專利名稱：生產(chǎn)活性物質(zhì)組合物的方法以及活性物質(zhì)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了制備活性物質(zhì)組合物的方法，其中，活性物質(zhì)以分子分散體的形式分散于聚合物基質(zhì)中，以及由該方法制成的活性物質(zhì)組合物。
用熔融擠出法生產(chǎn)藥物劑型(片劑、丸劑、顆粒劑)，文獻(xiàn)中已有報(bào)道。將擠出過程和隨后的成型過程合二為一，由于一步操作，使此方法非常簡單(而且這樣節(jié)省費(fèi)用)，此方法用于生產(chǎn)藥劑如片劑(DE-A-1766546和US-A-4,880,585)。這些和其它參考資料(EP-A-580860)提到，由于熔化，在熱擠出法中加熱過程使得活性物質(zhì)以分子分散體的形式融合到也同樣熔化了的聚合物熔體中。這被制成的含這種活性物質(zhì)的熔體是清徹、透明的這一事實(shí)所證明，而且此組合物冷卻到室溫后并不重結(jié)晶，而是保持著分子分散體狀態(tài)。
此方式一般被稱作固體溶液，而且已在文獻(xiàn)中多次報(bào)道(如，A.S.Kearny等人，Int.J.Pharm.104(1994)，169-174)。然而，目前僅有很少幾種已用熔融擠出法投入生產(chǎn)。固體溶液也常用另一種方法制備，其中，將各種成份溶于有機(jī)溶劑中，然后再將有機(jī)溶劑除去。這種方法的缺點(diǎn)是不可避免地用到了有機(jī)溶劑。此外，此種(多步)方法不能連續(xù)生產(chǎn)，而且所達(dá)到的均勻性也不能令人滿意。
將活性物質(zhì)以分子分散體的形式分散于水溶性聚合物中是一個(gè)增加(微溶性)活性物質(zhì)在水基介質(zhì)中的溶解度的方法，此方法已被多次報(bào)道。在許多情況下，這種方法出現(xiàn)的問題是，尤其對微溶性活性物質(zhì)，后者由于溶解速度太慢，口服后不可能在胃腸道內(nèi)被吸收，或可能以非常少的量被吸收，僅有能溶于(水基介質(zhì))的活性物質(zhì)可以被吸收。然而，借助于分子分散體，吸收變?yōu)榭赡?。由于隨著水溶性劑型的溶解，活性物質(zhì)的單個(gè)分子從配方中直接釋放出來，使以分子形式分散于水溶性聚合物中的活性物質(zhì)的吸收非常顯著地提高了速度。相比之下，先前一種制劑含有活性物質(zhì)的結(jié)晶，其溶解速度非常緩慢。因此，在許多情況下，這種固體溶液導(dǎo)致可被吸收的活性物質(zhì)的比例顯著提高，這使得在許多情況下(微溶性)活性物質(zhì)的生物可利用度提高(N.Kondo等人，J.Pharm.Sci，83(1994)，566-570)。
然而，不是所有活性物質(zhì)都能制成固體溶液。
用如擠出法這樣的加熱法制備固體溶液(與通常使用的通過有機(jī)溶劑的方法相比)受各種先決條件的限制，其中必須至少部分滿足下述條件a)活性物質(zhì)的熔點(diǎn)必須足夠低，以使在常用的擠出溫度下，這兩種物質(zhì)(活性物質(zhì)和聚合物)能在熔化狀態(tài)下被均勻地混合，和/或b)(高熔點(diǎn)的)活性物質(zhì)在聚合物熔體中的溶解速率應(yīng)足夠高，以致盡管在擠出機(jī)中的停留時(shí)間很短，仍能形成固體溶液。
尤其是后一點(diǎn)，高熔點(diǎn)活性化合物多數(shù)情況下難以符合，因?yàn)榻M合物在擠出機(jī)中的停留時(shí)間太短(通常低于1分鐘)，增加停留時(shí)間導(dǎo)致對活性物質(zhì)和/或聚合物的(熱)破壞，所以行不通。
然而，相當(dāng)大比例的已知活性物質(zhì)為以其鹽的形式使用的離子型活性物質(zhì)。事實(shí)上在所有這些情況下，形成鹽導(dǎo)致了熔點(diǎn)的顯著提高，也一直希望此種鹽形式的活性物質(zhì)能用常規(guī)技術(shù)加工。從活性物質(zhì)的非離子型開始，將它轉(zhuǎn)化成分子分散體是可能的，因?yàn)榉请x子型活性物質(zhì)的熔點(diǎn)低，與鹽的形式相比較，它能在擠出過程中熔化，并且較容易地和同樣熔化了的聚合物均勻混合，得到分子分散體。
然而，包含非離子型活性物質(zhì)的配方在許多情況下都具有缺點(diǎn)，因?yàn)橥ǔＶ挥谢钚晕镔|(zhì)的鹽在水基介質(zhì)中才有足夠的溶解度。這意味著，雖然在藥劑(如片劑)中的活性物質(zhì)(以分子形式)可從固體溶液中迅速釋放，但在這種情況下，釋放出來的不是易溶于水的鹽，于是會(huì)迅速發(fā)生結(jié)晶。然而，在水中有足夠的溶解度對產(chǎn)生令人滿意的吸收是必不可少的。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一個(gè)單步方法，它可以連續(xù)操作，生產(chǎn)包含非常易吸收的活性物質(zhì)的活性物質(zhì)組合物，活性物質(zhì)一方面以鹽的形式、另一方面以分子分散體方式存在，在制備中不需使用溶劑。
我們發(fā)現(xiàn)，這一目標(biāo)可通過一種制備活性物質(zhì)于聚合物基質(zhì)中的固體溶液形式的活性物質(zhì)組合物的方法所實(shí)現(xiàn)，此方法包括將非離子形式活性物質(zhì)和聚合物、鹽一起熔融擠出。
本發(fā)明另外還涉及本發(fā)明方法生產(chǎn)出的活性物質(zhì)組合物，它特別地以其組成成分的高度均勻而受矚目。
水溶性聚合物優(yōu)選地應(yīng)用于本發(fā)明方法中。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可非常簡單地將活性物質(zhì)所對應(yīng)的相反離子以合適的鹽(通常為無機(jī)鹽)的形式加到熔融擠出的(粉狀)混合物中。這樣，從活性物質(zhì)的非離子形式(如，去質(zhì)子胺或質(zhì)子化羧酸)開始，使用熱處理法(熔融擠出)實(shí)現(xiàn)兩種熔體(活性物質(zhì)和聚合物)的均一混合，同時(shí)或隨后通過向其中另外加入酸性鹽或堿性鹽，在熔融擠出時(shí)就地形成所需要的離子型活性物質(zhì)。
原理上，這種新方法第一次使經(jīng)過非離子型、低熔點(diǎn)的形式將活性物質(zhì)的鹽溶于水溶性聚合物中制成分子分散體并且得到非常均勻的分散體可能。由于鹽的熔點(diǎn)太高，至今還沒有以這種形式通過熱擠出法制備成功，所以必須求助于傳統(tǒng)的溶劑法。
可用的活性物質(zhì)例如為乙酰半胱氨酸，乙酰水楊酸，溴環(huán)己胺醇，氨酰心安，雙環(huán)哌丙醇，棒酸，色甘酸，硫氮酮，多巴胺，麻黃堿，氟聯(lián)苯丙酸，布洛芬，利多卡因鹽酸鹽，甲氧乙心安，甲基麻黃堿，萘呋胺酯，煙酸，泛酸，心得安，假麻黃堿，水楊酸，心得怡，丙戊酸和戊胺安。
在幾種情況下，使用本發(fā)明方法可以使至今一直以非離子形式使用的活性物質(zhì)通過形成特定的鹽而有更高的生物利用度。這些活性物質(zhì)的一個(gè)例子是布洛芬，它帶有一個(gè)(質(zhì)子化的)羧基基團(tuán)。布洛芬用來治療疼痛，它一般需要快速起效(例如，頭疼片)，然而，快速起效的先決條件是此活性物質(zhì)能夠在口服(如，服藥)后迅速溶解以使接下來的吸收迅速進(jìn)行。這樣，提高活性物質(zhì)的溶解度非常重要。基于非離子形式活性物質(zhì)的固體溶液，正是為提高溶解速度的，在文獻(xiàn)中有報(bào)道(EP-A-580860)。然而，這樣的制劑的缺點(diǎn)是，因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)是以非離子形式存在的，它在水中的溶解度低(事實(shí)上這樣才使制備固體溶液變?yōu)榭赡?。另一方面，鹽在水中有更好的溶解度，可用來進(jìn)行快速治療。
以前發(fā)明的基于固體溶液的配方可以通過使用本發(fā)明的方法，通過形成特殊的鹽而得以改進(jìn)，這是因?yàn)椴悸宸业柠}比它的非離子形式在水中有更好的溶解度。這樣就增加了活性物質(zhì)從劑型(如片劑)中的釋放速率，這一點(diǎn)可以用相應(yīng)的傳統(tǒng)的體外釋放法很容易地證實(shí)。
含有活性物質(zhì)的鹽形式的布洛芬的制劑，文獻(xiàn)已有報(bào)道(如，賴氨酸鹽或鈉鹽)，此種制劑比含有非離子形式活性物質(zhì)的配方起效更快，這已經(jīng)在特定的賴氨酸鹽的實(shí)例中通過臨床得到驗(yàn)證(G.Geisslinger etal，Drug Investigation5(1993)，239ff)。本發(fā)明方法使得在制藥的過程中從非離子形式活性物質(zhì)直接制備這種劑型(如，賴氨酸鹽)成為可能，而無需用另外的步驟合成這種活性物質(zhì)的鹽。例如在布洛芬的情況下，例如加入乙酸鈉，使布洛芬溶于徹底熔化的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物基質(zhì)中成為一個(gè)固體溶液，使它的溶解變?yōu)榭赡堋?br> 能否用本發(fā)明方法制備制劑，主要決定于活性物質(zhì)在水溶性聚合物中的溶解性。特別優(yōu)選的水溶性聚合物當(dāng)然是已知為多數(shù)活性物質(zhì)的溶劑的聚合物。它們包括，特別優(yōu)選地，聚乙烯基吡咯烷酮(均聚物或共聚物)，它們在DE1766546和US4,880,585中被提到。還可優(yōu)選使用聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷；和羥烷基纖維素如羥丙基纖維素。也優(yōu)選使用帶有羧基取代基的纖維素衍生物，如醋酞纖維素(CAP)，它在酸性介質(zhì)(胃液pH為1)中不溶，僅在小腸中在高pH值(pH為6-7)中溶解。由于活性物質(zhì)在胃中沒有被釋放，用這種聚合物可制得耐胃液的制劑，它可使酸不穩(wěn)定活性物質(zhì)完整地到達(dá)小腸成為可能，在小腸中活性物質(zhì)無變化地被吸收(參見.R.Voigt Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie1984，page209ff)。也優(yōu)選使用另外還含有至多約15％丙烯酸三甲基銨甲酯氯化物的異丁烯酸聚合物、特別是異丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。所有這些聚合物都可以單獨(dú)使用或以混合物的形式使用，使用混合物時(shí)可以一定方式影響制劑的性能。選擇使用的聚合物時(shí)至關(guān)重要的條件是指定的活性物質(zhì)在聚合物基質(zhì)中要有足夠的溶解度，一般情況下，它可以僅僅通過觀察含有活性物質(zhì)并離開擠出機(jī)的熔體外表來評定。固體溶液是清澈、完全透明的熔體，即使冷卻到室溫也保持著透光性?；钚晕镔|(zhì)的結(jié)晶殘?jiān)拇嬖诳梢杂梦锢矸椒ㄈ绮顭岱治龃_定。
本發(fā)明的方法更優(yōu)選用于易于成鹽、但是它們的鹽(優(yōu)選的應(yīng)用形式)有很高的熔點(diǎn)以致于通過到目前為止已經(jīng)公開的熱擠出法不能生產(chǎn)活性物質(zhì)的分子分散體的活性物質(zhì)。傳統(tǒng)的熱擠出法的溫度在60至160℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在80-140℃之內(nèi)。所以非離子形式的活性物質(zhì)熔點(diǎn)最好不超過140℃，也可使用更低熔點(diǎn)的活性物質(zhì)，甚至也可以使用在室溫時(shí)為液態(tài)或油狀的活性物質(zhì)。在這種情況下，它們既可以預(yù)先被固體載體吸附(如乳糖、硅膠或類似物)，也可以用塑料工藝中的已知方法(如高壓泵)將液態(tài)活性物質(zhì)直接計(jì)量加到擠出機(jī)中(側(cè)口進(jìn)料)。
適宜的鹽成分是范圍很寬的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。優(yōu)選用于陰離子型活性物質(zhì)(如帶有羧基基團(tuán)的活性物質(zhì))的鹽是羧酸的鈉鹽如乙酸鈉、琥珀酸鈉、天冬氨酸鈉、馬來酸鈉、甘氨酸鈉、賴氨酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、葡糖酸鈉和酒石酸鈉，以及無機(jī)化合物的鈉鹽如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和磷酸三鈉。用于陽離子型活性物質(zhì)(如帶有氨基基團(tuán)的活性物質(zhì))的鹽優(yōu)選酸性鹽，如氨基酸的鹽酸鹽，羧酸如乙酸、琥珀酸，天冬氨酸、蘋果酸、甘氨酸、賴氨鹽、檸檬酸、乳酸、葡糖酸和酒石酸。
鹽成分的量由非離子型活性物質(zhì)的量來確定。
可向本發(fā)明配方中加入其它可藥用的常規(guī)輔料，如以特定方式影響其可加工性或其他性質(zhì)。這些輔料例如包括，填料(如，乳糖、甘露糖醇)，潤滑劑(如，單-、雙-和三甘油酯和脂肪酸鹽)，脫模劑(如卵磷脂)，增塑劑(如脂肪酸、脂肪醇或檸檬酸三乙酯)，穩(wěn)定劑(如抗氧劑如抗壞血酸或2，6-二叔丁基對甲酚)，染色劑或顏料(如氧化鐵染料)，崩解劑(如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，微晶纖維素)，防腐劑(如山梨酸)或調(diào)味劑(如香料、增甜劑)。選擇輔料一個(gè)很重要的先決條件就是在選定的方法(熱擠出法)中有足夠的(熱)穩(wěn)定性。另一個(gè)需要確定的是其它輔料的存在不能把聚合物的量減少到溶解活性物質(zhì)所需的最小量以下，因?yàn)榉駝t的話會(huì)使活性物質(zhì)在基質(zhì)中重結(jié)晶(這可由濁化現(xiàn)象確定)。
本發(fā)明的劑型用常規(guī)方法制備，優(yōu)選用單或雙螺桿擠出機(jī)，特別適合用共旋雙螺桿擠出機(jī)，因?yàn)樗商峁└玫幕旌?。含有活性物質(zhì)的熔體的成形可以通過許多種方法完成。例如，可用EP-A 240 906中所述的直接將熔體壓延成(例如)片劑。同樣也可以用旋刀切割薄擠出料來制成丸劑(如DE-A3830355中所述)。兩種方法有一共同的優(yōu)點(diǎn)是它們都可以在擠出步驟后連續(xù)、直接地進(jìn)行(類似于聯(lián)機(jī))。然而，也可以讓擠壓后的擠出料冷卻后再進(jìn)行下一步成形，例如，可以研磨成顆粒用于速溶飲劑或裝入明膠囊或壓成片劑。本發(fā)明的組合物一般用作藥劑。然而，它也可以用于加工如殺滅昆蟲、治療植物疾病的活性物質(zhì)。本發(fā)明也可加工維生素和礦物質(zhì)(如，微量元素)等活性物質(zhì)。
以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1(比較例)將含有20.0％(重量)布洛芬(非離子型)和80％(重量)乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酸共聚物(Kollidon VA-64(BASF))的粉狀混合物在雙螺桿擠出機(jī)(ZSK-30，Werner and pfleiderer)擠出，得到一清澈透明的熔體。熔體擠出擠壓機(jī)后立即按US4,880,585的方法用成形壓延機(jī)壓成重量大約為1000mg的長方形片劑。擠出條件設(shè)置如下區(qū)段1的溫度50℃區(qū)段2的溫度65℃區(qū)段3的溫度125℃區(qū)段4的溫度100℃區(qū)段5的溫度100℃機(jī)頭溫度 90℃模頭溫度 80℃活性物質(zhì)從片劑中的釋放通過USP的槳攪拌法測定。
在37℃、槳攪拌速度100rpm下，在900ml磷酸鹽緩沖液(pH為7.5)中進(jìn)行試驗(yàn)，活性物質(zhì)在測定溶液中的濃度用紫外分光光度法測定。
得到以下的活性物質(zhì)的釋放度
-10分鐘后 35.9％-20分鐘后， 65.7％-30分鐘后， 84.3％-60分鐘后， 100％實(shí)施例2將含有20.0％重量布洛芬(非離子型)、75.0％的Kollidon VA-64和5.0％乙酸鈉三水合物的粉末混合物用以下條件在雙螺桿擠出機(jī)中擠出(ZSK-30 Werner and pfleiderer)，得到清澈透明的熔體區(qū)段1的溫度50區(qū)段2的溫度80區(qū)段3的溫度110℃區(qū)段4的溫度90區(qū)段5的溫度80℃機(jī)頭溫度 80℃模頭溫度 80℃以實(shí)施例1中方法同樣的方法得到重約1000mg的長方形片劑，活性物質(zhì)的釋放用同樣的方法測定-10分鐘后 48.1％-20分鐘后， 77.8％-30分鐘后， 95.2％-60分鐘后， 100％
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn) 活性物質(zhì)于聚合物基質(zhì)中的固體溶液形式的活性物質(zhì)組合物的方法，其中包括，將非離子形式的活性物質(zhì)與聚合物和鹽一起進(jìn)行熔融擠出。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，以水溶性聚合物用作所述聚合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物或羥烷基纖維素用作所述水溶性聚合物。
4.一種按權(quán)利要求1的方法生產(chǎn)的含有以其鹽于聚合物基質(zhì)中的固體溶液形式存在的活性物質(zhì)的活性物質(zhì)組合物。
全文摘要
一種生產(chǎn)活性物質(zhì)于聚合物基質(zhì)中的固體溶液的活性物質(zhì)組合物的方法，其中包括將非離子形式的活性物質(zhì)與聚合物和鹽一起進(jìn)行熔融擠出。
文檔編號A61K9/20GK1150757SQ96190364
公開日1997年5月28日 申請日期1996年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月21日
發(fā)明者J·羅森伯格, J·布里坦尼奇 申請人:巴斯福股份公司