專利名稱：糖尿病神經(jīng)病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及糖尿病神經(jīng)病的治療，特別是它涉及用于局部治療這種疾病的一種新方法及組合物。
本發(fā)明的技術(shù)背景糖尿病神經(jīng)病(也叫糖尿病神經(jīng)炎)是許多糖尿病患者患有的一種疼痛性疾病，特別是由身體末端如腳趾和腳的神經(jīng)機(jī)能障礙而引起。
表1根據(jù)1988年美國糖尿病協(xié)會(huì)的介紹，概括了糖尿病神經(jīng)病的分類和分期。糖尿病的正常神經(jīng)功能的兩個(gè)主要病理失調(diào)中，首先包括升高的血糖含量(高血糖)、多元醇途徑(由高糖含量和產(chǎn)生的終產(chǎn)品叫做多元醇的醇糖誘發(fā)的生化途徑)、肌醇(一種細(xì)胞貯能底物)、Na+/K+腺苷三磷酸酶(離子泵酶)活性與神經(jīng)傳導(dǎo)即神經(jīng)沖動(dòng)傳遞的速度之間的假定關(guān)系(Greene et al.2)。
糖尿病的正常神經(jīng)功能失調(diào)的第二個(gè)假定病理生理機(jī)制與神經(jīng)纖維內(nèi)缺氧有關(guān)，它是由升高的血糖含量和多元醇途徑的激活化學(xué)誘導(dǎo)的，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)通過微脈管的血流改變(Williamson et al.3)。
表1 糖尿病神經(jīng)病1的分類和分期(根據(jù)1988年美國糖尿病協(xié)會(huì)的介紹)。
第1類亞臨床神經(jīng)病A.異常的電診斷學(xué)試驗(yàn)1.減小的神經(jīng)傳導(dǎo)速度2.減小的誘發(fā)肌肉或神經(jīng)動(dòng)作電位的振幅B.異常的定量感覺試驗(yàn)1.震動(dòng)的/觸覺的。
2.溫?zé)?冷C.異常的自主性功能試驗(yàn)1.減弱的竇性心律失常(跳動(dòng)的心率改變)2.減弱的催汗功能3.增加的瞳孔潛伏期第2類臨床神經(jīng)病A.擴(kuò)散的神經(jīng)病1.末梢對(duì)稱性的感覺運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病。
2.自動(dòng)性的神經(jīng)病a.異常的瞳孔功能，b.催汗機(jī)能障礙，c.生殖泌尿器的自主性神經(jīng)病，i 膀胱機(jī)能障礙ii 性機(jī)能障礙d.胃腸自主性神經(jīng)病i 胃張力缺乏ii 膽囊張力缺乏iii 糖尿病腹瀉e.心血管自主性神經(jīng)病f.低血糖的意識(shí)不清B.灶性神經(jīng)病1.單神經(jīng)炎/多神經(jīng)炎，2.叢病，3.神經(jīng)根病，4.顱神經(jīng)病用電流(離子電滲療法)直接(通過血管的襯細(xì)胞)和間接(通過最細(xì)的皮膚感覺神經(jīng))刺激皮膚產(chǎn)生潮紅反應(yīng)的方法以及皮膚血流量改變的測(cè)定(用激光多普勒測(cè)速法)是已知的，且這些技術(shù)已被其他人4，5，6以及本發(fā)明人和同事7，8采用。
Pfeifer等人9、10(1993)近來回顧了現(xiàn)有技術(shù)中用于處理糖尿病神經(jīng)病的療法，他們描述了三種不同的臨床類型及用于診斷和處置的詳細(xì)的步驟。
以下列出的是處置疼痛性糖尿病神經(jīng)炎或神經(jīng)病中的最常用的治療方法的類型(其中一些pfelfer9、10已提及)(a)用于受影響的疼痛部位的物理療法有時(shí)可以減輕癥狀，例如i電刺激比如TENS、干擾、震動(dòng)、超聲ii按摩iii水療法iv運(yùn)用溫、熱或冷v針刺療法或針壓法vi使用相對(duì)敷料薄膜11、12。(b)為減輕疼痛口服藥物和藥劑I 非甾族止痛藥(例如，阿斯匹林、撲熱息痛、布洛芬、酮洛芬，等)；ii 鎮(zhèn)痛藥，例如可待因、嗎啉、哌替啶、和持續(xù)釋放嗎啉制劑；iii 包括三環(huán)類的抗抑郁藥例如阿米替林等；iv 對(duì)疼痛信號(hào)的傳遞具有抑制作用的抗驚厥藥，例如卡馬西平、氯硝西泮；v 降低細(xì)胞的電興奮性的抗心律失常化合物，例如美西律、利多卡因；vi 醛糖還原酶抑制藥，例如索比尼爾、Ponalrestat(ICI)、依帕司他(Ono)、托端司他(Wyeth-Ayerst)、Zepolrestat(Pfizer)，它們可提高神經(jīng)內(nèi)的能量底物(肌醇)的含量，減少多元醇糖聚集(山梨(糖)醇)，并增強(qiáng)Na+/K+腺苷三磷酸酶的功能；vii 提供基本脂肪酸(糖尿病中減少)的補(bǔ)充藥物，例如用作月見草油的γ-亞麻酸(GLA)13、14。(c)促進(jìn)神經(jīng)再生(如修復(fù)、再生長和再連接)的化合物(經(jīng)注射)；
例如神經(jīng)節(jié)苷脂(Cronassial)、維生素B12(氰鈷銨)和胰島素類生長因子。(d)使傳遞疼痛信號(hào)的表面神經(jīng)纖維脫敏的局部療法，例如i辣椒辣素乳劑或軟膏(通常為0.025％或0.075％)，它是一種神經(jīng)毒素，已用于帶狀皰疹后的神經(jīng)痛15、16、17，和疼痛性的糖尿病神經(jīng)病16。
ii Kassirer19報(bào)道的能減輕帶狀皰疹后的神經(jīng)痛的阿斯匹林雪花膏或Sorbolene并且它已被本發(fā)明人(Westerman和Zimmet，未公開的)使用，發(fā)現(xiàn)有時(shí)它對(duì)極端疼痛的糖尿病神經(jīng)病有效。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)局部使用胰島素可以用作疼痛性糖尿病神經(jīng)病的局部療法。局部胰島素療法以前未見報(bào)道，特別是在糖尿病神經(jīng)病治療方面。
1980年，Snyder和Kim20首先提出胰島素可能是一種神經(jīng)生存因子。不久后，Low等人4論述了神經(jīng)病中由于小纖維機(jī)能障礙而對(duì)催汗軸索反射試驗(yàn)的反應(yīng)降低，并且發(fā)現(xiàn)糖尿病中電誘發(fā)的軸索反射反應(yīng)下降7，在大鼠實(shí)驗(yàn)性鏈脲霉素性糖尿病中用單劑量的胰島素大部分得到恢復(fù)21。在尋找可能的運(yùn)用胰島素的方法的過程中，Waldbillig和LeRoith關(guān)于周圍神經(jīng)中的胰島素受體的論證22以及Liewellyn對(duì)比的定位法23使得本發(fā)明人對(duì)胰島素在正常感覺神經(jīng)功能中的作用進(jìn)行了研究24。
已發(fā)現(xiàn)皮膚病學(xué)25中經(jīng)皮的離子電滲療法技術(shù)在促進(jìn)多肽26包括胰島素27、28的運(yùn)送中是有效的。本發(fā)明人已研究了鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠和胰島素依賴型糖尿病患者29中胰島素對(duì)小神經(jīng)和軸索反射功能的短期作用。在糖尿病患者和大鼠中，雖然小血管本身的反應(yīng)沒有減少，但對(duì)有害刺激產(chǎn)生的皮膚潮紅反應(yīng)的大小(叫做“軸索反射潮紅”)顯著減小。這表明炎癥減少是由于感覺神經(jīng)機(jī)能異常而不是微血管損傷。經(jīng)過六分鐘叫做離子電滲療法的陰極電流局部使用胰島素，導(dǎo)致胰島素依賴性糖尿病病人和化學(xué)上用鏈脲霉素誘發(fā)糖尿病的大鼠兩者中的軸索反射的大小極顯著地恢復(fù)。胰島素離子電滲療法的這種立即恢復(fù)作用表明軸索反射減退是可逆的，并且其原因是由于傳遞反應(yīng)的神經(jīng)的功能變化，而不是任何結(jié)構(gòu)的缺損。胰島素對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生的這些劇烈作用的機(jī)制是已知的，但是根據(jù)胰島素這些作用的其它間接依據(jù)30、31，該作用的快速時(shí)間過程(以分鐘計(jì))提示某些離子的或興奮性的改變，例如神經(jīng)內(nèi)的鈣含量。
一般認(rèn)為迄今為止還不存在疼痛性糖尿病神經(jīng)病的特殊性療法。目前使用的所有治療方法(上述的)均是針對(duì)減輕癥狀。其中一些在不定程度上也針對(duì)出現(xiàn)在糖尿病中的可確定的生理失調(diào)，并且其中不存在特殊的試驗(yàn)或評(píng)價(jià)。
本發(fā)明的摘要最主要的方面，本發(fā)明提供了局部使用胰島素用于治療患者的糖尿病神經(jīng)病。
一方面，本發(fā)明提供了治療患者的糖尿病神經(jīng)病的方法，它包括在患者受影響的皮膚范圍內(nèi)局部給予治療上有效量的胰島素。
另一方面，本發(fā)明提供了治療患者的糖尿病神經(jīng)病的組合物，它包括局部的、藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體中的治療上有效量的胰島素。
還有一方面，本發(fā)明提供了將治療上有效量的胰島素用于制造局部治療患者的糖尿病神經(jīng)病的藥物的用途。本發(fā)明的詳細(xì)說明書本發(fā)明使用的胰島素優(yōu)選人胰島素(可獲得的，例如，綠草素，Velosulin，Actrapid)。然而，很清楚本發(fā)明也擴(kuò)展到使用豬胰島素、牛胰島素或來源于其它非人類的動(dòng)物種胰島素。
這兒使用的“胰島素”一詞意思是不僅包括胰島素本身，而且包括單獨(dú)或結(jié)合的胰島素的α-或β-亞鏈。
根據(jù)本發(fā)明所述，胰島素是按治療上有效量給藥。治療上有效量意思是指至少達(dá)到部分所需的效果，或者延遲所治療的糖尿病神經(jīng)病的發(fā)生、阻止其發(fā)展，或者同時(shí)阻止其發(fā)生或發(fā)展所需要的數(shù)量。當(dāng)然，這些數(shù)量依據(jù)所治療的特定疾病、疾病的嚴(yán)重性以及患者的個(gè)體參數(shù)包括年齡、身體狀況、身材、體重和其它同時(shí)進(jìn)行的治療的不同而不同。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說這些因素是眾所周知的，并且僅僅通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)便可得出。根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷通常優(yōu)選使用最小的有效劑量。但是，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都清楚由于醫(yī)學(xué)原因、心理上的原因或由于任何其它實(shí)際原因，可以給予較高的劑量。
局部給予的制劑或組合物的配方對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的。適合的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑包括所有任何常用溶劑、分散介質(zhì)、填料、水溶液、抗菌劑和抗真菌劑、促進(jìn)吸收劑等。將這些介質(zhì)和試劑用于藥學(xué)上的活性物質(zhì)中在本領(lǐng)域是眾所周知的，例如，在Mack出版公司，Pennsylvania，U.S.A的第18版Remington′s藥劑學(xué)中有記載。除了與活性成分不相容的任何常用介質(zhì)或試劑外，都可用于本發(fā)明的藥學(xué)組合物中。也可以將補(bǔ)充的活性成分用于組合物中。
本發(fā)明計(jì)劃使用的局部制劑包括含水乳劑、軟膏、凝膠、洗劑、滾動(dòng)液、噴霧劑、玻璃珠傷口涂劑、用胰島素浸漬的合成聚合物涂劑，或任何其它經(jīng)皮使用胰島素的方法。乳劑包括緩沖劑和疏水成分。這些制劑也可以包括使用DMSO(二甲基亞砜)之類的化合物，它們能使胰島素經(jīng)皮膚角蛋白屏障進(jìn)入表皮的通道暢通。
由于已證實(shí)乳劑在促進(jìn)運(yùn)送胰島素活性成分通過并進(jìn)入受影響的皮膚方面可能最有效，制備乳劑的方法的詳細(xì)說明在此用實(shí)施例的方式包括了。
局部胰島素乳劑。70g含凈化水、硬脂酸、二甲聚硅氧烷、異丙基肉豆蔻酸酯、十六烷醇、三乙醇胺、多乙氨基醚80、蘆薈提取物、羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯和香料的雪花膏基質(zhì)(例如Home牌皮膚修復(fù)乳劑、Sorbolene、聚乙二醇乳劑)。將70IU或210IU綠草素、Velosulin、Actrapid，它們均為中性的人單組分胰島素，100IU/ml，加入磷酸鈉緩沖液中，用0.3％甲酚保存.這樣得到每克乳劑1-3IU的最終濃度。
從初步試驗(yàn)來看，相對(duì)于乳劑的功效，雪花膏基質(zhì)的最終配方似乎并不重要。一種不同類型的Sorbolene洗劑也被用作賦形劑并且有效。它包括去離子水、甘油、山梨(糖)醇、輕礦物油、十六烷醇、聚乙二醇1000、硬脂酸、三乙醇胺、醋酸維生素E、咪唑烷基脲、對(duì)羥苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸、對(duì)甲酚。一種相似但疏水性更好且PH緩沖的乳劑現(xiàn)在便制成了。
較合適的是，本發(fā)明的局部用制劑至少每天一次或一天數(shù)次用于患者皮膚的受影響部位。例如，可以一天使用兩次(早晚)，或甚至一日三次。
有效的治療首先是認(rèn)真選擇患有與細(xì)纖維機(jī)能障礙有關(guān)的糖尿病神經(jīng)病和癥狀的合適病人。局部胰島素療法最好適合且可能最有效的臨床情況是特殊的癥狀復(fù)合性神經(jīng)病，包括伴有感覺遲鈍或感覺異常的表皮極其不適型(pfelfer等9、10)。最為適合的是非胰島素依賴性糖尿病且以前未用胰島素治療的病人。
局部用胰島素乳劑一天使用兩次，通常局限在表皮極不適的皮膚部位。最為常見的是腳趾、腳和腿的較低部位。
根據(jù)Jamal等32、33、34和Delaney等6、24所述的方法使用MedelecT TT裝置進(jìn)行隔月一次的受治療皮膚區(qū)域的熱感覺閾重復(fù)測(cè)定。測(cè)定冷和溫感覺閾兩種。
臨床可觀察到的效果除疼痛減輕(癥狀評(píng)分)外，還有熱感覺閾下降，它可解釋為熱感覺靈敏度增加。這可能與感覺神經(jīng)功能增強(qiáng)有關(guān)。冷閾增加較溫閾更快，表明對(duì)傳遞冷感覺的有髓鞘A-δ神經(jīng)纖維的作用更大。
優(yōu)選的局部使用胰島素治療糖尿病神經(jīng)病的情形包括以下i 乳劑中的胰島素濃度范圍可以為0.01-20IU/g，優(yōu)選0.1-10IU/g，更好的優(yōu)選為1-3IU/g。ii 使用的乳劑量通常約為每腳/腿0.5g。優(yōu)選乳劑的濃度傾向于輕流質(zhì)，因而易于擴(kuò)散并擦入皮膚中直至消散。iii 推薦的使用次數(shù)為每天二至三次，但經(jīng)過較長時(shí)期的試驗(yàn)后，為了維持治療或預(yù)防皮膚潰瘍，較少次數(shù)如一日一次也是可接受的。iv 經(jīng)過了解細(xì)致的癥狀史(見Pfelfer algorithm9、10)和用一組調(diào)查研究對(duì)神經(jīng)病進(jìn)行試驗(yàn)后，可確定癥狀性的病人，特別是那些最適用局部胰島素乳劑治療的II型(非胰島素依賴性)糖尿病病人。這些研究包括通過對(duì)針刺和藥棉的敏感性以及腕和足背部的溫和冷感覺閾，和AC-電流感覺閾(250Hz或5Hz)來測(cè)定小感覺神經(jīng)功能。通過下肢的感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)/肌電圖的研究(腓腸的、腓骨的TA，EDB)，并用生物震感閾測(cè)量器測(cè)定震動(dòng)敏感性，以及較高頻率如2000Hz時(shí)的AC-電流感覺閾，可以測(cè)試較大的神經(jīng)纖維。v 為了表明II型受治療者的胰島素敏感性和I型與II型受治療者兩者的糖血控制的質(zhì)量，還測(cè)量了體重、身高、身體總的指標(biāo)(BMI)、腹圍、空腹血漿葡萄糖和胰島素及血紅蛋白A1C。由于邏輯原因這些研究中沒有使用血糖正常的夾板測(cè)定。vi 如果小纖維機(jī)能障礙引起受影響皮膚的極其不適，則通常溫和冷閾升高。vii 低頻率刺激時(shí)測(cè)定電流感覺閾(如250Hz、5Hz)可提供另一種定量測(cè)定小感覺神經(jīng)功能的方法35、36、37、38。
用于本發(fā)明胰島素的給藥中的適合的局部賦形劑，及其制劑的方法，包括如下1.雪花膏(I)聚乙二醇乳劑多肽適量聚乙二醇乳化蠟 15液狀石蠟(重量) 10氯甲酚 0.1丙二醇 5蒸餾水至100在約70℃用石蠟熔化聚乙二醇乳化蠟。在約50份蒸餾水中溶解氯甲酚和丙二醇，加熱至約相同的溫度?；旌?，調(diào)整重量并攪拌至冷卻。然后加入適當(dāng)濃度的多肽，再徹底混合。(ii)含水乳劑APF多肽 適量乳化軟膏 30甘油 5苯氧基乙醇 1蒸餾水至 100在約70℃熔化乳化軟膏。在蒸餾水中溶解苯氧基乙醇，加熱至相同溫度?；旌希{(diào)整重量并攪拌至冷卻。加入多肽，徹底攪拌。(iii)緩沖乳劑BPC 73多肽 適量檸檬酸 5磷酸鈉 25氯甲酚 1氯化軟膏 300蒸餾水 669輕微加熱熔化乳化軟膏，加入磷酸鈉、檸檬酸和相同溫度下預(yù)先溶解在蒸餾水中的氯甲酚，再輕輕攪拌至冷卻。加入多肽并徹底混合。2.軟膏(i)乳化軟膏APF多肽 適量乳化蠟 30白軟蠟 50液狀石蠟(重量) 20一同熔化并攪拌直至冷卻。在一部分基質(zhì)中加入適當(dāng)濃度多肽，然后慢慢加入剩余部分，徹底混合。(ii)多肽軟膏-同新霉素和桿菌肽軟膏BPC 73多肽 適量液狀石蠟 10白軟蠟至 100熔化白軟蠟，加入液狀石蠟，攪拌至冷卻。用一部分基質(zhì)滴定藥物，再逐漸加入剩余的基質(zhì)。3.凝膠(i)多肽凝膠一同用于利多卡因和洗必太凝膠APF者多肽 適量黃蓍膠 2.5甘油 25蒸餾水至 100將黃蓍膠與甘油混合，并加入大部分蒸餾水。加熱至沸騰，冷卻，加入多肽，調(diào)整重量并混合均勻。使所得的產(chǎn)品避光。4.噴霧劑(i)-與用于腎上腺素和阿托品噴霧劑BPC 73的相同多肽 適量偏亞硫酸氫鈉 1偕三氯叔丁醇 5丙二醇 50蒸餾水至 1000(ii)-與用于吲哚噴霧劑的相同多肽 適量醇 95％5.洗劑(i)-與用于氨基苯甲酸洗劑BPC73的相同多肽 適量甘油 20
醇95％ 60蒸餾水至100(ii)-聚乙二醇洗劑APF多肽適量聚乙二醇乳化蠟 3液狀石蠟10甘油10葡糖酸洗必太溶液0.1蒸餾水至100在約60℃用液狀石蠟熔化聚乙二醇乳化蠟，然后在同樣溫度下將它加入到預(yù)先用蒸餾水稀釋至50份的洗必太溶液中，同時(shí)快速攪拌?；旌?，調(diào)整體積并攪拌至冷卻。
除非上下文要求外，一般認(rèn)為本篇整個(gè)說明書中“comprise”一詞，或其變體如“Comprises”或“Comprising”意思是指包括所闡述的整體或整體群，但并不排除任何其它的整體或整體群。
在附圖中，

圖1-3圖示了根據(jù)前面所述的標(biāo)準(zhǔn)(見第10頁，IV、V段和Pfeifer9、10)選擇的有關(guān)糖尿病神經(jīng)病病例中疼痛劇烈的足部用局部胰島素療法的結(jié)果。
下面的實(shí)施例中更全面地描述了本發(fā)明的進(jìn)一步特點(diǎn)。但是，很顯然，這種詳細(xì)的說明僅僅是為了舉例說明本發(fā)明，無論如何不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)上述本發(fā)明的主要說明書的限定。
實(shí)施例已經(jīng)進(jìn)行了疼痛性周圍神經(jīng)病的局部胰島素治療的初步公開試驗(yàn)。
所有的試驗(yàn)者是使用Pfeifer′s標(biāo)準(zhǔn)選擇的，且患有因糖尿病而引起的疼痛性感覺多神經(jīng)病。通過一組神經(jīng)生理學(xué)試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證，包括用動(dòng)作電位潛伏期和振幅測(cè)定感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，用生物震感閾測(cè)量器測(cè)定振動(dòng)感覺閾，用Medelec TTT裝置測(cè)定腕部和足背部的溫閾和冷閾，并且在許多專利中，用神經(jīng)測(cè)量器CPT在2000Hz、250Hz、5Hz測(cè)定食指和大趾的電流感覺閾。
根據(jù)說明，給患者使用上述組合物的局部胰島素乳劑(每克所得的乳劑含1IU胰島素)約為每只腳/腿0.5g，每天二或三次。
結(jié)果如圖所示。圖1和2涉及最多為30例未用系統(tǒng)胰島素治療的II型糖尿病患者。圖3描述了已接受系統(tǒng)胰島素治療的最多16例患者的結(jié)果。
所有圖中，垂直軸表示熱閾空心矩形為熱感覺閾，黑色實(shí)心矩形為冷閾。以10分直觀模擬標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的疼痛劇烈的癥狀的嚴(yán)重性也在垂直軸上用實(shí)心圓圈表示。水平軸表示進(jìn)行的試驗(yàn)和再試驗(yàn)的治療時(shí)間。水平的點(diǎn)線表示正常95％置信限的上限(均值+2.2標(biāo)準(zhǔn)誤)。
圖1表示12周治療的結(jié)果，0-4周患者數(shù)為30，12周時(shí)下降為16。它表明用局部胰島素治療，經(jīng)過四周后癥狀評(píng)分的提高和δ神經(jīng)纖維的功能增強(qiáng)兩者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并逐漸提高超出此水平。
圖2圖示了按月計(jì)算的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)時(shí)相同的趨勢(shì)，它表明經(jīng)過四個(gè)月的治療溫閾顯著提高(如WPT誘導(dǎo)的)。
因此，從圖1和2的數(shù)據(jù)清楚看到，在這些伴有劇烈疼痛的神經(jīng)癥狀的非胰島素依賴性糖尿病患者中，癥狀的減輕和熱靈敏度證實(shí)了兩類小感覺神經(jīng)纖維的感覺神經(jīng)功能增強(qiáng)了。最引人注目的結(jié)果是在冷纖維中，同時(shí)有大多數(shù)患者訴說意識(shí)到他們腳部的總的感覺增強(qiáng)了，麻木減退以及感覺襪子、地毯和其它腳所踏的表面的能力增強(qiáng)了。這可能包含某些大感覺纖維功能的增強(qiáng)，但還沒有測(cè)定。
圖3表示一個(gè)已接受系統(tǒng)胰島素治療的較小組患者的治療結(jié)果。這些患者包括一些II型糖尿病患者，這種疾病的惡化最終需要系統(tǒng)胰島素治療；剩下的包括I型糖尿病患者。與前一組形成明顯對(duì)比，這一組中的溫閾和冷閾未見升高，而且奇怪的是發(fā)現(xiàn)這些患者癥狀改善了。
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權(quán)利要求
1.一種治療患者的糖尿病神經(jīng)病的方法，它包括對(duì)患者受影響的皮膚區(qū)域局部給予治療上有效量的胰島素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中胰島素為人胰島素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中胰島素為豬胰島素、牛胰島素或從其它非人類的動(dòng)物種得到的胰島素。
4.根據(jù)1-3任一權(quán)利要求所述的方法，其中胰島素包括α-和/或β-亞鏈。
5.根據(jù)1-4任一權(quán)利要求所述的方法，其中胰島素局部用作乳劑、軟膏、凝膠、噴霧劑或洗劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中胰島素局部用于雪花膏基質(zhì)中。
7.根據(jù)1-6任一權(quán)利要求所述的方法，其中胰島素作成包括0.01-20IU/克，優(yōu)選0.1-10IU/克，最優(yōu)選1-3IU/克的乳劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中乳劑使用的量約為0.5克，每天2-3次。
9.治療上有效量的胰島素的用途，是用于制造局部用于治療患者的糖尿病神經(jīng)病的藥物。
10.一種治療患者糖尿病神經(jīng)病的組合物，其包括局部應(yīng)用的可藥用稀釋劑或載體中有效量的胰島素。
11.按照權(quán)利要求10的組合物，其中的胰島素為人胰島素。
12.按照權(quán)利要求10的組合物，其中的胰島素為豬胰島素，牛胰島素或其它非人類動(dòng)物種得到的胰島素。
13.按照權(quán)利要求10-12中任何一個(gè)的組合物，其中胰島素包括α-和/或β-亞鏈。
14.按照權(quán)利要求10-13中任何一個(gè)的組合物，其中胰島素用作乳劑，軟膏，凝膠，噴霧劑或洗劑。
15.按照權(quán)利要求14的組合物，其中胰島素用在雪花膏基質(zhì)中。
16.按照權(quán)利要求10-15中任何一個(gè)的組合物，其中胰島素包括0.01-20IU每克，優(yōu)選0.1-10IU每克，最優(yōu)選1-3IU每克。
全文摘要
局部使用胰島素治療患者的糖尿病神經(jīng)病。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1178471SQ96192272
公開日1998年4月8日 申請(qǐng)日期1996年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月1日
發(fā)明者R·A·韋斯特曼, P·Z·齊米特 申請(qǐng)人:科特克斯有限公司