E.Junginger和N.A.Pepas編輯，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，11-24(1993))。在臨床研究中已經(jīng)報道的每天改變其效果的藥物包括心血管藥物如β-阻滯劑(醋丁洛爾、普萘洛爾)、鈣通道阻滯劑(維拉帕米)和ACE抑制劑(依那普利)，抗癌藥如順鉑和阿霉素，抗哮喘藥如茶堿，精神治療藥如地西泮，H1-抗組胺藥如特非那定，非甾體抗炎藥如氟比洛芬、萘普生和匹羅昔康以及H2-阻滯劑如西米替丁和雷尼替丁。
治療活性劑可用本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的符合藥物理化性質(zhì)及其藥效學(xué)性質(zhì)的方法摻入本文所述幾種基質(zhì)之一的表面或中間?，F(xiàn)認(rèn)識到，治療活性劑在結(jié)腸里的釋放速率取決于治療活性劑的摻入方法和任何賦形劑的用量及性質(zhì)。釋放速率應(yīng)當(dāng)是使藥劑的治療活性達(dá)到最大。
本文使用的“賦形劑”表示與治療活性劑混合或共摻入基質(zhì)表面或中間的任何組份。賦形劑可使治療活性劑易摻入基質(zhì)上或基質(zhì)中，改進(jìn)治療活性劑從基質(zhì)里的釋放，穩(wěn)定治療活性劑或增加治療活性劑的吸收。賦形劑在用于制劑中的水平下應(yīng)是安全的，且與治療活性劑是相容的。藥物賦形劑在“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第17版(1985)，1603-1644頁中得以揭示，在此并入供參考。治療活性劑和賦形劑的配方可根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的為了達(dá)到所需的釋放速率、穩(wěn)定性、吸收和便于制備劑型的標(biāo)準(zhǔn)來選擇。
劑型安全有效量的治療活性劑被摻入或包在選自球形基質(zhì)、橢圓性基質(zhì)、硬膠囊或壓制片劑的劑型表面，這些劑型的最大直徑約3-10毫米；其中劑型具有無邊緣或銳利曲線的光滑表面；橢圓基質(zhì)和硬膠囊的長短徑之比不大于約1.5。
本發(fā)明的劑型較佳地選自明膠軟膠囊、可以熔融或模壓的任何藥學(xué)上可接受的賦形劑制成的模壓球或橢圓球、在藥學(xué)上可接受的任何惰性賦形劑制成的晶核上進(jìn)行包衣或涂層而制成的球、具有平整封口無邊緣的硬膠囊、及壓制片劑，其中劑型具有無邊緣或銳利曲線的光滑表面，橢圓性基質(zhì)和硬膠囊的長、短徑之比不大于1.5。
本文使用的“橢圓性基質(zhì)”表示一種橢球狀的固體構(gòu)型，其中所有的表面幾乎為橢圓或圓周的平面固體，由等式x2/a2＋y2/b2＋z2/c2表示，其中b＝c，a/b≤1.5，“a”約在3和10毫米之間。
本文使用的“沒有邊緣或銳利曲線的光滑表面”表示在劑型上不存在邊緣，這些邊緣足以在腸溶包衣上形成相對于平均包衣厚度的薄弱部位。特別優(yōu)選的劑型是直徑約為3-8毫米的球形；更優(yōu)選的是約4-7毫米。優(yōu)選的是所有劑型在用聚合物包衣材料包衣前都具有均勻的大小。以基本上所有球形的直徑在平均直徑的5％內(nèi)為佳，優(yōu)選的是在約2％內(nèi)。光滑表面和均勻大小使包衣厚度均勻，因此能均勻地溶出聚合物包衣材料。
劑型優(yōu)選地由經(jīng)包衣和/或涂層處理制成的無活性的球形基質(zhì)(如糖球NF)組成。這些基質(zhì)在包衣前經(jīng)篩選和/或稱重(即用重量檢驗(yàn)器分離)分檢大小，得到所需要的均勻直徑。較佳的是基本上所有球形的直徑均在平均直徑的約5％內(nèi)，更佳為在約2％內(nèi)。然后將其用治療活性劑包衣。治療活性劑以水溶性惰性聚合物固定在糖球上為宜，較佳為低粘度羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。粘合聚合物與治療活性劑的比例約為1∶10至10∶1；較佳為約1∶5至5∶1；更佳為約1∶4至1∶1。
包在糖球上的治療活性劑可任意地用惰性水溶性聚合物包外衣至厚度約為10-50微米，較佳為約20-40微米。該外衣此處稱作屏障包衣。屏障包衣較佳地由低粘度羥丙基甲基纖維素組成。當(dāng)基質(zhì)是糖球時，且腸溶聚合物包衣材料是乙酸鄰苯二甲酸纖維素時，劑型較佳地在治療活性劑和乙酸鄰苯二甲酸纖維素之間還包含一層屏障包衣?；钚詣┌潞推琳习驴刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何各種方法施加于市售惰性球形基質(zhì)上，這些方法包括但不限于穿孔平鍋包衣和流化床包衣。
劑型還可包含惰性模壓球形或橢圓性基質(zhì)。本文所用的“模壓”指將熔融或半固體的藥學(xué)上可接受的惰性材料注入?？资蛊涔袒姆椒?。因此，?？椎闹睆?jīng)Q定了基質(zhì)的直徑。合適的材料包括(但不限于)可食用的藥學(xué)上可接受的蠟，如蜂蠟、石蠟、巴西棕櫚蠟、熔點(diǎn)約50℃以上的甘油三酯，如三硬脂精，及熔點(diǎn)約50℃以上的高分子量聚乙二醇。治療活性劑可在模壓過程中摻入基質(zhì)或在模壓后的基質(zhì)上包衣，并如上所述任選地用水溶性惰性聚合物包外衣。
進(jìn)一步優(yōu)選的單位劑型是球形或橢圓性的彈性明膠軟膠囊。該彈性明膠軟膠囊充填溶于或懸浮于與明膠軟膠囊相容的合適賦形劑中的治療活性劑。
更進(jìn)一步優(yōu)選的單位劑型是長、短徑之比不大于1.5的平整密封的無邊緣硬膠囊(即淀粉或明膠硬膠囊)。一個例子是購自Capsulgel(Greenwood，SC)的商品名為Capill的無表面邊緣淀粉膠囊，該膠囊長軸的長度小于約10毫米，不大于膠囊短軸直徑的約1.5倍。該淀粉膠囊可如上所述充填固體的治療活性劑或溶于或懸浮于與膠囊壁相容的合適賦形劑中的治療活性劑。
另外優(yōu)選的單位劑型是最大直徑約為3-10毫米的無邊緣和銳利曲線的球形或橢圓形壓制片劑。片劑包含固體形式的治療活性劑，用常規(guī)設(shè)備和方法壓制而成。
腸溶聚合物包衣材料在本發(fā)明組合物里，聚合物包衣材料在劑型接近結(jié)腸和小腸連接處或到達(dá)結(jié)腸前，能防止劑型在經(jīng)過胃腸道上部，包括口腔、食道、胃部和小腸時釋放治療活性劑。這可排除治療活性劑在胃腸道上部進(jìn)行全身吸收和/或釋放的治療活性劑在胃腸道上部被稀釋。因此，聚合物包衣材料和具有光滑表面的球形或橢圓形的基質(zhì)的配合提供了以濃縮形式將治療活性劑釋放到結(jié)腸的方法。
本文使用的“腸溶聚合物包衣材料”指在口服前完全圍繞并包裹單位劑型中的治療活性劑的材料。本發(fā)明的聚合物包衣材料不含任何本發(fā)明的活性化合物，即治療活性劑。另外，本發(fā)明不包括活性化合物的腸溶包衣微晶球體或顆?；蚧钚曰衔锏哪c溶包衣顆粒。優(yōu)選的是，腸溶聚合物包衣材料的基本量或全部量在治療活性劑從劑型里釋放出來前都被溶解，結(jié)果治療活性劑被延緩地溶出。
選擇聚合物包衣材料，以使劑型大約到達(dá)小腸和結(jié)腸之間的入口處或此后在結(jié)腸里時釋放治療活性劑劑。優(yōu)選的包衣材料包括pH-敏感的材料，它在胃部和小腸的低pH環(huán)境里是完整的，但是在患者的小腸后端或結(jié)腸開始部分或結(jié)腸中常見的pH下崩解或溶解。這些聚合物具有低的表觀pKa范圍，以使小腸pH變化的影響和回盲瓣pH的下降為最少。腸溶聚合物包衣材料在pH約為5-6.3的水溶液中開始溶解。
本發(fā)明的腸溶聚合物是在pH低于約5-6.3的水和水溶液中不溶解的聚陰離子聚合物。腸溶聚合物的溶解度作為pH的函數(shù)應(yīng)當(dāng)是在胃的相對酸性環(huán)境中不溶解而在通過大部分小腸和結(jié)腸時溶解。特別重要的是，腸溶聚合物在腔內(nèi)pH典型地低于小腸遠(yuǎn)端部分的結(jié)腸近端部分是可溶的，這種pH的降低是由于結(jié)腸內(nèi)寄生的細(xì)菌的代謝作用產(chǎn)生的短鏈脂肪酸的存在所引起的。
腸溶聚合物包衣材料選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素；乙酸苯三酸纖維素(trimelliate)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，及其相容的混合物，優(yōu)選的是乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1及其相容的混合物，更優(yōu)選的是乙酸鄰苯二甲酸纖維素。包衣厚度至少約為每單位劑型250μ，更佳為至少350μ。250μ包衣厚度相當(dāng)于約30mg/cm2(對于直徑約10毫米的劑型而言)至約60mg/cm2(對于直徑約3毫米的劑型而言)。
合適的聚合物包衣材料的具體例子包括EudragitL，衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為135,000；EudragitL 30 D，一種丙烯酸樹脂的水分散液，衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為250,000；(以含30％w/w干性漆物質(zhì)的水分散液提供)；EudragitL 100-55，衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物，游離羧基與酯基的比率約為1∶1，平均分子量約為100,000；
乙酸鄰苯二甲酸纖維素或CAP，Eastman Chemical出售；乙酸苯三酸纖維素，Eastman Chemical出售的CAT；Shin Etsu Chemical出售的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(USP/NF型220824)HPMCP 50和(USP/NF型200731)HPMCP55；聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，PVAP，Colorcon出售；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，HPMCAS，Shin Etsu Chemical出售。
優(yōu)選的聚合物包衣材料是乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)，對于直徑為約4-7毫米而言，較佳的包衣厚度分別約為350-1000微米和約為250-800微米。
另一種優(yōu)選的聚合物是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)，其中直徑約4-7毫米，優(yōu)選的包衣厚度分別約為400-1200微米和約300-1000微米。
劑型上腸溶聚合物包衣的量必須足以使劑型在到達(dá)胃腸道內(nèi)接近結(jié)腸開口處或結(jié)腸部位前包衣不出現(xiàn)完全溶解，從而在結(jié)腸內(nèi)釋放治療活性劑。這需要尋求一種沒有會在包衣上產(chǎn)生薄弱部位的表面邊緣或銳利曲線的劑型。薄弱部位上的包衣在劑型達(dá)到結(jié)腸前就會溶解，導(dǎo)致治療活性劑過早地釋放。
文獻(xiàn)里已對經(jīng)過胃腸道的藥物劑型進(jìn)行了特征描述(即，M.Ashford和J.T.Fell，靶向給藥雜志(J.Drug Targeting)，1994，2241-258)。藥物劑型的胃部排空會有很大的不同，但經(jīng)小腸的時間相對恒定，平均約為3小時。本發(fā)明腸溶聚合物的pH-溶解度行為是這樣的，結(jié)果當(dāng)劑型從胃部排空前腸溶聚合物包衣不會發(fā)生明顯的溶解，從而消除了胃部排空變數(shù)作為決定達(dá)到結(jié)腸釋放治療活性劑所需的包衣用量的因素。小腸的pH從十二指腸球部的約5-5.5逐漸增加到小腸末梢部分(回腸)處的約7.2；在回盲腸連接處pH值明顯下降到約6.3，在結(jié)腸的左邊或降結(jié)腸部分逐漸上升到約7。為了提供相當(dāng)于經(jīng)過小腸約3小時的可預(yù)計的溶出，并使藥物在小腸至結(jié)腸入口處或在結(jié)腸內(nèi)重現(xiàn)性地釋放，包衣應(yīng)在小腸的pH范圍內(nèi)開始溶解，并在結(jié)腸的近側(cè)的pH范圍內(nèi)繼續(xù)溶解，因此腸溶聚合物包衣的用量應(yīng)當(dāng)為在約3小時的小腸通過時間里基本溶解的用量。
本發(fā)明的腸溶聚合物的溶解受劑型大小、pH、離子強(qiáng)度和周圍水介質(zhì)的速度所影響。后者三個因素會隨小腸和結(jié)腸的長度而改變。另外，這些因素對溶解速度的影響隨每種腸溶聚合物而改變。因此，本發(fā)明的一個重要方面是延緩藥物釋放直至劑型到達(dá)結(jié)腸所需要的腸溶聚合物包衣的量或厚度。雖然腸溶聚合物的需要量作為劑型大小和腸溶聚合物類型的函數(shù)會有變化，但如下面所述的最小量是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出本領(lǐng)域已知量的。
決定延緩劑型在到達(dá)結(jié)腸之前釋放藥物的腸溶聚合物用量的更重要的參數(shù)包括腸溶聚合物的pH溶解度特性和劑型的大小。下表1顯示了腸溶聚合物的大致最小用量和聚合物開始溶解的pH值及其劑型大小。也例舉了腸溶聚合物的例子。
表1
用本技術(shù)領(lǐng)域公知的任何技術(shù)，包括(但不限于)具孔的包衣鍋包衣和流化床包衣的方法，可將腸溶聚合物包衣材料以在藥學(xué)上可接受的溶劑(如在乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯或其混合物)中的溶液、用氫氧化銨緩沖的水溶液或在水的細(xì)分散液的形式，施加到基質(zhì)上。
為了增加包衣材料的彈性，本發(fā)明優(yōu)選的包衣材料也包括增塑劑。合適的增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁精、甘醇酸丁基鄰苯二甲?；』?SanticizerB-16，Monsanto出售)、三醋精、蓖麻油和檸檬酸酯；優(yōu)選的增塑劑是鄰苯二甲酸二丁酯或檸檬酸三乙酯。這些增塑劑的存在量是使包衣工藝易于進(jìn)行并得到物理穩(wěn)定性增強(qiáng)的均勻包衣膜的量。一般來說，包衣材料包括約占腸溶聚合物重量的0-50％，優(yōu)選的是約0-25％，更優(yōu)選的是約10-20％的增塑劑。
對于乙酸鄰苯二甲酸纖維素，增塑劑優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、三丁精、甘醇酸丁基鄰苯二甲?；』セ蛉拙?。
另外，為了易于進(jìn)行包衣工藝，腸溶包衣材料也可包括惰性固體微粒。優(yōu)選的惰性固體微粒包括滑石粉和二氧化鈦。
任選的增塑劑的選擇、任選的惰性固體微粒的選擇及其用量水平、包衣配制類型(溶劑、銨鹽化水溶液或水分散液)和包衣方法根據(jù)具體使用的腸溶聚合物和所用的劑型類型按照本技術(shù)領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)而定。
制備方法腸溶聚合物包衣材料通常作為在有機(jī)溶劑中的溶液施加到劑型上。通常作為賦形劑使用的溶劑是二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯及它們的混合物。主要根據(jù)聚合物的溶解度、蒸發(fā)的容易性和溶液的粘度來選擇溶劑。
一些聚合物也以水性系統(tǒng)形式得到。目前，美國出售三種水性的腸溶聚合物包衣。它們是EudragitL30D(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，Rohm-Haas GmBH，西德出售)；Aquateric(含乙酸鄰苯二甲酸纖維素的產(chǎn)品，F(xiàn)MC公司出售，美國賓夕法尼亞，費(fèi)城)；和Coateric(一種聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯的產(chǎn)品，由Colorcon，Inc.出售，美國賓夕法尼亞，西點(diǎn))。不象有機(jī)溶液，這些水基系統(tǒng)可高濃度制備而沒有高粘度。這些水系統(tǒng)也沒有與有機(jī)系統(tǒng)有關(guān)的問題，如可燃性、劑型里殘留溶劑的毒性等。
用本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法，如用流化床設(shè)備、具孔包衣鍋、常規(guī)藥劑包衣鍋、壓制包衣等通過連續(xù)或短噴霧方法或通過淋濕來進(jìn)行包衣。
用乙酸鄰苯二甲酸纖維素對劑型進(jìn)行包衣的方法在Spitael，J.等，“用乙酸鄰苯二甲酸纖維素進(jìn)行腸溶包衣”，Manuf.Chem.，Vol.57，Issue 8，Aug.1986(p.35，37)中有描述，此處引為參考。
下列非限制性的實(shí)施例提供了本發(fā)明組合物典型的制劑。
實(shí)施例1按如下所述制備下列配方的劑型

1羥丙基甲基纖維素，USP，MethocelE15LV，Dow Chemical.
2乙酸鄰苯二甲酸纖維素，NF，CAP，Eastman Chemical.
基質(zhì)將地塞米松以2.7重量％的水平分散在水中，以0.9重量％HPMC為粘合劑聚合物，在出口氣/床溫度保持約40℃的具孔包衣鍋中將其噴霧在糖球(直徑6.53-6.63mm)上。
屏障包衣將HMPC溶于水得到4重量％溶液，在出口處氣/床溫度保持約40℃的具孔包衣鍋中用其對上述基質(zhì)進(jìn)行包衣。
腸溶包衣將CAP和鄰苯二甲酸二丁酯溶于乙醇和丙酮1∶1的溶液，使固體總量為12.5重量％(10％CAP，2.5％鄰苯二甲酸二丁酯)。在出口處氣/床溫度保持約30℃的具孔包衣鍋中用所得的溶液對上述屏障包衣后的基質(zhì)進(jìn)行包衣。
實(shí)施例2按如下所述制備下列配方的劑型

1Captex300，ABITEC Corp.
2乙酸鄰苯二甲酸纖維素，NF，CAP，Eastman Chemical.
基質(zhì)將中鏈甘油三酯、聚氧乙烯35蓖麻油和泊洛沙姆182混合形成半乳化脂的溶液。接著將普萘洛爾堿溶于該半乳化脂賦形劑，然后用常規(guī)設(shè)備以100mg量將其填入#3彈性明膠硬膠囊。
腸溶包衣將CAP和鄰苯二甲酸二丁酯溶于乙醇和丙酮1∶1的溶液，使固體總量為12.5重量％(10％CAP，2.5％鄰苯二甲酸二丁酯)。在出口氣/床溫度保持約30℃的具孔包衣鍋中用所得的溶液對上述充填后的彈性明膠硬膠囊進(jìn)行包衣。
實(shí)施例3按如下所述制備下列配方的劑型

1羥丙基纖維素，USP，MethocelE15LV，Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，EudragitL，Rohm Tech.
基質(zhì)在CF顆粒機(jī)(Vector corp.)中，用10重量％HPMC粘合水溶液將氨水楊酸(Mesalamine)在糖球(直徑2.9-3.1毫米)上包衣。
腸溶包衣將EudragitL和鄰苯二甲酸二丁酯分別以8.0％和1.6％(總重量百分?jǐn)?shù))水平溶于異丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后將紅色氧化鐵和滑石粉分別以1.2重量％和2.1重量％的水平懸浮在溶液里。在出口空氣/床溫度約30℃的具孔包衣鍋包衣機(jī)里將所得的混合物在上述屏障包衣基質(zhì)上包衣。
實(shí)施例4按如下所述制備下列配方的劑型

1乙酸鄰苯二甲酸纖維素，NF，CAP，Eastman Chemical.
基質(zhì)將油酸和聚氧乙烯60氫化蓖麻油混合形成溶液。接著將鮭降鈣素分散在該半乳化脂賦形劑中，然后用常規(guī)設(shè)備以100mg量將其填入#3彈性明膠硬膠囊。
腸溶包衣將CAP和鄰苯二甲酸二丁酯溶于乙醇和丙酮1∶1的溶液，使固體總量為12.5重量％(10％CAP，2.5％鄰苯二甲酸二丁酯)。在出口氣/床溫度保持約30℃的具孔包衣鍋中用所得的溶液對上述充填后的彈性明膠硬膠囊進(jìn)行包衣。
雖然本發(fā)明揭示了特定的技術(shù)方案，但很明顯的是本技術(shù)領(lǐng)域人員對本發(fā)明可作出各種改變和修飾而不背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求書覆蓋了所有的在本發(fā)明范圍里的這類變化。
權(quán)利要求
1.供有胃腸道的人或低等動物以單位劑型口服的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，中間有管腔，從小腸有一入口到結(jié)腸，所述的組合物包括a.摻入或包在劑型表面的安全有效量的治療活性劑，所述劑型選自球形基質(zhì)、橢圓性基質(zhì)、硬膠囊或壓制片劑，其最大直徑約為3-10毫米；和b.腸溶聚合物包衣材料；其中劑型表面光滑，無邊緣或銳利的曲線；橢圓性基質(zhì)和硬膠囊的長、短徑之比不大于約1.5；治療活性劑在接近結(jié)腸的入口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放；腸溶聚合物包衣材料在pH為約5-6.3之間的水性介質(zhì)里開始溶解；腸溶聚合物包衣材料的厚度至少約為250微米。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中劑型選自明膠軟膠囊、可被熔融或模壓的任何藥學(xué)上可接受的賦形劑制成的模壓球形基質(zhì)或橢圓形基質(zhì)、在藥學(xué)上可接受的任何惰性賦形劑制成的晶核上進(jìn)行包衣或涂層而制成的球形基質(zhì)或橢圓形基質(zhì)，較佳的是彈性明軟膠囊或糖球。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中腸溶聚合物包衣材料選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1及其相容的混合物，優(yōu)選的是增塑的乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
4.供有胃腸道的人或低等動物以單位劑型口服的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，中間有管腔，從小腸有一入口到結(jié)腸，所述的組合物包括a.摻入最大直徑約為3-10毫米、優(yōu)選4-7毫米的彈性明膠軟膠囊中的安全有效量的治療活性劑；和b.乙酸鄰苯二甲酸纖維素腸溶聚合物包衣材料，其中彈性明膠軟膠囊表面光滑，無邊緣或銳利的曲線；治療活性劑在接近結(jié)腸的入口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放；乙酸鄰苯二甲酸纖維素的包衣厚度至少為250微米，當(dāng)直徑為4毫米時包衣厚度以350-1000微米為宜，當(dāng)直徑為7毫米時包衣厚度以250-800微米為宜。
5.供有胃腸道的人或低等動物以單位劑型口服的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，中間有管腔，從小腸有一入口到結(jié)腸，所述的組合物包括a.包在糖球基質(zhì)表面的安全有效量的治療活性劑，所述糖球基質(zhì)的最大直徑約為3-10毫米，較佳為4-7毫米，較佳為其中基本上所有糖球基質(zhì)的直徑在平均直徑的5％范圍內(nèi)；b.乙酸鄰苯二甲酸纖維素腸溶聚合物包衣材料；及c.可有屏障包衣，較佳為羥丙基甲基纖維素，在治療活性劑包衣后包在糖球基質(zhì)上，其中糖球基質(zhì)表面光滑，無邊緣或銳利的曲線；治療活性劑在接近結(jié)腸的入口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放；乙酸鄰苯二甲酸纖維素的包衣厚度至少為250微米，當(dāng)直徑為4毫米時包衣厚度以350-1000微米為宜，當(dāng)直徑為7毫米時包衣厚度以250-800微米為宜。
6.如權(quán)利要求1，4或5所述的組合物，其中治療活性劑選自吡苯氧磺鹽、番瀉甙類、止瀉藥、非甾體抗炎劑、糖皮質(zhì)激素、抗微生物劑、免疫抑制劑、化學(xué)治療劑、肽類、蛋白質(zhì)類、β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑、H2阻斷劑、平喘劑和抗組織胺藥。
7.釋放治療活性劑到人或低等動物結(jié)腸中的方法，其特征在于口服給予安全有效量的權(quán)利要求1，4或5所述的組合物。
8.如權(quán)利要求3，4或5所述的組合物，其中乙酸鄰苯二甲酸纖維素是增塑的。
全文摘要
本發(fā)明涉及供有胃腸道的人或低等動物以單位劑型口服的藥物組合物，所述的胃腸道包括小腸和結(jié)腸，中間有管腔，從小腸有一入口到結(jié)腸，所述的組合物包括a.摻入或包在劑型表面的安全有效量的治療活性劑，所述劑型選自球形基質(zhì)、橢圓性基質(zhì)、硬膠囊或壓制片劑，其最大直徑約為3－10毫米；和b.腸溶聚合物包衣材料；其中劑型表面光滑，無邊緣或銳利的曲線；橢圓性基質(zhì)和硬膠囊的長、短徑之比不大于約1.5；治療活性劑在接近結(jié)腸的入口處的某一點(diǎn)或在結(jié)腸里釋放；腸溶聚合物在pH為約5－6.3之間的水性介質(zhì)里開始溶解；腸溶聚合物包衣材料的厚度至少約為250微米。
文檔編號A61K9/52GK1239426SQ96180549
公開日1999年12月22日 申請日期1996年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月15日
發(fā)明者G·R·凱爾姆, G·L·曼林 申請人:普羅克特和甘保爾公司