專利名稱：三環(huán)苯并氮雜加壓素拮抗劑的制作方法
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的三環(huán)非肽加壓素拮抗劑，該拮抗劑用于治療需要降低加壓素水平的疾病如用于充血性心力衰竭、用于過剩的腎水重吸收地疾病，和用于增加血管阻力和冠狀血管收縮的疾病。
背景技術(shù)：
在對于由大腦滲壓感受器察覺到的血漿克分子滲透壓濃度的增加或者對于由低壓體積感受器和動脈壓力感受器感覺的血容量減少和血壓降低的應(yīng)答中，垂體后葉釋放出加壓素。該激素通過兩種清楚定義的亞型(血管V1和腎上皮V2受體)發(fā)揮作用。加壓素誘導(dǎo)的抗多尿作用是由腎上皮V2受體調(diào)節(jié)的，可幫助維持正常血漿克分子滲透壓濃度、血容量和血壓。
加壓素與外周阻力增加造成的某些充血性心力衰竭有關(guān)，V1拮抗劑可以降低系統(tǒng)血管阻力，增加心臟輸出和防止加壓素誘導(dǎo)的冠狀血管收縮。因此，在加壓素誘導(dǎo)總的外周阻力增加和改變局部血液流通的情況下，V1拮抗劑可以是治療劑。V1拮抗劑可以降低血壓，即誘導(dǎo)低血壓作用，因此，在治療學(xué)中，用于治療某些類型的高血壓。
V2受體的阻斷可用于治療以過剩的腎游離水重吸收為特征的疾病。通過下丘腦釋放的加壓素(抗利尿激素)調(diào)節(jié)抗多尿，該加壓素是與腎集合小管細胞特異性受體結(jié)合的。這種結(jié)合刺激腺嘌呤核苷?；?adenylyl)環(huán)酶(cyclase)并促使cAMP調(diào)節(jié)水微粒結(jié)合到這些細胞的腔表面，V2拮抗劑可以排除充血性心力衰竭，肝硬變，腎炎綜合癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，肺病和低鈉血中的液體潴留。
加壓素水平的升高通常發(fā)生在患有慢性心臟病老人的充血性心力衰竭中，在患有低鈉血充血性心力衰竭和加壓素水平升高的病人中，V2拮抗劑可以通過抗利尿激素的拮抗作用有益于促進游離水的排泄?；诩に氐纳退幚碜饔茫谥委煂W(xué)中，加壓素的拮抗劑有希望用于治療和/或預(yù)防高血壓，心肌能不全，冠心血管痙攣，心臟局部缺血，腎血管痙攣，肝硬變，充血性心力衰竭，腎炎綜合癥，腦水腫，大腦缺血，大腦出血性休克，出血性血栓形成，和水潴留的異常狀態(tài)。
下列現(xiàn)有技術(shù)參考文獻描述了肽加壓素拮抗劑M.Manning等.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；M.Manning等.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，USP5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，U.S.P5,055,448(1991)；F.E.Ali，USP4,766,108(1988)；R.R.Ruffolo等.，Drug News andPerspective，4(4)，217，(五月)(1991)。P.D.Williams等報道了有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，該拮抗劑還顯示與V1和V2受體結(jié)合時微弱的加壓素拮抗劑活性。肽加壓素拮抗劑無口服活性，并且，這些肽中許多都不是選擇性拮抗劑，因為它們還顯示出部分激動劑活性。
非肽加壓素拮抗劑已于近期公開，Y.Yamamura等.，Science，252，579(1991)；Y.Yamamura等.，Br.J.Pharmacol，105，787(1992)；Ogawa等.，(Otsuka Pharm Co.，LTD)EP 0514667-A1；EPO 382185-A2；WO 9105549和U.S.P 5,258,510；WO 9404525 YamanouchiPharm.Co.Ltd.，WO 9420473；WO 9412476；WO 9414796；FujisawaCo.LTD.，Ep 620216-A1 Ogawa等，(Otsuka Pharm.Co.)EP 470514A公開了喹諾酮衍生物和含有它的藥物組合物。由Merck and Co.；M.G.Bock和P.D.Willams，EP 0533242A；M.G.Bock等.，EP 0533244A；J.M.Erb，D.F.Verber，P.D.Williams，EP 0533240A；K.Gilbert等.，EP0533243A.公開了非肽催產(chǎn)素和加壓素拮抗劑。
早產(chǎn)導(dǎo)致嬰兒的健康和死亡問題，分娩機制中的關(guān)鍵介質(zhì)是肽激素催產(chǎn)素。根據(jù)催產(chǎn)素的藥理作用，該激素拮抗劑用于預(yù)防早期(perterm)分娩，B.E.Evans等，J.Med.Chem.，35，3919(1992)，J.Med.Chem.，36，3993(1993)，本文引用作為參考文獻。本發(fā)明化合物是肽激素催產(chǎn)素拮抗劑，并用于控制早產(chǎn)。
本發(fā)明涉及新三環(huán)衍生物，該衍生物對V1和/或V2受體顯示了拮抗活性，并顯示出體內(nèi)加壓素拮抗活性，該化合物還顯示出催產(chǎn)素受體拮抗劑活性。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及選自下述通式I的新化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y選自-(CH2)n-，其中n是0-2的整數(shù)，
A-B選自下述部分
其中m是1-2的整數(shù)，條件是當Y是-(CH2)n-和n是2時，m可以是0，n是0時，m可以是3，以及當Y是-(CH2)n-和n是2時，m不能是2；和下述部分
表示(1)苯基或被1或2個選自(C1-C3)低級烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基的取代基選擇取代的苯基；(2)含1個選自O(shè)、N或S雜原子的的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(3)含1個氮原子的6-元芳(不飽和)雜環(huán)；(4)含2個氮原子的5-或6-元芳(不飽和)雜環(huán)；(5)含1個氮原子及1個氧原子或硫原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；其中，5或6-元雜環(huán)可選擇性地被(C1-C3)低級烷基、鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代；下述部分
表示含氮原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)，其中D、E和F選自碳和氮，并且其中的碳原子可以被選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-COCl3、-COCF3、
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO、氨基、(C1-C3)低級烷氧基、(C1-C3)低級烷氨基、-CONH-低級烷基(C1-C3)、和-CON[低級烷基(C1-C3)]2選擇取代；q是1或2；Rb各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5；R3為下式
其中Ar是選自下述基團的部分
其中，R4選自氫、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)；R1和R2選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)和-CH2CH2OH，q為1或2；R1、R2和；Rb各自獨立如前文定義；(b)下式基團
-X-R7，
其中R7是低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p為1-5，和X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1和R2如前文定義；(c)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；(d)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
其中Ra和Rb如前文定義和Ar′選自下述基團
其中，W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R8和R9分別選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2和CF3，其中v是1-3；和R10選自氫、鹵素和低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
直鏈或支鏈NH低級烷基(C3-C8)
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2
發(fā)明詳述在式I定義的化合物組之中，更優(yōu)選某些亞組化合物。更優(yōu)選的化合物為R3為下述基團的化合物
Ar選自下述基團
Y是(CH2)n和n是1或0；其中R1、R2、R4、R5、R6和R14如前文定義。特別優(yōu)選其中R3為下述基團的化合物
和Ar選自
Y是(CH2)n和n是1， m是1；其中R1、R2、R4、R6和R14如前文定義。特別優(yōu)選其中R3為下述基團的化合物
和和Ar選自
Y是(CH2)n和n是1或0；R6為
其中環(huán)烴基定義為C3-C6的環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；以及其中X、Ra、Rb和R14如前文定義；和Ar′選自
其中R8、R9和W′如前文定義。同樣是特別優(yōu)選的化合物為其中Y為-(CH2)n-和n為0和1；A-B為p18

圖1
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14如前文定義；和m是1-2的整數(shù)。最優(yōu)選的式I化合物為其中Y為-(CH2)n-和n為1；A-B為
R3是基團
Ar選自
R6為
-X-R7，
(CH2)n環(huán)烴基，其中環(huán)烴基定義為C3-C6的環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；以及其中X、Ra、Rb和R14如前文定義；和Ar′選自
其中R5、R8和R9如前文定義。
首選的式I化合物為其中Y為-(CH2)n-和n為0或1；其中下述部分
是苯基、取代的苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán)；A-B為
其中當n是1時m是1，當n是0時m是2；D、E、F、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10如前文定義；R3是基團
Ar選自基團
R6選自基團
-X-R7，
其中Ar′選自基團
及R14、X、W′、Ra、Rb和環(huán)烷基如前文定義。特別優(yōu)選的化合物為下式的化合物
其中下述部分
選自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán)；R3是基團
其中Ar選自基團
R6為
-X-R7，
和Ar′選自基團
其中X、Ra、Rb、R5、R7、R8、R9、R14環(huán)烷基和W′如前文定義；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；和R12選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基。
同樣是特別優(yōu)選的化合物是如下式的化合物
其中m是1或2；下述部分
選自苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán)；R3是基團
其中Ar選自基團
R6為
-X-R7，
(CH2)n環(huán)烷基；Ar′選自基團
其中X、Ra、Rb、R5、R6、R8、R9、R14，環(huán)烷基和W′如前文定義；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；和R12選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基。較為優(yōu)選的是下式的化合物
R3是基團
其中Ar選自基團
R6為
-X-R7，
R14是
其中n是0或1；Ra是氫、CH3或C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
其中環(huán)烴基定義為C3-C6的環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Rb是氫；Ra各自獨立地選自氫、-CH3、-C2H5或-(CH2)qN(CH3)2；Ar′選自基團
其中q、X、Ra、Rb、R5、R7、R8、R9、R10、R11和W′如前文定義；R12和R13各自獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基。特別優(yōu)選的還有下式化合物
其中m是1或2；R3是基團
其中Ar選自基團
R6為
-X-R7，
其中環(huán)烴基定義為C3-C6的環(huán)烷基、環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Rb是氫；Ra各自獨立地選自氫、-CH3、-C2H5或-(CH2)qN(CH3)2；和Ar′選自基團
其中q、X、Ra、Rb、R5、R7、R8、R9、R11、R14和W′如前文定義；R12和R13各自獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基。
本發(fā)明的化合物可如反應(yīng)路線I制備，使式3a和3b的三環(huán)衍生物與取代或未取代的6-硝基吡啶-3-甲酰氯4反應(yīng)得到中間體5a和5b，還原中間體5a和5b中的硝基得到6-氨基吡啶衍生物6a和6b。中間體5a和5b中的硝基的還原過程可以在催化還原條件(氫-Pd/C；Pd/C-肼-乙醇)下進行，或者在化學(xué)還原條件(SnCl2-乙醇；乙酸鋅TiCl3)下進行，相關(guān)的還原條件是本領(lǐng)域中把硝基轉(zhuǎn)化成氨基所公知的條件。以保留分子中其它官能團的相容性來選擇將硝基轉(zhuǎn)化為氨基的條件。
在溶劑如氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、甲苯等之中，在叔堿如三乙胺和二異丙基乙胺或吡啶等的存在下，式6a和6b化合物與芳酰氯或相應(yīng)的活性芳基羧酸反應(yīng)得到化合物8a和8b化合物，該化合物為加壓素拮抗劑。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線1(續(xù))
R6＝NHCOAr′；
-NHCO(CH2)n環(huán)烴基，
-NHCOCH2Ar′，-NHCO烷基(C3-C8)，-NHCO2烷基(C3-C8)，
-NHCO鏈烯基(C3-C8)，-NHCO2鏈烯基(C3-C8)，
-NHSO2烷基(C3-C8)，-NHSO2鏈烯基(C3-C8)，
使式6a和6b的三環(huán)衍生物與氨基甲?；苌?或異氰酸酯衍生物10反應(yīng)得到式11a和11b的化合物(反應(yīng)路線2)，該化合物為加壓素拮抗劑，是R6為下述基團的式I化合物
反應(yīng)路線2
式6a和6b的三環(huán)衍生物與芳基乙酸反應(yīng)，該酸活化為酰氯12、酸酐、混合酸酐或用公知活化劑活化，得到化合物13a和13b(反應(yīng)路線3)。
反應(yīng)路線3
按照反應(yīng)路線4所述可以制備其中Y、A-B、Z、R1、R2和R3如前文定義，以及R3(-COAr)的Ar部分為
的式I化合物，該反應(yīng)是使吡啶-3-羧酸14的活性酯與三環(huán)衍生物3a和3b進行反應(yīng)。該吡啶-3-羧酸14可通過制備成酸酐、混合酸酐而活化，或者通過與氰基膦酸二乙酯、N、N-羰基二咪唑或相應(yīng)的肽偶合劑反應(yīng)而活化。另外，可以在惰性溶劑中使酸衍生物14與草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)制備酸酰氯衍生物15；除去溶劑，使該衍生物與3a和3b在0℃-25℃下反應(yīng)，以二氯甲烷作為溶劑，叔胺如三乙胺為堿。吡啶-3-羧酸14的活化劑可以根據(jù)與其它取代基的相容性以及對三環(huán)衍生物3a和3b活性衍生物反應(yīng)得到加壓素拮抗劑16a和16b的活性進行選擇。
反應(yīng)路線4
另外，按照反應(yīng)路線5所述可以制備其中Y、A-B、Z、R1、R2和R3如前文定義，以及R3(-COAr)的Ar部分為
的式I化合物，其中的R6基團是-X-R7和X是S、NH和NCH3，該路線首先將三環(huán)衍生物3a和3b轉(zhuǎn)化成中間體17a和17b，然后使此中間體與鉀、鈉或鋰陰離子(R7-X-)進行反應(yīng)得到產(chǎn)物16a和16b。符號M+是使化合物HXR7與金屬氫化物(如氫化鈉或鉀)或LDA、正丁基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰等進行反應(yīng)所衍生出來的陽離子。
中間體17a和17b與R7NH2和R7NHCH3的反應(yīng)也可以不先形成陰離子。這時，可把中間體17a和17b與過量的R7NH2或R7NHCH3在惰性溶劑中或在沒有溶劑的情況下一起加熱得到產(chǎn)物16a和16b，其中X是NH或NCH3。
反應(yīng)路線5
另外，按照反應(yīng)流程6，也可以把中間體17a和17b轉(zhuǎn)化成更活潑的氟化物衍生物18a和18b。再使氟化物中間體18a和18b胺與NH2R7和CH3NHR7反應(yīng)得到6-氨基煙?；苌?9a和19b。
反應(yīng)路線6
合成其中的Y、A-B、D、E、F和Z如前文定義和R3為
和Ar是
的本發(fā)明式I化合物的另外一種方法是使吡啶羧酸20與三環(huán)衍生物3a和3b偶合得到21a和21b。
為偶合活化吡啶羧酸可通過將其轉(zhuǎn)化為酰氯、酰溴或酸酐，或者首先與活化劑如N，N-二環(huán)碳化二亞胺、氰基膦酸二乙酯及相應(yīng)的“肽型”活化劑反應(yīng)而使其活化。活化酸20與三環(huán)衍生物3a和3b偶合的方法可根據(jù)其與分子中其它取代基的相容性進行選擇。選擇的方法是將3-吡啶羧酸20轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3-吡啶酰氯。3-吡啶酰氯22可通過本領(lǐng)域公知的標準方法進行制備，如與亞硫酰氯、草酰氯等反應(yīng)來制備。偶合反應(yīng)在溶劑如鹵代烴、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、或二噁烷中，在吡啶或叔堿如三乙胺等存在下進行(反應(yīng)路線7)。或者，還可以在吡啶中，在有或沒有4-(二甲氨基)吡啶存在下，使由羧酸20制得的3-吡啶酰氯22與衍生物3a和3b反應(yīng)。
通常，當3-吡啶羧酸20用“肽型”活化劑活化時比使用3-吡啶酰氯時需要較高的溫度。
反應(yīng)路線7
反應(yīng)路線8
在前述反應(yīng)流程1-7中使用的起始原料3a和3b可用下述方法制備。按照反應(yīng)流程8，用烷基化試劑如23使結(jié)構(gòu)24的雜環(huán)烷基化得到中間體25。如反應(yīng)路線8所示，雜環(huán)24可含有一個α-甲醛官能基或α-甲酸和/或酯官能基。若中間體25(R15＝H)含有一個α-甲醛官能基，用鈀-碳氫化可一步還原和關(guān)環(huán)得到29。
當衍生物25中的R15是α-甲酸和/或酯官能基時，首先分離中間體氨基酸衍生物27然后關(guān)環(huán)。衍生物27的關(guān)環(huán)可通過加熱或活化酸官能基(27R15＝H)完成關(guān)環(huán)。用二硼烷或氫化鋁鋰方便地還原環(huán)狀內(nèi)酰胺28得到中間體29。使三環(huán)衍生物29與其中Ar如前文定義的芳酰氯(ArCOCl)進行反應(yīng)得到二氮雜26。
結(jié)構(gòu)型36的三環(huán)衍生物可按反應(yīng)路線9制備。在文獻已知條件下將32甲酰化，如Vilsmier甲?；?，得到中間體35，使起還原和關(guān)環(huán)可得到三環(huán)37。
當含有符號Z的環(huán)是取代或未取代的苯基時，此方法給出4，5-二氫吡咯并[1，2-a]喹喔啉36。衍生物36和37與其中Ar如前文定義的芳酰氯(ArCOCl)進行反應(yīng)，或與取代或未取代的6-硝基吡啶-3-酰氯反應(yīng)，或與氮保護基團如芐氧羰基氯反應(yīng)得到化合物38和39。化合物38和39與氯、溴或鹵化試劑如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺等反應(yīng)得到其中R17是鹵原子的化合物40和41。使化合物38和39甲?；鸵阴；梢缘玫狡渲蠷17是CHO-或COCH3的化合物40和41。將衍生物36鹵化、甲?；鸵阴；梢缘玫?-取代的4，5-二氫吡咯并[1，2-a]喹喔啉。還原其中R16是取代或未取代的6-硝基-3-吡啶羰基的衍生物38、39、40和41得到6-氨基-3-吡啶羰基衍生物42d和43d，當其與試劑Ar’COCl、Ar’CH2COCl或
其中Ar’和Rb如前文定義，進行反應(yīng)時得到三環(huán)二氮雜44和45。
反應(yīng)流程9
反應(yīng)流程9(續(xù))
反應(yīng)流程9(續(xù))
其中R3是下述基團
和Ar部分為
和R6、Ra、Rb、Y、R1、R2、Z和Ar’如前文定義，和其中R11選自下述基團
的本發(fā)明化合物可按照反應(yīng)流程10所述合成。
在甲醛存在下使三環(huán)吡咯并二氮雜46和47和適當?shù)陌愤M行反應(yīng)得到氨基亞甲基衍生物48和49?？捎眉兹┧芤夯蚱涞韧镌谶m當?shù)陌反嬖谙?，在低級烷醇中于室溫或?yōu)選在50-100℃的溫度下進行反應(yīng)?？墒拱被鶃喖谆苌?8和49轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽或琥珀酸或馬來酸鹽和其它藥學(xué)上可接受的酸鹽。
反應(yīng)路線10
反應(yīng)流程11
如反應(yīng)路線11所示，式3a和3b的三環(huán)衍生物與其中R1、R2和R14如前文定義的取代和未取代的芳酰氯50進行反應(yīng)，得到化合物51和52，為加壓素拮抗劑。
反應(yīng)路線12
反應(yīng)流程12(續(xù))
式3a和3b的三環(huán)衍生物與取代和未取代的苯基酰氯53進行反應(yīng)，得到中間體54a和54b。中間體54a和54b中的硝基的還原可以在催化還原條件(氫-Pd/C；Pd/C-肼-乙醇)下進行，或者在化學(xué)還原條件(SnCl2-乙醇；乙酸鋅TiCl3)下進行，相關(guān)的還原條件是本領(lǐng)域中把硝基轉(zhuǎn)化成氨基所公知的條件。以保留分子中其它官能團的相容性來選擇將硝基轉(zhuǎn)化為氨基的條件。
式55a和55b化合物與酸酰氯R25COCl或相關(guān)的活化羧酸、酸在溶劑如氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、甲苯等之中，在叔堿如三乙胺和二異丙基乙胺或吡啶等的存在下反應(yīng)，得到化合物56a和56b，為加壓素拮抗劑。
酸酰氯R25COCl中的R25選自下述基團
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
用作合成本發(fā)明化合物的起始原料的某些三環(huán)二氮雜的制備如反應(yīng)路線8和9所示。其它的三環(huán)二氮雜可按文獻中的方法或本領(lǐng)域已知的方法或按照已有報道的具體已知三環(huán)二氮雜的合成方法制備。下面討論的這些二氮雜環(huán)系，使其經(jīng)過流程1、2、3、4、5、6、7、9和10的反應(yīng)得到本發(fā)明化合物。
G.Stefancich，R.Silvestri和M.Artico，J.Het.Chem.，30，529(1993)報道了下述三環(huán)二氮雜環(huán)系，10，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，
G.Stefancich，M.Artico，F(xiàn).Carelli，R.Silvestri，G.deFeo，G.Mazzanti，I.Durando和M.Palmery，IL Farmaco，Ed.Sc.，40，429(1985)報道了在該同一環(huán)系中的環(huán)取代
F.Povazunec，B.Decroix和J.Morel，J.Het.Chem.，29，1507(1992)報道了9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜-9-酮的合成
將其還原后得到三環(huán)雜環(huán)9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜?。?
L.Cecchi和G.Filachioni，J.Het.Chem.，20，871(1983)報道了三環(huán)5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜環(huán)系；
A.Daich和B.Decroix，Bull.Soc.Chim.Fr.，129，360(1992)報道了9-氧代-9，10-二氫-4H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜，
將其用二甲基硫化硼(boron-dimethylsulfide)還原得到9，10-二氫-4H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜，
A.Daich和B.Decroix還報道了5-氧代-4，5-二氫-4H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜，
也可以將其還原得到4，10-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜，
B.Decroix和J.Morel，J.Het.Chem.，28，81(1991)報道了5H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜，
和4H-吡咯并[1，2-a]-塞吩并[3，2-e][1，4]二氮雜。A.Daich，J.Morel和B.Decroix，J.Heterocyclic Chem.，31，341(1994)報道了10H-吡咯并[1，2-a]-噻吩并[3，4-e][1，4]二氮雜，將其用氫-Pd/C還原和用諸如氰基硼氫化鈉和乙酸的試劑化學(xué)還原得到二氫三環(huán)雜環(huán)，
F.Chimenti，S.Vomero，R.Giuliano，M.Artico和G.Stefancich，IL Farmaco，Ed. Sc.，32，339(1977)報道了三環(huán)1，5-二氮雜環(huán)系，6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜的合成。A.Chimenti，R.Gitto，S.Grasso，A.M.Monforte，G.Romeo和M.Zappala，Heterocycles，36，No.3，604(1993)對含有5元環(huán)的稠合1，5-苯并二氮雜作了綜述，并描述了6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜。
M.DiBroccio，G.Roma，G.Grossi，M.GHia和F.Mattioli，Eur.J.Med.Chem.，26，489(1991)報道了由1，2-二氫-3H-4-二甲基氨基-1，5-苯并二氮雜-2-酮制備5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜-5-酮，用二硼烷或氫化鋰還原5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]苯并二氮雜-5-酮得到三環(huán)5，6-二氫衍生物。
R21＝H，CH3
通過下面的實施例可以更好的理解本發(fā)明的化合物及其制備，但這些并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
參考實施例1
1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛
0℃下，一邊攪拌一邊在3.76g 1-(2-硝基苯基)-吡咯的20mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中滴入3ml氯氧磷，繼續(xù)攪拌30分鐘并在90℃加熱反應(yīng)混合物1小時。冷卻至室溫后混合物用碎冰處理并用2N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至12。過濾得到的懸浮液，用水洗滌和干燥得到5.81g目的產(chǎn)物，為淺黃色固體，m.p.119-122℃。
參考實施例2
4，5-二氫-吡咯并[1，2-a]-喹喔啉
在氬氣中，于1.0g 1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛的40ml乙醇溶液和40ml乙酸乙酯之中加入40mg 10％ pd/C，混合物在40psi氫化2小時，并通過硅藻土過濾。將真空濃縮濾液后得到的殘余物溶于乙醚和用己烷處理，得到0.35g目的產(chǎn)物，為米色固體，m.p.108-110℃。
參考實施例3
N-(2-硝基苯甲酰基)-吡咯-2-甲醛
在冰浴冷卻下的5.6g 2-吡咯甲醛的40ml四氫呋喃溶液中加入2.4g于礦物油中的60％氫化鈉，將溫度提高到40℃。攪拌20分鐘后于20分鐘時間內(nèi)向其中滴加11.0g 2-硝基苯甲酰氯的20ml四氫呋喃溶液。在冷卻狀況下攪拌45分鐘后將反應(yīng)混合物傾入冰水和乙醚，然后過濾。濾餅用另外的乙醚洗滌，分離兩相濾液，將乙醚層干燥和真空濃縮得到10g深色漿狀殘余物，將其用乙醇刮擦給出結(jié)晶，過濾收集晶體，并用乙醚洗滌和干燥得到3.2g固體，m.p.95-99℃。
參考實施例4
10，11-二氫5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-5-酮
將1.5g N-(2-硝基苯甲?；?-吡咯-2-甲醛的50ml乙酸乙酯溶液、2滴濃HCl和0.3g 10％ pd/C的混合物在氫氣壓力下于帕爾儀中振蕩1.75小時。過濾混合物，加入0.4g 10％ pd/C，混合物在氫氣壓力下于帕爾儀中振蕩2小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液后得到1.0g黃色油。殘余物用厚層色譜板純化，用4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到107mg目的產(chǎn)物，為油狀固體，m.p.108-110℃。
參考實施例5
1-(2-硝基芐基)-2-吡咯甲醛
將5.56g于礦物油中的60％氫化鈉用己烷洗滌三次，在氬氣中向其中加入300ml N，N-二甲基甲酰胺，在冰水浴中冷卻反應(yīng)混合物，并緩慢地加入13.2g吡咯-2-甲醛，反應(yīng)混合物成為一溶液，接著再攪拌10分鐘。在攪拌的同時緩慢地加入30.0g 2-硝基芐基溴。加入完成以后，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，移去冰浴，反應(yīng)混合物在室溫再攪拌24小時。真空濃縮除去N，N-二甲基甲酰胺得到殘余物，將殘余物和冰一起攪拌1小時。收集得到的固體，空氣干燥，然后真空干燥得到30.64g目的產(chǎn)物，為褐色固體，m.p.128-132℃。
參考實施例6
10，11-二氫5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜
將30.6g 1-(2-硝基芐基)-2-吡咯甲醛和3.06g 10％ pd/C的400ml乙酸乙酯溶液與400ml乙醇氫化18小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，濾液用活性碳處理和通過硅藻土過濾，將真空濃縮濾液后得到的殘余物溶于含有乙醇的二氯甲烷，使溶液通過一硅膠塞，和用7∶1己烷-乙酸乙酯溶液洗滌硅膠塞，得到16.31g目的產(chǎn)物的固體，m.p.145-148℃。
參考實施例7
3-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酰氯
將2.0g 3-甲基苯并[b]噻吩-2-乙酸和19.4ml亞硫酰氯回流加熱1小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到的殘余物與甲苯一起濃縮三次，真空干燥后得到2.25g目的產(chǎn)物的殘余物。
參考實施例8
4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
將2.0g 4-氯-鄰甲氧基苯甲酸的22ml亞硫酰氯溶液回流加熱1小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到的殘余物與甲苯一起濃縮三次，真空干燥后得到2.0g目的產(chǎn)物的殘余物。
參考實施例9
2-(三氟甲基)苯甲酰氯
將2.0g鄰三氟甲基苯甲酸的21ml亞硫酰氯溶液回流加熱1小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到的殘余物與甲苯一起濃縮三次，真空干燥后得到2.1g目的產(chǎn)物的殘余物。
參考實施例10
2-甲基苯乙酰氯
將2.0g鄰甲基苯乙酸的27ml亞硫酰氯溶液回流加熱1小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到的殘余物與甲苯一起濃縮三次，真空干燥后得到2.1g目的產(chǎn)物，為淺棕色油。
參考實施例11
3-甲基-4-硝基苯甲酰氯
將1.81g 3-甲基-4-硝基苯甲酸和1.25g亞硫酰氯的75ml氯仿的混合物在氬氣中回流加熱48小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到的殘余物與甲苯一起真空蒸發(fā)數(shù)次，將殘余物部分溶解在二氯甲烷中。過濾除去固體，真空蒸發(fā)濾液得到1.47g目的產(chǎn)物酰氯。
參考實施例12
1-(鄰硝基芐基)-咪唑-2-甲醛
將2.0g氫化鈉(油中，60％)用戊烷洗滌二次，在氬氣中向其中加入110ml N，N-二甲基甲酰胺，在攪拌和外部冷卻的同時在此殘余物中加入4.80g 2-咪唑甲醛，移去冷卻浴，外部稍微加熱形成黃色溶液。得到的反應(yīng)混合物用冰冷卻并加入10.8g 2-硝基芐基溴。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌18小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到的殘余物與冰水一起攪拌，過濾，濾餅用水充分洗滌，抽濾干燥后得到10.9g目的產(chǎn)物固體，m.p.141-144℃，MH+ 232。
參考實施例13
10，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜
將5.0g 1-(鄰硝基芐基)咪唑-2-甲醛樣品溶于150ml熱乙醇，冷卻至室溫和過濾。在濾液中加入和0.5g 10％ pd/C，混合物于48psi氫化4小時，再加入另外0.5g 10％ pd/C和于65psi氫化25小時。通過硅藻土過濾混合物，濾餅用乙酸乙酯洗滌。把真空蒸發(fā)濾液后得到的殘余物溶于二氯甲烷，用活性碳處理和硅藻土過濾，在沸騰時加入己烷，得到1.86g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.164-170℃。
參考實施例14
10，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
在4mmol氫化鋁鋰的20ml無水四氫呋喃懸浮液中加入1mmol10，11-二氫-11-氧代-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜溶液，將混合物回流24小時并冷卻至0℃。在混合物中滴加0.12ml水和6ml1N氫氧化鈉，用乙酸乙酯萃取混合物，除去溶劑后得到目的產(chǎn)物固體，用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶得到晶體，m.p.164-170℃。
參考實施例15
9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜
在4mmol氫化鋁鋰的25ml無水四氫呋喃懸浮液中加入1mmol9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮，將混合物回流12小時和靜置過夜。在混合物中滴加0.12ml水和6ml 1N氫氧化鈉，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥萃取液(Na2SO4)，真空除去揮發(fā)物后得到目的產(chǎn)物固體。
參考實施例16
9，10-二氫-4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜
將1mmol 4H-呋喃并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]-二氮雜和0.2g 10％ pd/C于10ml 乙醇中氫化18小時，通過硅藻土過濾混合物，真空蒸發(fā)濾液后得到目的產(chǎn)物固體。
參考實施例17
9，10-二氫-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜
在7.0g 9-氧代-9，10-二氫-4H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮雜于25ml無水四氫呋喃的混合物中加入9ml 10摩爾于四氫呋喃中的硼-甲硫醚。將混合物回流6小時，冷卻溶液至室溫，向其中滴加25ml甲醇。真空除去揮發(fā)物，在殘余物中加入100ml 2N氫氧化鈉?；旌衔锘亓?小時，然后過濾，固體用二氯甲烷萃取，萃取液用2N檸檬酸和水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑后得到目的產(chǎn)物固體。
參考實施例18
4，10-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜
在7.0g 5-氧代-4，5-二氫-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮雜于25ml無水四氫呋喃的懸浮液中加入9ml 10摩爾于四氫呋喃中的硼烷-甲硫醚。將混合物回流6小時，冷卻溶液至室溫，向其中滴加25ml甲醇。真空除去揮發(fā)物，在殘余物中加入100ml 2N氫氧化鈉。混合物回流5小時，然后過濾，固體用二氯甲烷萃取，萃取液用2N檸檬酸和水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑后得到固體。
參考實施例19
5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮雜
在7.0g 5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮雜-5-酮于25ml四氫呋喃的混合物中加入9ml 10摩爾于四氫呋喃中的硼烷-甲硫醚。將混合物回流6小時，冷卻溶液至室溫，向其中滴加25ml甲醇。真空除去揮發(fā)物，在殘余物中加入100ml 2N氫氧化鈉?；旌衔锘亓?小時，冷卻和用二氯甲烷萃取，萃取液用2N檸檬酸和水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑后得到固體。此固體用硅膠色譜純化得到目的產(chǎn)物。
參考實施例20
1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛
將4.7g 氫化鈉(油中，60％)樣品用己烷洗滌(在氫氣中)，在氫化鈉中加入200ml無水N，N-二甲基甲酰胺并把混合物冷卻至0℃，分小量多批在混合物中加入10.11g 吡咯-2-甲醛，攪拌混合物10分鐘并滴加15.0g 1-氟-2-硝基苯。加完后，反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時并真空濃縮(65℃)。在殘余物中加入400ml二氯甲烷，混合物用各自為150ml的水和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑得到黃色固體，用乙酸乙酯-己烷(9∶1)結(jié)晶得到17.0g淺黃色晶體，m.p.119-122℃。
參考實施例21
4，10-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮雜
在冰冷卻的2.1g吡咯-2-羧酸和2.3g 3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯于40ml無水二氯甲烷中的混合物之中加入4g N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺。將混合物于室溫攪拌3小時冰過濾，濾餅用二氯甲烷萃取，然后用60ml丙酮萃取二次。將丙酮萃取液濃縮至干得到0.8g固體，m.p.214-218℃。在前述化合物(1.19g)的20ml四氫呋喃懸浮液中加入0.2g 氫化鈉(油中，60％)。在放出氫氣以后，把混合物攪拌回流4.5小時，冷卻，傾入冰水，過濾沉淀的固體，將固體用石油醚(bp30-60℃)研磨得到0.75g 4，10-二氫-4，10-二氧代-5H-吡咯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]-二氮雜固體，m.p.280-290℃。把前述化合物(0.362g)加入到冰冷卻的1M二硼烷的四氫呋喃溶液，把混合物于室溫攪拌65小時。把溶液濃縮至干，在殘余物中加入冰水，混合物用稀HCl酸化，攪拌和用NaHCO3固體堿化。過濾混合物得到0.223g固體(泡沫)，m.p.80-85℃。
參考實施例22
10，11-二氫-5H-1，2，4-三唑并[3，4-c][1，4]-苯并二氮雜
將2.2g 2-氰基苯胺、2.0g溴乙酸甲酯和1.3g碳酸鉀于12ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于150-155℃加熱40分鐘。把冷卻的混合物傾入冰水之中，過濾混合物得到2g[N-(2-氰基苯基)氨基]乙酸甲酯，為黃色固體，m.p.70-78℃。把前述化合物(2.0g)加入0.5g 甲醇鈉的50ml甲醇溶液中，在氫氣氛中混合物與催化劑阮內(nèi)鎳一起振蕩19小時。用硅藻土過濾混合物并蒸發(fā)濾液。在殘余物中加入水，過濾混合物得到2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜-3-酮，為黃色固體，m.p.167-170℃。
攪拌前述化合物(1.6g)和0.84g五硫化磷于10ml無水(用KOH干燥)吡啶中的混合物并在80-85℃加熱15分鐘。將混合物傾入水和攪拌30分鐘，過濾后給出1.0g 1，2，4，5-四氫-3H-1，4-苯并二氮雜-3-硫酮，為黃色固體，m.p.150-153℃。
把前述化合物(0.5g)和于6ml干燥正丁醇中的0.5g N-甲?；禄亓?6小時，除去溶劑。用冷水研磨膠狀殘余物并過濾混合物，固體用丙酮研磨后得到0.19g固體，m.p.232-237℃。
參考實施例23
4，5-二氫-6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，5]-苯并二氮雜
將2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-2-硫酮(0.8g)，和0.8g N-甲酰基肼于8ml正丁醇中的混合物攪拌回流18小時，真空除去溶劑。把冰水加入殘余的固體中，過濾混合物后得到0.312g灰色固體，m.p.162-165℃。
參考實施例24
4，5-二氫-6H-咪唑并[1，2-a][1，5]-苯并二氮雜
將30g丙烯酸和33g鄰苯二胺的混合物在蒸汽浴中加熱1.5小時，冷卻用冰水研磨的黑色混合物。潷析出水相，把冰和氫氧化銨的水溶液加入殘余物之中。混合物用二氯甲烷萃取并把殘余物蒸發(fā)至干。殘余物用四氯化碳研磨和過濾，把油性固體用少量乙醇研磨得到9.7g固體。將固體與乙酸乙酯研磨得到2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-2-酮，為不純凈的固體，m.p.75-107℃。
攪拌前述化合物(11.3g)和5.9g五硫化磷于70ml無水吡啶中的混合物并在大約80℃加熱20分鐘。將混合物傾入水和攪拌30分鐘，過濾后給出8.6g 2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-2-硫酮固體，m.p.154-157℃。
把前述化合物(0.7g)、1.0g氨基乙醛縮二甲醇和15mg 4-甲基苯磺酸一水合物于6ml干燥正丁醇中的混合物回流4小時，真空除去溶劑。將殘余物與10ml 3N鹽酸一起加熱(回流)55分鐘。在冷卻的混合物中加冰并用NaHCO3固體堿化混合物。用二氯甲烷萃取混合物和干燥萃取液(Na2SO4)。除去溶劑得到橙色漿狀物，使其靜置固化，油性固體用丙酮研磨后得到淺黃色固體(0.185g)，m.p.119-122℃。
參考實施例25
1-(2-硝基苯基)-2-吡咯乙酸乙酯
攪拌1.88g 1-(2-硝基苯基)吡咯、4.80g碘代乙酸乙酯和2.22gFeSO4·7H2O在40ml二甲亞砜中的混合物，向其中滴加10ml 30％過氧化氫，同時用冷水浴使反應(yīng)混合物保持在室溫。在室溫攪拌混合物1天，再加入2.4g碘代乙酸乙酯和1.1g FeSO4.7H2O和5ml 30％過氧化氫，并在室溫攪拌混合物1天。將混合物用水稀釋和用乙醚萃取，有機萃取液用水和鹽水洗滌和干燥(Na2SO4)。除去溶劑，殘余物(2.12g)用硅膠色譜純化，以乙酸乙酯-己烷(1∶4)為洗脫溶劑得到0.30g棕色膠狀產(chǎn)物。
參考實施例26
6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜-6-酮
在0.8mmol 1-(2-硝基苯基)-2-吡咯乙酸乙酯于3ml乙醇的溶液中加入于2ml濃鹽酸的氯化錫二水合物(SnCl2·2H2O)(用水浴冷卻)?；旌衔镉谑覝財嚢?小時和用冰浴冷卻。在混合物中緩慢加入飽和碳酸鈉溶液，過濾出沉淀的固體，將其用水洗滌，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)乙酸乙酯萃取液，除去溶劑得到0.16g固體，將其用乙醚研磨后得到0.11g灰白色產(chǎn)物。
參考實施例27
6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜
在0.070g 6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a][1，5]苯并二氮雜-6-酮的2ml四氫呋喃溶液中加入0.45ml 2.0M二硼烷-二甲硫醚的四氫呋喃溶液，把混合物回流3小時，傾入水中，和用2N NaOH使其呈堿性。真空除去四氫呋喃，殘余的含水殘余物用乙醚萃取，萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和除去溶劑得到0.065g無色油；一色譜斑用薄層色譜(硅膠)處理，以乙酸乙酯-己烷(1∶2)為溶劑(Rf 0.81)。
參考實施例28
1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)芐基]-吡咯-2-甲醛
0℃下，在攪拌著的2.2g 氫化鈉(60％，油中，用己烷洗滌)四氫呋喃漿液中加入4.5g吡咯-2-甲醛的25ml四氫呋喃溶液，加完后，在氮氣中緩慢加入15g 4-硝基-3-溴甲基苯甲酸乙酯于40ml無水四氫呋喃中的溶液。在20℃攪拌反應(yīng)混合物8小時，用水小心地使反應(yīng)停止。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，用水洗滌和干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到12g目的產(chǎn)物固體，MS(M+H)349。
參考實施例29
1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)芐基]-吡咯-2-甲醛
采用實施例28的條件和用3-硝基-4-溴甲基苯甲酸乙酯得到13g.0目的產(chǎn)物固體，MS(M+H)349。
參考實施例30
10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-7-甲酸乙酯
將含有1.0g 10％ pd/C的10.0g 1-[2-硝基-5-(乙氧羰基)芐基]-吡咯-2-甲醛于150ml絕對乙醇中的溶液在40psi氫氣中于帕爾儀中氫化16小時。。通過硅藻土塞過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液后得到5.5g目的產(chǎn)物固體的殘余物，MS(M+H)255。
參考實施例31
10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-甲酸乙酯
采用10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-7-甲酸乙酯的氫化條件和使用1-[2-硝基-4-(乙氧羰基)芐基]-吡咯-2-甲醛得到5.0g目的產(chǎn)物固體，MS(M+H)255。
參考實施例32
2-甲基呋喃-3-甲酰氯
使4.0g 2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯、30ml 2N NaOH和15ml甲醇的混合物回流1.5小時，真空除去溶劑得到固體。此固體用二氯甲烷萃取(棄去)。漿此固體溶于水，溶液用2N檸檬酸酸化后給出固體。該固體用水洗滌之后得到1.05g 2-甲基呋喃-3-甲酸晶體，前述化合物(0.95g)和3ml亞硫酰氯一起回流1小時。除去溶劑，加入甲苯(20ml，三次)和除去溶劑得到產(chǎn)物油。
參考實施例33
2-[2-(三丁基錫)-3-噻吩基]1，3-二氧戊環(huán)
在氮氣中和室溫下于攪拌著的15.6g(0.10mol)2-(3-噻吩基)-1，3-二氧戊環(huán)的100ml無水乙醚溶液中滴加正丁基鋰(1.48N，己烷中，74.3ml)，在回流15分鐘后，把反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，向其中滴加氯化三正丁基氯化錫(34.18g，0.105mol)的無水四氫呋喃溶液。加完后，漿化合物溫熱至室溫和蒸發(fā)溶劑。在油狀殘余物中假如100ml己烷，過濾出得到的沉淀(LiCl)。蒸發(fā)濾液，減壓蒸餾殘余物，得到34.16g(77％)目的產(chǎn)物。
參考實施例34
6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯
把無水甲醇(400ml)用冰浴冷卻，向該化合物中用HCl氣體鼓泡25分鐘。在MeOH-Hcl中加入30g 6-氨基吡啶-3-羧酸，然后把化合物于90℃加熱2小時(溶解所有的固體)。真空除去溶劑，把殘余的固體溶于100ml水，用飽和碳酸氫鈉中和酸性溶液(分離固體)，冷卻化合物并過濾得到30g白色晶體，m.p.150-154℃。
參考實施例35
6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
在4.5g 6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯和5.53ml三乙胺于40ml二氯甲烷(用冰浴冷卻)的化合物中加入6.38g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液。在氬氣中化合物于室溫嬌嫩18小時，再加入3.4g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯。在室溫攪拌3小時后過濾化合物得到3.0g 6-[雙(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，把濾液濃縮至干，殘余物用己烷和乙酸乙酯研磨得到另外的雙乙?；衔?。
把12.0g 6-[雙(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸甲酯、60ml甲醇-四氫呋喃(1∶1)和23ml 5N NaOH的混合物于室溫攪拌16小時。真空濃縮該混合物，25ml用水稀釋，冷卻和用1N HCl酸化，過濾混合物，固體用水洗滌，得到6.3g白色固體產(chǎn)物。
如實施例35所述，但是代之以適當?shù)姆减；?、雜芳?；?、環(huán)烷基?；?、苯基乙?；群陀嘘P(guān)適當?shù)聂人狨Ｂ?，制備下述?-[(芳酰基)氨基]吡啶-3-羧酸、6-[(雜芳?；?氨基]吡啶-3-羧酸和有關(guān)的6-[(酰基化)氨基]吡啶-3-羧酸。
參考實施例36
6-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例37
6-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例38
6-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例39
6-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例40
6-[(3-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例41
6-[(2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例42
6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例43
6-[(2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例44
6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例45
6-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例46
6-[(4-氯-2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例47
6-[(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例48
6-[(2，4-二氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例49
6-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例50
6-[(2-氯-4-硝基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例51
6-[(四氫呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例52
6-[(四氫噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例53
6-[(環(huán)己基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例54
6-[(環(huán)己-3-烯羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例55
6-[(5-氟-2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例56
6-[(2-氯苯乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例57
6-[(環(huán)戊基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例58
6-[(環(huán)己基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例59
6-[(3-甲基-2-噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸
考實施例60
6-[(2-甲基-3-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例61
6-[(3-甲基-2-呋喃基乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例62
6-[(2-甲基-3-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例63
6-[(3-甲基-2-四氫噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例64
6-[(2-甲基-3-四氫噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例65
6-[(2，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例66
6-[(3，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例67
6-[(2-甲基-4-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例68
6-[(2，3-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例69
6-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例70
6-[(2-三氟甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例71
6-[(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例72
6-[[2-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例73
6-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例74
6-[(2，6-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例75
6-[(2-甲基硫代苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例76
6-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例77
6-[(2，3-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例78
6-[(4-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例79
6-[(2，3，5-三氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例80
6-[(5-氟-2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例81
6-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸
參考實施例82
6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
把6.2g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸和23ml亞硫酰氯的混合物回流1小時，再加入12ml亞硫酰氯并回流混合物0.5小時。將混合物真空濃縮至干，在殘余物中加入30ml甲苯。真空除去甲苯并重復(fù)此過程得到7.7g粗產(chǎn)物固體。
如參考實施例82所述制備下面的6-(?；?氨基吡啶-3-甲酰氯。
參考實施例83
6-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例84
6-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例85
6-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例86
6-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例87
6-[(3-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例88
6-[(2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例89
6-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例90
6-[(2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例91
6-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例92
6-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例93
6-[(4-氯-2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例94
6-[(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例95
6-[(2，4-二氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例96
6-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例97
6-[(2-氯-4-硝基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例98
6-[(四氫呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例99
6-[(四氫噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例100
6-[(環(huán)己基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例101
6-[(環(huán)己-3-烯-羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例102
6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例103
6-[(2-氯苯乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例104
6-[(環(huán)戊基羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例105
6-[(環(huán)己基乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例106
6-[(3-甲基-2-噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例107
6-[(2-甲基-3-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例108
6-[(3-甲基-2-呋喃基乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例109
6-[(2-甲基-3-呋喃基乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例110
6-[(2-甲基-5-氟苯乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例111
6-[(3-甲基-2-四氫噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例112
6-[(2-甲基-3-四氫噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例113
6-[(2，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例114
6-[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例115
6-[(2-甲基-4-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例116
6-[(2，3-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例117
6-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例118
6-[(2-三氟甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例119
6-[(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
考實施例120
6-[[2-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例121
6-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例122
6-[(2，6-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例123
6-[(2-甲基硫代苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例124
6-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例125
6-[(2，3-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例126
6-[(4-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例127
6-[(2，3，5-三氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例128
6-[(5-氟-2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例129
6-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
參考實施例130
1-(3-硝基-2-吡啶基)-1H-吡咯-2-甲醛
在氫氣中將氫化鈉(油中，60％)(3.6g)樣品用己烷洗滌，在氫化鈉中加入100ml無水N，N-二甲基甲酰胺，在冰浴中冷卻混合物，分小批量向其中加入7.8g 1H-吡咯-2-甲醛。加完后，攪拌冷混合物15分鐘，加入13.0g 2-氯-3-硝基吡啶?；旌衔镉?20℃加熱16小時。在80℃真空除去溶劑，在深色的殘余物中加入200ml乙酸乙酯。過濾混合物。在濾液中加入100ml水?；旌衔锵韧ㄟ^硅藻土，再通過一個細的水合硅酸鎂塞過濾。濾液用水稀釋，分離出有機層，用100ml水洗滌二次，用100ml鹽水洗滌一次，然后干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得到16g固體，該固體用硅膠色譜純化，以己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為溶劑，得到結(jié)晶，將其用乙酸乙酯-己烷(97∶3)重結(jié)晶得到8.5g目的結(jié)晶，m.p.122-125℃。
參考實施例131
5，6-二氫吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
在8.0g 1-(3-硝基-2-吡啶基)-1H-吡咯-2-甲醛于150ml乙酸乙酯的懸浮液之中加入800mg 10％ pd/C，混合物在帕爾氫化儀中振蕩3小時，然后通過硅藻土過濾.真空濃縮濾液后得到8.5g固體。該固體用硅膠色譜純化，以己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為溶劑，得到2.6g白色結(jié)晶固體，m.p.92-94℃，以及1.6g吡啶并[3，2-a]吡咯并[1，2-a]吡嗪，為褐色針狀物，m.p.88-90℃。
按照參考實施例35所述，制備下面的雙乙?；a(chǎn)物(表A)并儀硅膠色譜純化.然后按照參考實施例35所述把這些化合物水解成酸(表B)。
表A
M+是FAB質(zhì)譜的分子離子
表B
M+是FAB質(zhì)譜的分子離子。
參考實施例157
6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸
攪拌6-氨基煙酸(1.38g，0.1mol)的冰乙酸(100ml)溶液在此溶液中緩慢地加入乙酸(20ml)中的溴(16g，5ml，0.1mol)，把反應(yīng)混合物于室溫攪拌8小時，減壓除去乙酸，將黃色固體殘余物溶于水，并儀30％ NH4OH小心地中和，過濾分離出固體，用水洗滌得到18g固體，質(zhì)譜218(M+)。
參考實施例158
6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸甲酯
把6氨基-5-溴吡啶-3-羧酸(10g，50mmol)溶于飽和甲醇化HCl(100ml)并回流24小時。減壓除去溶劑甲醇，把殘余物溶于冷的冰水，水溶液用0.1N NaOH中和，過濾分離出固體，用水充分洗滌和空氣干燥得到10g固體產(chǎn)物，質(zhì)譜231(M+).
參考實施例159
10-[[6-氯-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]
苯并二氮雜
在1.84g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和1.52g三乙胺于20ml二氯甲烷的化合物中加入2.11g 6-氯煙酰氯的5ml二氯甲烷溶液。把化合物于室溫攪拌2小時，用30ml 1N氫氧化鈉使反應(yīng)停止?；衔镉?0ml二氯甲烷稀釋，分離出有機層。將有機層用20ml 1N氫氧化鈉洗滌二次，用鹽水洗滌和干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，殘余物用乙醚研磨得到3.22g白色固體產(chǎn)物，質(zhì)譜(CL)324(M+H)。
參考實施例160
10-[[6-[(2-二甲氨基乙基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-
吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
將10-[[6-氯-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(3.2g)、K2CO3(5g)和2-二甲氨基乙胺(5ml)于二甲亞砜(80ml)中的混合物于100℃加熱6小時(同時攪拌)。用水使反應(yīng)停止，過濾分離出固體，用水充分洗滌。用TLC(CHCl3∶MeOH；3∶1)檢測指出產(chǎn)物的純度足以能夠不經(jīng)純化而用于下一步反應(yīng)。產(chǎn)量3.2g，85％，質(zhì)譜(CL)376(M+1)。
參考實施例161
6-[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸
在5.0g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和12.6ml N，N-二異丙基乙胺于40ml二氯甲烷中的冷(0℃)混合物中加入12.2g 2-甲基苯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液。在氬氣和室溫下攪拌該混合物過夜?；旌衔镉?00ml二氯甲烷和50ml水稀釋，分離有機相。有機層用各為50ml的1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。用細的水合硅酸鎂塞過濾，把濾液濃縮至干。殘余物(9.0g)用硅膠柱色譜純化，以己烷-乙酸乙酯(3∶1)為洗脫液，得到8.6g固體。此固體主要是6-[[雙(2-甲基苯乙酰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，將其溶于60ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)，在溶液中加入23ml 5N NaOH，將混合物于室溫下攪拌過夜，和真空濃縮混合物。加水(25ml)，攪拌混合物并用冷的1NHCl酸化，冷卻混合物，過濾出固體和用水洗滌得到5.9g灰白色固體。
參考實施例162
6-[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
把4.5g 6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和25ml亞硫酰氯的混合物回流1小時，然后真空濃縮至干。在殘余物中加入20ml甲苯，真空除去溶劑，重復(fù)加入和除去甲苯的步驟，在室溫下真空干燥殘余的固體得到5.3g深棕色固體。
參考實施例163
6-[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸
在5.0g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和12.6ml 二異丙基乙胺于40ml二氯甲烷中的冷卻溶液(0℃)中加入12.2g 2-甲基苯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?6小時，用200ml二氯甲烷和50ml水稀釋，分離有機相。有機層用各為50ml的1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。溶液用細的水合硅酸鎂塞過濾，把濾液濃縮至干。殘余物(9.0g)用硅膠色譜純化，以己烷-乙酸乙酯(3∶1)為洗脫液，得到0.70g 6-[[雙(2-甲基苯乙?；?]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯和8.6g6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯與二乙?；a(chǎn)物的混合物，把上述一或二乙?；a(chǎn)物的混合物(8.6g)溶于60ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)，在溶液中加入23ml 5N NaOH，將此溶液于室溫下攪拌16小時，真空濃縮，加水(25ml)稀釋和用冷的1N HCl酸化，過濾出沉淀的并干燥得到5.9g白色固體。
參考實施例164
6-[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯
把4.5g 6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和17ml亞硫酰氯的混合物在蒸汽浴中加熱0.5小時，再加入815ml亞硫酰氯，混合物回流0.5小時。真空除去揮發(fā)物，加入甲苯(20ml)(二次)，真空除去溶劑，得到5.3g深色固體。
參考實施例165
2-聯(lián)苯甲酰氯
把5.6g 2-聯(lián)苯羧酸和29ml亞硫酰氯的混合物在蒸汽浴中加熱0.5小時，真空除去揮發(fā)物，加入甲苯(40ml)(二次)，真空除去溶劑，得到6.8g黃色油。
參考實施例166
6-[[雙(2-聯(lián)苯基羰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
在氬氣中，向2.64g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和5.5ml二異丙基乙胺于30ml二氯甲烷中的冷卻溶液(0℃)加入6.8g 2-聯(lián)苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?天，然后用120ml二氯甲烷和50ml水稀釋，分離有機相。有機層用各為50ml的1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。溶液用細的水合硅酸鎂塞過濾，濃縮濾液得到固體。用乙酸乙酯結(jié)晶得到6.2g白色晶體，m.p.180-188℃。
參考實施例167
6-[(2-聯(lián)苯羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在6.0g 6-[[雙(2-聯(lián)苯羰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯于40ml甲醇和30ml四氫呋喃的冷混合物(0℃)中加入18ml 2N NaOH?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，用冰乙酸使pH為5。濃縮混合物，用1N HCl酸化到pH為2-3，萃取液用50ml水洗滌和干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑。殘余的白色固體用15ml乙酸乙酯研磨得到3.35g白色晶體，m.p.215-217℃。
參考實施例168
6-[(2-聯(lián)苯羰基)氨基]吡啶-3-甲酰氯
把1.9g 6-[(2-聯(lián)苯羰基)氨基]吡啶-3-羧酸和9ml亞硫酰氯的混合物回流1小時，然后真空濃縮至干。加入甲苯(15ml)(二次)，真空除去溶劑，得到2.1g淺棕色油。
參考實施例169
6-[(環(huán)己基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在氫氣中，向5.0g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和12.6ml二異丙基乙胺于50ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃)中加入9.7ml環(huán)己基甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，用200ml二氯甲烷和60ml水稀釋，分離出有機層，用60ml鹽水洗滌和干燥(Na2SO4)。溶液用細的水合硅酸鎂塞過濾，真空濃縮濾液得到12.8g固體。
把150ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)中的上述固體(12.0g)冷卻(0℃)，向其中加入60ml 2N NaOH。混合物于室溫下攪拌3小時，用10ml冰乙酸中和和真空濃縮。用1N HCl酸化混合物(含有固體)到pH為1，用250ml乙酸乙酯萃取和用100ml乙酸乙酯萃取二次，合并的萃取液用100ml鹽水洗滌和干燥(Na2SO4)，濃縮得到白色固體，用己烷研磨后得到6.5g白色固體。
參考實施例170
5-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，
4]苯并二氮雜
在10mmol 5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜和1.5g三乙胺的20ml二氯甲烷溶液中加入2.11g 6-氯吡啶-3-甲酰氯的5ml二氯甲烷溶液。混合物于室溫攪拌3小時，用20ml二氯甲烷稀釋和用30ml 1N NaOH洗滌。有機層用20ml 1N NaOH洗滌二次，干燥(Na2SO4)和除去溶劑。殘余物用乙醚研磨后得到3g固體。
參考實施例171
4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
將10.0g[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羧酸的75ml二氯甲烷溶液和12.52g草酰氯混合物于室溫下攪拌15小時，真空蒸發(fā)揮發(fā)物得到11.0g油。使2.16g的一份上述油在25ml二氯甲烷中與1.81g 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1.30g N，N-二異丙基乙胺于室溫攪拌反應(yīng)18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到3.2g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.115-117℃。
參考實施例172
4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲酯
在2.37g [1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液中滴加和4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和1.49g N，N-二異丙基乙胺于50ml二氯甲烷的冰冷卻溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂塞，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到1.1g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.132-134℃，M+H＝365。
參考實施例173
4-[([1，1’-聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸
把3.0g 4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲酯的75ml絕對乙醇溶液和2.0ml 10N氫氧化鈉的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，收集得到固體并在80℃真空干燥給出0.1g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.217-219℃。
參考實施例174
4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰氯
把2.69g 4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸于5ml亞硫酰氯的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，真空除去揮發(fā)物，使得到的殘余物與己烷一起攪拌得到2.58g結(jié)晶固體，m.p.121-123℃，M+＝361。
參考實施例175
4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯
將10.0g[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羧酸的75ml二氯甲烷溶液和12.52g草酰氯混合物于室溫下攪拌18小時，真空蒸發(fā)揮發(fā)物得到11.66油。0℃下，把7.56g的一份上述油在25ml二氯甲烷的溶液滴加到4.53g 4-氨基苯甲酸甲酯和4.3g N，N-二異丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液，反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到8.38g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.163-165℃。
參考實施例176
4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸
把3.15g 4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯樣品在100ml乙醇和2.5ml 10N氫氧化鈉中回流8小時。冷卻的反應(yīng)混合物用鹽酸酸化，收集目的產(chǎn)物固體，m.p.246-249℃。M+H＝318。
參考實施例177
4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯
把1.39g 4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸于2.0ml亞硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，加入冷卻的己烷，收集和干燥結(jié)晶固體，得到1.34g目的產(chǎn)物，m.p.118-120℃。
參考實施例178
2-(苯甲基)苯甲酰氯
把5.0g 2-(苯甲基)苯甲酸于5.0ml亞硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到5.74g目的產(chǎn)物油，M+＝227，為甲酯。
參考實施例179
4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯
在3.03g 4-氨基苯甲酸甲酯和3.12g N，N-二異丙基乙胺于75ml二氯甲烷的溶液中加入5.54g 2-(苯甲基)苯甲酰氯，室溫下攪拌反應(yīng)物18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂二次，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到5.04g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.138-139℃。
參考實施例180
4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸鈉
把4.90g 4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸甲酯于100ml絕對乙醇和3.50ml 10N氫氧化鈉的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。過濾水相，收集和干燥得到的固體，得到目的產(chǎn)物，m.p.340-346℃。
參考實施例181
4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸
把4.0g 4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸鈉懸浮于水，用乙酸調(diào)節(jié)pH至5。過濾收集固體和在80℃真空干燥得到3.75g目的產(chǎn)物，m.p.246-247℃，M+＝332。
參考實施例182
4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酰氯
把2.0g 4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸于2.0ml亞硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到1.53g目的產(chǎn)物油，M+＝346，為甲酯。
參考實施例183
4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]-2-氯苯甲酸甲酯
在5.0g 2-(苯甲基)苯甲酸于5.0ml亞硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，真空蒸發(fā)揮發(fā)物，得到5.70g油。把2.85g的一份上述油的25ml二氯甲烷溶液加到含有1.85g 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和1.65g N，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷中，于室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂二次，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到2.96g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.133-135℃，M+＝380。
參考實施例184
4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
把2.85g 2-(苯甲基)苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.84g4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1.61g N，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂塞，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到2.2g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.129-131℃，M+＝376。
參考實施例185
2-氯-4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸
把2.8g 2-氯-4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸甲酯于75ml絕對乙醇和1.84ml 10N氫氧化鈉的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，過濾收集得到的固體并在80℃真空干燥，得到2.6g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.184-187℃，M+H＝366。
參考實施例186
3-甲氧基-4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸鹽
把2.05g 4-[[2-(苯甲基)苯甲酰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯于75ml絕對乙醇和1.4ml 10N氫氧化鈉的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，過濾收集得到的固體并在80℃真空干燥，得到1.87g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.176-178℃，M+H＝362。
參考實施例187
3-甲氧基-4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酰氯
在氬氣中，把1.71g 3-甲氧基-4-[[2-(苯甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸于2.0ml亞硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，加入己烷。過濾收集得到的固體并干燥，得到1.71g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.130-135℃，M+＝376，為甲酯。
參考實施例188
[4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰氯
在氬氣中，把5.0g[4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-2-羧酸于5.0ml亞硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，加入己烷。過濾收集得到的固體并干燥，得到5.36g目的產(chǎn)物，為無色油，M+＝380，為甲酯。
參考實施例189
2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]羰基)氨基]苯甲酸甲酯
把3.13g[4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.84g 4-氨基苯甲酸甲酯和1.43g N，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂塞，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到3.36g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.164-165℃，M+＝396。
參考實施例190
3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基[-2-羰基)氨基]苯
甲酰氯
在氬氣中，把2.0g 3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸于20ml亞硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，加入己烷。過濾收集得到的固體并干燥，得到1.92g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.136-138℃。
參考實施例191
3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯
甲酸
把3.78g 3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯于75ml絕對乙醇和2.20ml 10N氫氧化鈉的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，過濾收集得到的固體并在80℃真空干燥，得到3.49g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.213-215℃。
參考實施例192
3-甲氧基-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯
甲酸甲酯
把3.56g[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.81g 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1.62g N，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂塞，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到3.9g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.112-113℃。
參考實施例193
2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰
氯
把1.39g 2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸于2.0ml亞硫酰氯中的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物。在殘余物中加入冷己烷。過濾收集得到的固體并干燥，得到1.39g目的產(chǎn)物。
參考實施例194
2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-苯基)氨基]苯甲酸
把3.83g 2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯于75ml絕對乙醇和2.20ml 10N氫氧化鈉中的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，過濾收集得到的固體并在80℃真空干燥，得到3.42g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.187-189℃。
參考實施例195
2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸
甲酯
把3.56g[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到1.86g 2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯和1.6g N，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂塞(3×)，在沸騰狀況下向濾液中加入己烷，得到4.0g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.130-132℃。
參考實施例196
4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]羰基)氨基]苯甲酸
把3.0g 4-[([4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯于75ml絕對乙醇和2.0ml 10N氫氧化鈉中的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。加水得到的溶液用二氯甲烷萃取，水相用乙酸酸化，過濾收集得到的固體并在80℃真空干燥，得到2.93g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.243-245℃，M+＝385。
參考實施例197
6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
在3g 6-氨基吡啶3-羧酸甲酯和4ml N，N-二異丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液中滴加6.4g 2-甲基吡啶-3-甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液，反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時，用水使反應(yīng)停止。有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到殘余物，將其與乙醚一起攪拌，收集得到的固體并空氣干燥得到6.8g目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，M+＝390。
參考實施例198
6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在6.5g 6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯的100ml 1∶1四氫呋喃甲醇溶液中加入20ml 5N氫氧化鈉，把反應(yīng)混合物攪拌過夜，真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物溶于水和用乙酸中和。過濾分離固體并空氣干燥，得到3.0g目的產(chǎn)物，M+＝257。
參考實施例199
6-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
室溫下，在1.5g 6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯的100ml二氯甲烷溶液中加入3ml N，N-二異丙基乙胺，在攪拌著的反應(yīng)混合物中緩慢地加入2.5g [1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰氯的溶液，反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時，用水使反應(yīng)停止。有機層用水充分洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到固體殘余物，將該殘余物與乙醚一起攪拌，過濾和干燥得到3.0g目的產(chǎn)物，M+＝332。
參考實施例200
6-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸
在攪拌著的2.5g 6-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯的50ml 1∶1四氫呋喃甲醇溶液中加入10ml 5N氫氧化鈉。反應(yīng)混合物于室溫攪拌16小時，把真空濃縮得到的殘余物溶于水，用乙酸中和。過濾分離出無色固體并空氣干燥，得到2.0g目的產(chǎn)物，M+＝318。
參考實施例201
2-(2-吡啶基)苯甲酸甲酯
將12g 2-(碘代甲基)苯甲酸甲酯、20g正丁基錫烷和2g 四(三苯膦)合鈀(0)的混合物在脫氣甲苯中回流48小時。真空濃縮得到的殘余物用硅膠柱色譜純化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷為洗脫液，得到5.5g目的產(chǎn)物油，M+＝213。
參考實施例202
2-(2-吡啶基)苯甲酸
把3.0g 2-(2-吡啶基)苯甲酸甲酯和600mg氫氧化鈉于50ml9∶1甲醇水中的混合物回流4小時，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘余物溶于50ml冷水。溶液用冰乙酸中和，過濾得到的產(chǎn)物，用水洗滌和干燥，得到2.5g目的產(chǎn)物，M+1＝200。
實施例1
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基
羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
將亞硫酰氯(100ml)和6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸(2.7g，10mmo)的混合物加熱回流5小時。結(jié)束時，除去過量的亞硫酰氯，把酰氯溶于二氯甲烷(100ml)。室溫下，緩慢加入6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯。反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時，用冰冷水使反應(yīng)停止。反應(yīng)混合物依次用0.1N NaOH和水洗滌，分離二氯甲烷層，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，先用10％乙酸乙酯-己烷(1L)，然后再用30％乙酸乙酯-己烷洗脫。產(chǎn)物用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，產(chǎn)率1.0g，46％，質(zhì)譜(FAB)，M+1∶441，M+Na∶462。
按照實施例1所述，制備下述化合物(表C)。
表C
實施例46
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基
羰基)-2-吡啶基]-2-甲基苯乙酰胺
在氬氣中，于室溫將2.0mmol 10，11-二氫-10-(6-氨基-3-吡啶基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜、2.1mmol 2-甲基苯乙酰氯和5mmol三乙胺于10ml二氯甲烷中的混合物攪拌16小時。真空除去溶劑，殘余物分配在50ml乙酸乙酯和25ml水之間，分離有機層，用水、1N碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯-己烷為溶劑，得到固體產(chǎn)物。
按照實施例46所述，制備下述化合物(表D)。
表D
實施例83
10、11-二氫-10-[[6-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-3-吡啶基]
羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
將2.0mmol 10，11-二氫-10-(6-氨基-3-吡啶基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和4.0mmol(2-甲基苯基)異氰酸酯于12ml四氫呋喃中的混合物回流16小時。除去溶劑，殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯-己烷為溶劑，得到固體產(chǎn)物。
按照實施例83所述，制備下述化合物(表E)。
表E
實施例120
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在有1滴冰乙酸存在下，將0.44g N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺、5ml 40％二甲胺水溶液和5ml甲醛水溶液的混合物于50ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)中回流16小時。真空濃縮混合物，殘余物用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)和除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化，用含5％甲醇的氯仿為溶劑，得到0.45g固體，質(zhì)譜(CI)499(M+1)。
按照實施例120所述，用甲醛和適當?shù)陌分苽湎率鰧嵤├衔铩?br> 實施例121
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-5-氯-2-甲基苯甲酰胺
實施例122
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺
實施例123
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
實施例124
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺
實施例125
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯苯甲酰胺
實施例126
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氟-5-氯苯甲酰胺
實施例127
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2，4-二氯苯甲酰胺
實施例128
N-[5-[[3-(吡咯烷基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮
雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
實施例129
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二
氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯苯乙酰胺
實施例130
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并 二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在0.75g 10-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和5ml二異丙基乙胺的75ml二氯甲烷溶液中緩慢加入0.35g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液。混合物于室溫攪拌16小時，溶液用水充分洗滌。干燥(MgSO4)有機層，真空除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，用含30％甲醇的氯仿為溶劑，得到0.80g固體，質(zhì)譜(CI)511(M+1)。
實施例131
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并 二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在2mmol 10-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和5ml二異丙基乙胺的75ml二氯甲烷溶液中加入6.35g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液。溶液于室溫攪拌16小時，用水洗滌。干燥(MgSO4)和除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化，用含30％甲醇的氯仿為溶劑，得到0.75g固體，質(zhì)譜(CI)525(M+1)。
實施例132
N-[2-(二甲基氨基)甲基]-N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并 二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-3-甲基苯甲酰胺
如實施例130所述，2mmol 10-[[6-[2-(二甲基氨基)甲基氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜、8ml二異丙基乙胺和2.2mmol 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的100ml二氯甲烷溶液于室溫攪拌16小時，除去溶劑，用硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，得到固體。
實施例133
N-[5-[[3-(二甲基氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
在有1滴冰乙酸存在下，將1.0g N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺、10ml 40％二甲胺水溶液和10ml 30％甲醛水溶液的混合物于50ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)中回流16小時。真空濃縮混合物，殘余物用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮，殘余物用硅膠柱色譜純化，用含5％甲醇的氯仿為溶劑，合并含有產(chǎn)物的餾分得到0.80g固體，質(zhì)譜(CI)556(M+1)。
實施例134
N-[5-(吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-5(6H)-基羰基)-
2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在0.343g 5，6-二氫吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和1.1ml三乙胺的5ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入1.17g 6-(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基吡啶-3-甲酰氯?；旌衔镉谑覝財嚢?6小時。在混合物中加入50ml二氯甲烷和20ml水，分離有機層并用各自為20ml的1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機層，使其通過一細的水合硅酸鎂塞，此塞用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，殘余物用硅膠制備板層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)為洗脫液，產(chǎn)物在乙酸乙酯中結(jié)晶得到0.38g白色晶體，m.p.226-234℃。
按照實施例134所述制備下述化合物(表F)。
表F
實施例171
N-[5-(吡咯并[1，2-a]喹喔啉-5(4H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-
氟-2-甲基苯甲酰胺
在0.341g 4，5-二氫吡咯并[1，2-a]喹喔啉和1.11ml 三乙胺的5ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入1.17g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯?；旌衔镉谑覝睾驮跉錃庵袛嚢?6小時。用50ml二氯甲烷和20ml水稀釋混合物，分離有機層。有機層用各自為20ml的1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，通過一細的水合硅酸鎂塞過濾，此塞用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，殘余物用硅膠制備板純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)為溶劑得到固體。此固體用乙酸乙酯結(jié)晶得到0.38g晶體，m.p.190-196℃。
按照實施例171所述制備下述化合物(表G)。
表G
實施例208
N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5(10H)-基羰
基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在0.37g 5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜和836微升三乙胺的5ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入0.761g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯?；旌衔镉谑覝睾驮跉鍤庵袛嚢?小時。再加入420微升三乙胺和0.38g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-甲酰氯，混合物攪拌16小時。混合物用60ml二氯甲烷稀釋，用各自為20ml的水、1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，通過一細的水合硅酸鎂塞過濾(二次)，此塞用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液得到黃色玻璃狀物(0.68g)，將其用乙酸乙酯結(jié)晶得到0.38g白色晶體，m.p.250-260℃，質(zhì)譜(FABL)442.4(M+H)。
表H
實施例245
N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5(10H)-基羰
基)-2-吡啶基]-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺
在0.185g 5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜和417μl 三乙胺的3.5ml二氯甲烷冷(0℃)溶液中加入035g 6-(2-聯(lián)苯基羰基)氨基吡啶-3-甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液?；旌衔镉谑覝睾驮跉鍤庵袛嚢?6小時。用40ml二氯甲烷和20ml水稀釋混合物，分離有機層。有機層用各自為20ml鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。溶液通過一細的水合硅酸鎂塞過濾。真空濃縮濾液至干得到0.4g固體，此固體用硅膠制備板純化，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)為洗脫液，得到170mg棕色玻璃狀物，m.p.110-150℃。
按照實施例245所述制備下述衍生物(表H)。
表H
實施例261
10-[[6-[(2-甲基丙基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡
咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
把0.16g 10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜、40mg吡啶和2ml 2-甲基丙胺的混合物在密封容器中于100℃加熱攪拌1小時。在此混合物中加入0.2mlN，N-二甲基亞丙基脲，混合物于110℃加熱7小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，在殘余物中加入10ml 0.5N NaOH。過濾混合物，固體先用水，再用己烷洗滌。將此固體溶于乙酸乙酯，溶液用0.5N NaOH和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。溶液通過一細的水合硅酸鎂塞過濾，把濾液真空濃縮至干。殘余物用二異丙醚-己烷研磨，得到0.18g白色固體，質(zhì)譜(CI)361(M+H)。
按照實施例261所述制備下述衍生物(表I)。
表I
實施例273
10-[[6-[(苯基甲基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯
并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
把0.16g 10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜、0.5ml苯甲胺和0.2ml N，N-二甲基亞丙基脲的混合物于110℃加熱7小時。在冷卻至室溫之后，混合物用己烷洗滌(3次，10ml)。把殘余物溶于水，并用1N NaOH使其為堿性。懸浮液用用水洗滌和用乙酸乙酯萃取，有機萃取液用鹽水洗滌和干燥(Na2SO4)，通過一細的水合硅酸鎂塞過濾，蒸發(fā)濾液，殘余物用二乙醚-己烷研磨，得到0.2g白色固體，質(zhì)譜(CI)395(M+H)。
按照實施例273所述制備下述衍生物(表J)。
表J
實施例288
10，11-二氫-10-[[6-(環(huán)己基硫基)-3-吡啶基]羰基]-5H-吡咯并[2，
1-c][1，4]苯并二氮雜
在氬氣中，向35mg氫化鈉(60％，油中)的3ml四氫呋喃懸浮液中加入0.10g環(huán)己硫醇。形成白色沉淀，室溫下，0.5小時后加入1mlN，N-二甲基亞丙基脲。在此混合物中加入0.13g 10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜的2ml四氫呋喃溶液。混合物于室溫攪拌18小時，用水和氯化銨使反應(yīng)停止，真空濃縮。過濾含水懸浮液，得到的固體用水和己烷洗滌。此固體用硅膠制備板純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)為洗脫液，得到0.13g白色固體，質(zhì)譜(CI)404(M+H)。
按照實施例288所述制備下述衍生物(表K)。
表K
實施例301
10，11-二氫-10-[[6-[(2-甲基苯基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-5H-吡
咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
在0.5g 10-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.36g鄰甲苯胺于60ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物回流16小時。把混合物傾入200ml冰水中，用每份為100ml的多份氯仿萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)和除去溶劑。殘余物用硅膠制備板純化，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)為溶劑，得到0.56g黃色固體，質(zhì)譜(CI)395.2(M+H)。
按照實施例301所述制備下述衍生物(表L)。
表L
實施例318
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
2-甲氧基苯基][1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺
在0.7g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.56g N，N-二異丙基乙胺的50ml溶液中加入1.35g 4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰氯，接著在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過一細的水合硅酸鎂，真空濃縮濾液，把得到的殘余物溶于二氯甲烷，和再通過細的水合硅酸鎂塞二次，真空濃縮后得到1.5g無定形固體，M+＝512。
實施例319
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
3-氯苯基][1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺
在0.52g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.39g N，N-二異丙基乙胺的25ml溶液中加入1.35g 4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酰氯，接著在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂，真空濃縮濾液，把得到的殘余物溶于二氯甲烷，和再通過水合硅酸鎂二次，真空濃縮后得到1.10g目的產(chǎn)物，M+＝516，518，520。
實施例320
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基][1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺
在0.65g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.52g N，N-二異丙基乙胺的25ml溶液中加入1.34g 4-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯，接著在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂，真空濃縮濾液，把得到的殘余物溶于二氯甲烷，和再通過水合硅酸鎂二次，真空濃縮后得到1.02g目的產(chǎn)物的殘余物，M+＝482。
實施例321
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺
在0.75g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.57g N，N-二異丙基乙胺的50ml溶液中加入1.53g 4-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酰氯，接著在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂，真空濃縮濾液，把得到的殘余物溶于二氯甲烷，和再通過水合硅酸鎂二次，真空濃縮后得到1.97g目的產(chǎn)物的無定形固體。
實施例322
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
3-氯苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺
在0.92g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.72g N，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷溶液中加入2.4g 2-氯-4-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酰氯，接著在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂，真空濃縮濾液，把得到的殘余物溶于二氯甲烷，和再通過水合硅酸鎂二次，真空濃縮后得到2.87g目的產(chǎn)物，為無定形化合物。
實施例323
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
2-甲氧基苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺
在0.75g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.58g N，N-二異丙基乙胺的50ml溶液中加入1.69g 3-甲氧基-4-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酰氯，接著在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂，真空濃縮得到1.92g目的產(chǎn)物，為無定形固體。
實施例324
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基][[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺
把1.14g [4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到1.0g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.52g N，N-二異丙基乙胺的25ml二氯甲烷冰冷溶液中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂塞二次，得到1.70g目的產(chǎn)物，為無定形化合物。
實施例325
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羧基)-
3-甲氧基苯基][[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺
把1.87g[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到0.74g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.56g N，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷冰冷溶液中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂塞二次，得到目的產(chǎn)物殘余物，將其用乙酸乙酯結(jié)晶后得到2.33g目的產(chǎn)物，211-212℃。
實施例326
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
2-氯-苯基][[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺
把1.35g 2-氯-4-[([4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到0.63g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和0.48g N，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷冰冷溶液中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)有機層。使有機層通過水合硅酸鎂塞二次，得到1.63g目的產(chǎn)物，為非結(jié)晶固體。
實施例327
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
在攪拌著的1.0g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和3ml N，N-二異丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液中緩慢加入600mg 2-甲基吡啶-3-甲酰氯的15ml二氯甲烷溶液，反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。用水使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，并用水充分洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得殘余物，將其用硅膠柱色譜純化，以1∶1乙酸乙酯己烷為洗脫液，得到800mg目的產(chǎn)物的淺黃色殘余物，M+＝422。
實施例328
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
3-氯苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
攪拌1.1g 10，11-二氫-10-(4-氨基-2-氯苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和3ml N，N-二異丙基乙胺于100ml二氯甲烷中的混合物，同時緩慢加入600mg 2-甲基吡啶-3-甲酰氯的15ml二氯甲烷溶液，反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。用水使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，并用水充分洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得殘余物，產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷為洗脫液，得到目的產(chǎn)物的淺黃色殘余物，M+＝456。
實施例329
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11m)-基羰基)-
2-吡啶基[-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
將2.5g 6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基]氨基]吡啶-3-羧酸和25ml亞硫酰氯的混合物回流3小時，把混合物真空蒸發(fā)至干得到固體。室溫下，將該固體的50ml二氯甲烷溶液加入含有3ml N，N-二異丙基乙胺的2g10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜的50ml二氯甲烷溶液中，反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時和用水使反應(yīng)停止；用水洗滌；干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得殘余物，此殘余物用硅膠柱色譜純化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷為洗脫液，得到2.0g目的產(chǎn)物固體，M+＝423。
實施例330
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺鹽酸化物
在1.0g N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺的50ml甲醇溶液中加入氯化氫氣體，混合物在室溫攪拌30分鐘，真空除去溶劑。殘余物用乙醚研磨得到1.0g目的產(chǎn)物固體，質(zhì)譜(CCl)459(M+)。
實施例331
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-[N-甲基哌嗪基]-吡啶-3-甲酰胺鹽酸化物
用實施例330的方法制備目的產(chǎn)物固體，M+＝543。
實施例332
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基) 苯基]-2-(二甲基氨基)-吡啶-3-甲酰胺鹽酸化物
用實施例330的方法制備目的產(chǎn)物固體，M+＝487。
實施例333
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺
在攪拌著的6.06g 10，11-二氫-10-(4-氨基苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜和10ml N，N-二異丙基乙胺的1溶液中加入600mg 2-氯吡啶-3-甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液，反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。用水使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，并用水充分洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得淺黃色產(chǎn)物，將其用1∶1乙酸乙酯∶己烷結(jié)晶，得到7.0mg目的產(chǎn)物，M+＝442。
實施例334
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺
將1.0g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺、1g碳酸鉀和10ml單甲胺40％溶液的混合物在二甲亞砜中于100℃加熱8小時。將混合物傾入水中，分離淺黃色固體。過濾收集固體并用水充分洗滌，干燥后的固體用硅膠柱色譜純化，以9∶1乙酸乙酯∶甲醇為洗脫液，得到850mg淺黃色目的產(chǎn)物固體，M+＝437。
實施例335
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-[(3-二甲氨基丙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
用實施例334的條件以及N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和3-(二甲基氨基)丙胺，得到900mg目的產(chǎn)物，M+＝508。
實施例336
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(1-哌啶基)-吡啶-3-甲酰胺
用實施例334的條件以及1g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和5ml哌啶，得到700mg目的產(chǎn)物，M+＝491。
實施例337
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-吡啶-3-甲酰胺
用實施例334的條件以及1g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和5ml N-甲基哌嗪，得到1g目的產(chǎn)物，M+＝500。
實施例338
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基[-2-(二甲氨基)-吡啶-3-甲酰胺
用實施例334的條件以1g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和10ml 40％的N，N-二甲基胺，得到700mg目的產(chǎn)物，M+＝451。
實施例339
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(嗎啉代)-吡啶-3-甲酰胺
用實施例334的條件以及1g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺和5ml嗎啉，得到800mg目的產(chǎn)物，M+＝493。
實施例340
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基][[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺
把2.0g 6-[([1，1’-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸和20ml 亞硫酰氯的混合物回流3小時。真空除去過量的亞硫酰氯得到的殘余物溶于50ml二氯甲烷，將此溶液滴加到攪拌著的2.0g 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜的50ml二氯甲烷溶液和5ml N，N-二異丙基乙胺的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，用水使反應(yīng)停止，有機層用水充分洗滌，和用無水硫酸鎂干燥。真空濃縮有機層得到的殘余物用硅膠柱色譜純化，以40％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到1.2g無色固體，M+＝484。
實施例341
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(2-吡啶基)苯甲酰胺
把1.94g N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-溴苯甲酰胺、2.95g 2-吡啶基三正丁基錫和400mg四(三苯膦)合鈀(O)的混合物在脫氣甲苯中回流24小時。真空濃縮反應(yīng)混合物得到的殘余物用硅膠柱色譜純化，以70％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到700mg淺黃色目的產(chǎn)物固體，M+1＝485。
實施例342
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-(2-吡啶基)苯甲酰胺
把484mg N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)2-吡啶基]-2-溴苯甲酰胺，814mg 4-(N，N-二甲基)苯胺基三正丁基錫和100mg 四(三苯膦)合鈀(O)的混合物在脫氣甲苯中回流24小時。真空濃縮有機層得到的殘余物用硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到200mg目的產(chǎn)物，M+1＝518。
實施例343
10，11-二氫-10-(4-(4-丁氧基)苯甲?；?-5H-吡咯并[2，1-
c][1，4]苯并二氮雜
在92mg 10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜的2ml二氯甲烷溶液6加入100mg三乙胺，接著再加入130mg 4-(正丁氧基)苯甲酰氯，反應(yīng)混合物于室溫攪拌24小時，和用用4ml 1N氫氧化鈉處理?；旌衔镉?0ml乙酸乙酯萃取，萃取液用1N氫氧化鈉和5ml鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，通過水合硅酸鎂過濾，真空濃縮濾液得到的殘余物和乙醚-己烷一起攪拌，得到160mg目的產(chǎn)物，為白色固體，質(zhì)譜(CI)，361(MH+)。
實施例344
5，10-二氫-2-羥甲基-5-(4-(4-丁氧基)苯甲?；?-4H-吡唑并
[5，1-c][1，4]苯并二氮雜
按照實施例343，使4-(正丁氧基)苯甲酰氯和5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物固體，質(zhì)譜(CI)，392(MH+)。
實施例345
10，11-二氫-10-(4-(5-戊氧基)苯甲酰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
按照實施例343，使4-(正戊氧基)苯甲酰氯和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物固體，質(zhì)譜(CI)，375(MH+)
實施例346
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
用實施例325的條件以及使用2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-甲酰氯，得到目的產(chǎn)物，為結(jié)晶固體，m.p.211-212℃，(M+Na)＝557.3。
實施例347
N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)
苯基]-2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酰胺
用實施例325的條件以及使用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯，得到目的產(chǎn)物固體，M+＝499。
實施例348
10-[([6-(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-吡啶基)羰基]-10，11-二
氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
用實施例273的條件以及使用叔丁胺，得到目的產(chǎn)物，為米色固體，MS(CI)361(M+H)。
實施例349
10-[[6-(1-甲基乙基)氨基)-3-吡啶基)羰基]-10，11-二氫-5H-
吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
用實施例273的條件以及使用異丙胺，得到目的產(chǎn)物，為白色固體，MS(CI)347(M+H)。
實施例350
10-[[6-(1-(2，3-二氫化茚基氨基)-3-吡啶基[羰基]-10，11-二
氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
用實施例273的條件以及使用1-氨基-2，3-二氫茚，得到目的產(chǎn)物，為米色固體，MS(CI)421(M+H)。
實施例351
10-[[6-(2，4-二甲氧基苯基氨基)-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫
-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
用實施例273的條件以及使用2，4-二甲氧基苯甲胺，得到目的產(chǎn)物，為淡黃色固體，MS(CI)455(M+H)。
實施例352
10-[[6-(2-溴苯基氨基)-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并
[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
用實施例273的條件以及使用2-溴苯甲胺，得到目的產(chǎn)物，為灰白色固體，MS(CI)474(M+H)。
實施例353
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-甲基呋喃-3-甲酰胺
用實施例1的條件，同參考實施例39得到參考實施例86，攪拌過夜后給出目的產(chǎn)物白色固體，在硅膠柱色譜，以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化后，用乙酸乙酯結(jié)晶，m.p.210-212℃。
實施例354
N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-
2-吡啶基]-2-氨基苯甲酰胺
室溫下，于帕爾儀中將1.0g N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-硝基苯甲酰胺的100ml乙醇溶液用200mg 10％Pd/c于40psi氫氣中氫化2小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾餅再用其它的乙醇洗滌，真空濃縮合并的濾液，殘余物在2∶1乙酸乙酯∶己烷中結(jié)晶純化，得到淡黃色結(jié)晶的目的產(chǎn)物，M+Na445，M+423。對大鼠肝V1受體的結(jié)合試驗
根據(jù)Lesko等(1973)所述的方法，通過蔗糖密度梯度法將表達了加壓素V1受體亞型的大鼠肝細胞質(zhì)膜分離。將此膜快速懸浮于含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)和0.1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)中，并在-70℃下冷凍直到用于下面的結(jié)合試驗。在結(jié)合試驗中，將下述物質(zhì)加到96孔格式微量滴定平板的各孔中含有10.0mM MgCl2的100μl 100.0mM Tris.HCl緩沖液，0.2％加熱失活的BSA和蛋白酶抑制劑的混合物leueptin，1.0mg ％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-菲洛啉，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑，10.0mg％和0.1mM PMSF，20μl 0.8nM的[苯丙氨?；?3，4，5-3H]加壓素(S.A.45.1Ci/mmol)，通過加入含有20μg組織蛋白的80μl組織膜使反應(yīng)開始。室溫下將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡，非特異性樣品在0.1μM未標記拮抗劑苯氨丙?；訅核氐拇嬖谙逻M行實驗，加入體積20.0μl。將試驗化合物溶于50％二甲亞砜(DMSO)并以20.0μl體積加入，最后的孵育體積為200μl。結(jié)合完成后，采用Brandelcell Harvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內(nèi)容物。通過配體-受體復(fù)合物使放射活性留存在過濾盤上，通過在Packard LS計數(shù)器液體閃爍計數(shù)進行評估，氚的效率為65％。通過LUNDON-2競爭圖表分析數(shù)據(jù)確定IC50值(LUNDON SOFTWARE，OH)。對大鼠腎髓V2受體的結(jié)合試驗
分離大鼠腎髓組織，切成小片并在含有1.0mM EDTA的0.154mM氯化鈉溶液中浸潤，這時液相發(fā)生了許多變化，直到溶液中不含有血液。采用Potter-Elvehjem勻漿器用特氟隆研棒在含有1.0mMEDTA和0.1mM PMSF的0.25M蔗糖溶液中均化組織。通過幾層(4層)奶酪包布過濾勻漿。采用密切配合的研棒，通過dounce勻漿器再均化濾液。在1500×g離心最后達到的勻漿15分鐘。棄去核的小顆粒并在40,000×g離心上清液30分鐘，所形成的小顆粒含有黑的內(nèi)核部分和淺粉色外殼。將粉紅色外殼部分懸浮于少量50.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.4)。通過Lowry方法(Lowry 等，J.Biol.Chem.，1953)測定蛋白質(zhì)含量。在-70℃將膜懸浮液貯存在含有0.2％失活BSA和0.1mMPMSF的50.0mM Tris.HCl緩沖液中，在1.0ml等份試樣中每毫升懸浮液含有10.0mg蛋白質(zhì)，一直儲存到用于后面的結(jié)合試驗。
對于結(jié)合試驗，將下列物質(zhì)以μl體積加到96孔網(wǎng)格式微量滴定板的孔中含有0.2％熱失活BSA，10.0mM MgCl2和蛋白酶抑制劑的混合物的100.0μl 100.0mM Tris.HCl緩沖液，蛋白酶抑制劑的混合物包括抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-菲洛啉，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑，10.0mg％和0.1mMPMSF，和20.0μl 0.8nM的[3H]精氨酸8，加壓素(S.A.75.0Ci/mmol)，通過加入80.0μl組織膜(200.0μg組織蛋白質(zhì))啟動反應(yīng)。將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡，在1.0μM未標記的配體存在下進行非特異性結(jié)合，加入體積為20.0μl。將試驗化合物溶于50％二甲亞砜(DMSO)，并加入20.0μl以使最后達到的孵育體積200μl。結(jié)合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內(nèi)容物。通過配體-受體復(fù)合物使放射活性留存在過濾盤上，在Packard LS計數(shù)器上通過液體閃爍計數(shù)進行評估，氚的效率為65％，通過LUNDON-2競爭圖表分析數(shù)據(jù)得到IC50(LUNDONSOFTWARE，OH)。對本發(fā)明有代表性的化合物進行此試驗的結(jié)果列于表1，2和3。人血小板膜的放射配體結(jié)合試驗
血小板來源Hudson Vaelley Blood Services，WestchesterMedical Center，Valhalla，NY。血小板膜的制備
使來自于Hudon Vaelley Blood Services的富含血小板的冰凍血漿(PRP)在室溫下解凍。在4℃下，于16,000×g將含有PRP的試管離心10分鐘，棄去上清液。將血小板懸浮在等體積的含有120mMNaCl和20.0mM EDTA的50.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.5)，將懸浮液再次于16,000×g離心10分鐘。將此洗滌步驟再進行一次，棄去洗液，使溶解的血小板在含有5.0mM EDTA的5.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.5)中于低離子強度下均漿，于39,000×g將均漿離心10分鐘，將得到的小顆粒再懸浮在70.0mM PH7.5的Tris.HCl緩沖液并在39,000×g再次離心10分鐘。將最后的小顆粒再懸浮于含有120mM NaCl和5.0mM KCl的50.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.4)，得到每毫升含有1.0-2.0mg蛋白質(zhì)的懸浮液。與人血小板膜加壓素V1受體亞型的結(jié)合
將含有0.2％BSA和蛋白酶抑制劑混合物(抑蛋白酶肽，抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)等等)的100μl 50.0mMTris.HCl緩沖液加到96孔網(wǎng)格式微量滴定板的孔中，然后，加入20μl[3H]配體(Manning或Arg8加壓素)，得到最終濃度范圍0.01-10.0nM。通過加入80.0μl血小板懸浮液(大約100.0μg蛋白質(zhì))啟動結(jié)合反應(yīng)。通過吸入和放出混合物，將所有試劑混合，在1.0μM未標記的配體(Manning或Arg8加壓素)存在下測定非特異性結(jié)合。使混合物在室溫下靜止90分鐘，這時采用Brandel Harvester，通過GF/B真空抽吸濾器迅速過濾孵育產(chǎn)物。通過加入液體閃爍劑在液體閃爍器上對過濾盤得到的放射活性進行計數(shù)。
對用cDNA表達人V2加壓素受體轉(zhuǎn)染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結(jié)合膜的制備
容量175ml的燒瓶中含有生長至融合的并連細胞，通過抽吸清除175ml燒瓶中的培養(yǎng)介質(zhì)，用2×5ml的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)漂洗含有并連細胞的燒瓶，并每次抽吸液體，最后，加入5ml無解離酶的Hank｀s基礎(chǔ)液(Specialty Media，Inc.，Lafayette，NJ)，靜置燒瓶2分鐘。將燒瓶中所有內(nèi)容物傾入離心管，在300×g下，使細胞成丸15分鐘，抽吸Hank｀s基礎(chǔ)液，用Polytron，#6檔均化細胞10秒鐘，上述均化是在含有0.25M蔗糖和1.0mMEDTA的10.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.4)中進行的，在1500×g下離心均化物10分鐘，以除去空胞膜。在100,000×g下離心上清液60分鐘，使受體蛋白質(zhì)成顆粒物。完成后，將該顆粒再懸浮于小體積的50.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.4)，通過Lowry方法測定蛋白質(zhì)含量，并將受體膜懸浮于含有0.1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)和0.2％牛血清白蛋白(BSA)的50.0mM Tris.HCl緩沖液，得到每毫升含有2.5mg受體蛋白質(zhì)的懸浮液。受體結(jié)合試驗
對于結(jié)合試驗，將下列物質(zhì)以μl體積加到96孔網(wǎng)格式微量滴定板的孔中含有0.2％熱失活BSA，10.0mM MgCl2和蛋白酶抑制劑的混合物的100.0μl 100.0mM Tris.HCl緩沖液，蛋白酶抑制劑的混合物包括抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-菲洛啉，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑，10.0mg％和0.1mMPMSF，和20.0μl 0.8nM的[3H]精氨酸8，加壓素(S.A.75.0Ci/mmol)，通過加入80.0μl組織膜(200.0μg組織蛋白質(zhì))啟動反應(yīng)。將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡，在1.0μM未標記的配體存在下進行非特異性結(jié)合，加入體積為20.0μl。將試驗化合物溶于50％二甲亞砜(DMSO)，并加入20.0μl以使最后達到的孵育體積200μl。結(jié)合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內(nèi)容物。通過配體-受體復(fù)合物使放射活性留存在過濾盤上，在Packard LS計數(shù)器上通過液體閃爍計數(shù)進行評估，氚的效率為65％，通過LUNDON-2競爭圖表分析數(shù)據(jù)得到IC50(LUNDONSOFTWARE，OH)。催產(chǎn)素受體結(jié)合(a)膜的制備
給體重200-250g的雌性Sprague-Wawley大鼠肌內(nèi)注射(i.m.)0.3mg/kg體重的二乙基己烯雌酚(DSE)。用戊巴比妥麻醉18小時后殺死大鼠，分離子宮，清除脂肪和結(jié)締組織，用50ml生理鹽水漂洗。在含有0.5mM二硫代蘇糖醇和1.0mM EDTA的10.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.4)中，用具有3個通道，第6檔的Polytron，均化由6只大鼠得到的集合組織10秒鐘。使勻漿通過二(2)層奶酪包布，并在1000×g下離心濾液10分鐘。取出澄清的上清液，在165,000×g下再離心上清液30分鐘。把得到的含有催產(chǎn)素受體的顆粒物再懸浮于含有5.0mM氯化鎂的50.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.4)，得到蛋白質(zhì)濃度為2.5mg/ml的組織懸浮液。該制備液可用于下面的[3H]催產(chǎn)素結(jié)合試驗。(b)放射配體結(jié)合
3，5-[3H]催產(chǎn)素([3H]OT)與其受體結(jié)合在微量滴定板中進行，用各種濃度的[3H]OT，在50.0mM Tris.HCl緩沖液(PH7.4)中進行，每100ml緩沖液含有50mM氯化鎂和蛋白酶抑制劑的混合物BSA，0.1mg；抑肽酶，1.0mg；1，10-菲洛啉，2.0mg；胰蛋白酶，10.0mg和PMSF，0.3mg。在1.0μM未標記的OT存在下進行非特異性結(jié)合。于22℃60分鐘后，采用Brandel細胞收集器(cell Harvester)(Gaithersburg，MD)用玻璃纖維過濾器快速過濾而終止反應(yīng)。用1.0nM[3H]OT和改變替代試劑的濃度在平衡條件下進行競爭試驗。代替50％[3H]OT的試劑濃度的點是IC50，通過計算機輔助程序LUNDON-2(LUNDON SOFTWARE INC.，Ohio，USA)計算得到。
對有代表性的實施例進行此試驗的結(jié)果列于表4。
表1
對大鼠肝V1受體和大鼠腎髓V2受體的結(jié)合試驗，或*與人體血小板V1受體亞型的結(jié)合和**對用cDNA(表達人類V2受體)轉(zhuǎn)染的小鼠成
纖維細胞系(LV-2)膜的結(jié)合
表1A
對大鼠肝V1受體和大鼠腎髓V2受體的結(jié)合試驗，或*與人體血小板V1受體亞型的結(jié)合和**對用cDNA(表達人類V2受體)轉(zhuǎn)染的小鼠成
纖維細胞系(LV-2)膜的結(jié)合
表2
對大鼠肝V1受體和大鼠腎髓V2受體的結(jié)合試驗，或*與人體血小板V1受體亞型的結(jié)合和**對用cDNA(表達人類V2受體)轉(zhuǎn)染的小鼠成
纖維細胞系(LV-2)膜的結(jié)合
表3
對大鼠肝V1受體和大鼠腎髓V2受體的結(jié)合試驗，或*與人體血小板V1受體亞型的結(jié)合和**對用cDNA(表達人類V2受體)轉(zhuǎn)染的小鼠成
纖維細胞系(LV-2)膜的結(jié)合
表4
催產(chǎn)素結(jié)合試驗
本發(fā)明化合物可以其藥學(xué)上或生理上可接受的酸或堿的鹽的形式使用，這些鹽包括但不限于與無機酸如鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸形成的鹽，與有機酸如乙酸，草酸，琥珀酸，和馬來酸形成的鹽。其他的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉，鉀，鈣或鎂形成的鹽，或與有機堿形成的鹽。本發(fā)明化合物還可以酯，氨基甲酸酯的形式和其他方便的“前藥”形式使用，當以前藥的形式使用時，它可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性形式。
在上述應(yīng)用中本發(fā)明化合物可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體如溶劑，稀釋劑等結(jié)合使用，以及可以以片劑，膠囊，可分散的粉劑，粒劑或含有大約0.05％-5％懸浮劑的懸浮液形式口服，或用含有例如大約10-50％蔗糖的糖漿口服，或用含有例如大約20-50％乙醇的酏劑口服等等；或以無菌注射溶液或在等滲介質(zhì)中含有大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液的形式腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有例如，從約25-約90％活性成分與載體，更通常的含有約5％和60％重量的活性成分。
所采用的活性成分的有效劑量取決于使用的具體化合物，施用的方式以及所治療癥狀的嚴重程度。但是總的來說，當以日劑量約0.5-約500mg/kg動物體重施用本發(fā)明化合物時可獲得滿意的結(jié)果，優(yōu)選以每天2-4次的多次劑量給藥，或以緩釋的形式給藥。對絕大多數(shù)哺乳動物來說，總的日劑量是約1-100mg，優(yōu)選約2-80mg范圍內(nèi)。適合腸道用的劑量形式中含有與固體或液體可藥用載體混合的約0.5-500mg的活性化合物?？烧{(diào)整該劑量以達到理想的治療效果。例如每天可按多次劑量施用或根據(jù)治療情況的需要遵醫(yī)囑按比例消減劑量。
這些活性化合物可口服施用或通過靜脈，肌內(nèi)或皮下的途徑施用。固體載體包括淀粉，乳糖，磷酸氫二鈣，微晶纖維素，蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水，聚乙二醇，非離子表面活性劑和食用油如玉米油，花生油和芝麻油，這些要與活性成分的性質(zhì)和所需具體施用形式相適應(yīng)。在藥物組合物的制備中，常用的輔劑優(yōu)選包括，例如香味劑，著色劑，防腐劑，和抗氧化劑，如維生素E，抗壞血酸，BHT和BHA。
從制備和施用的容易程度來看，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，特別優(yōu)選是片劑和硬-填充或液體-填充的膠囊?？诜衔锸莾?yōu)選的。
這些化合物也可腸胃外或腹膜內(nèi)使用。游離堿或可藥用鹽形式的活性化合物的溶液或懸浮液可與含有表面活性劑如羥丙基纖維素的水適當混合而制備。分散劑在甘油，液體，聚乙二醇和其在油中的混合物之中制備。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以抑制微生物的生長。
適合注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液以及使用時再制成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有的情況下，所有的劑型都必須是無菌的，并且，流動性達到具有易注射性。它在制備和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，必須能夠防止微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括例如水，醇(如甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)和上述物質(zhì)合適的混合物，以及植物油。
本發(fā)明新的三環(huán)非肽加壓素拮抗劑可用于治療需要降低加壓素水平的癥狀，如，充血性心力衰竭、過剩的腎水重吸收的疾病癥狀和血管阻塞增加的癥狀和冠狀血管收縮的癥狀。
具體地說，本發(fā)明加壓素拮抗劑用于治療和/預(yù)防高血壓、心肌能不全、冠狀血管痙攣、心臟局部缺血、腎血管痙攣、肝應(yīng)變、充血性心力衰竭、腎綜合癥、腦水腫、大腦局部缺血、大腦出血性休克、血栓形成-性出血和異常水潴留。
具體地說，本發(fā)明的催產(chǎn)素拮抗劑可用于防止早期分娩和早產(chǎn)，這些是造成嬰兒的健康問題和死亡的重要原因。
權(quán)利要求
1.選自下述通式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y選自-(CH2)n-，其中n是0-2的整數(shù)，
A-B選自下述基團
其中m是1-2的整數(shù)，條件是當Y是-(CH2)n-和n是2時，m可以是0，n是0時，m可以是3，以及當Y是-(CH2)n-和n是2時，m不是2；和下述部分
表示(1)苯基或被1或2個選自(C1-C3)低級烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基的取代基選擇取代的苯基；(2)含1個選自O(shè)、N或S雜原子的的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(3)含1個氮原子的6-元芳(不飽和)雜環(huán)；(4)含2個氮原子的5-或6-元芳(不飽和)雜環(huán)；(5)含1個氮原子和1個氧原子或硫原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；其中，5或6-元雜環(huán)可選擇性地被(C1-C3)低級烷基、鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代；下述部分
是含氮原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)，其中D、E和F選自碳和氮，并且其中的碳原子可以被選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-COCl3、-COCF3、
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qCH，
-CHO、氨基、(C1-C3)低級烷氧基、(C1-C3)低級烷氨基，-CONH-低級烷基(C1-C3)、和-CON[低級烷基(C1-C3)]2選擇取代；q是1或2；Rb各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5；R3為下式基團
其中Ar是選自下述基團
其中，R4選自氫、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團p175圖
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；R1、R2和Rb如前文定義；(b)下式基團
-X-R7，
其中R7是低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p為1-5，和X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1和R2如前文定義；(c)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)，；以及Ra和Rb如前文定義；(d)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
其中Ra和Rb如前文定義和Ar′選自下述基團
其中，W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R8和R9分別選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2和CF3，其中v是1-3；和R10選自氫、鹵素和低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈，
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中的R3為下述基團p182圖2
Ar選自下述基團
其中R6選自下述基團
其中R1、R2、R7、R14、Ra、Rb、n、X和Ar′的定義如權(quán)利要求1。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中的R3為下述基團
Ar選自下述基團
其中R6選自下述基團
其中R1、R2、Ra和Rb、R7、R14、X和環(huán)烴基如權(quán)利要求1定義，以及Ar′選自下述基團
其中R5、R8、R9和W′如權(quán)利要求1定義。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-(CH2)n-和n為0或1；A-B為
其中R3是下述基團
其中Ar、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14如權(quán)利要求1定義，和m是1-2的整數(shù)。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-(CH2)n-和n為1；A-B為
R3是基團
Ar選自
R6選自(a)下式基團
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；或(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)，；以及Ra、Rb和R8如前文定義；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
其中Ra和Rb如前文定義；Ar′是
其中R1、R2、R5、R7、R8、R9、R14和X如權(quán)利要求1定義。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-(CH2)n-和n為0或1；下述基團
是被1或2個選自(C1-C3)低級烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基的取代基選擇取代的苯環(huán)，或者是噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán)；A-B是
當n是1時m是1，以及當n是0時m是1或2；R3是基團
Ar是
R6選自(a)下式基團
-X-R7，
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；或(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
其中Ra和Rb如前文定義；Ar′選自基團
其中D、E、F、Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R14、X、環(huán)烷基和W′如權(quán)利要求1定義。
7.選自下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
下述部分
是苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán)；R3是基團
Ar選自基團
R6選自下述基團(a)下式基團
-X-R7，
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)已烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)，；以及Ra和Rb如前文定義；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
和Ra和Rb如前文定義；Ar′選自基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1、R2和R5獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R7選自低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p是1-5；R8和R98獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2和CF3，其中v是1-3；和R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、COCl3、COCF3，
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；q是1或2；R12選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基；W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
8.選自下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中m是1或2；和下述部分
是苯基、噻吩、呋喃、吡咯或吡啶環(huán)；R3是基團
Ar是基團
R6選自基團(a)下式基團
-X-R7，
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)，；以及Ra和Rb如前文定義；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
和Ra和Rb如前文定義；Ar′選自基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1、R2和R5選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R7選自低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p是1-5；R8和R9獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、COCl3、COCF3，
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；q是1或2；R12選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基；W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
9.選自下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
R3是基團
Ar是基團
R6選自基團(a)下式基團
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；R1和R2獨立地選自氫、、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
和Ra和Rb如前文定義；Ar′選自基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1、R2和R5選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R7選自低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p是1-5；R8和R9獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、COCl3、COCF3，
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；q是1或2；R12和R13獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基；W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
10.選自下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中m是1或2；R3是基團
Ar是基團
R6選自基團(a)下式基團
-X-R7，
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
和Ra和Rb如前文定義；Ar′選自基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1、R2和R5選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R7選自低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p是1-5；R8和R9獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、COCl3、COCF3，
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；q是1或2；R12和R13獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素、氨基(C1-C3)低級烷氨基和(C1-C3)低級烷氧基；W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
11.選自下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y是-(CH2)m-；當m是1時n是1；和當n是0時m是1或2；R3是基團
Ar是基團
R6選自基團(a)下式基團
-X-R7，
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烷基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；R1和R2獨立地選自氫、、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
和Ra和Rb如前文定義；和Ar′選自基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1、R2和R5獨立地選自氫、、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R7選自低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p是1-5；R8和R9獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、COCl3、COCF3，
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；q是1或2；R12獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基；W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2。
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
12.選自下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y是-(CH2)n-；當m是1時n是1；和當n是0時m是2；D是碳或氮；R3是基團
Ar是基團
R6選自基團(a)下式基團
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
和Ra和Rb如前文定義；和Ar′選自基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1、R2和R5獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R7選自低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p是1-5；R8和R9獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、-O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、COCl3、COCF3，
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；q是1或2；R12選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基；W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2
13.選自下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
R3是基團
Ar是基團
R6選自基團(a)下式基團
-X-R7，
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
和Ra和Rb如前文定義；和Ar′選自基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1、R2和R5獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R7選自低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p是1-5；R8和R9獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、-O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、COCl3、COCF3，
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；q是1或2；R12和R13獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基；W′選自O(shè)、S、NH、N-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH 低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
14.選自下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
R3是基團
Ar是基團
R6選自基團(a)下式基團
-X-R7，
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；Rb獨立地選自氫、-CH3和-C2H5；(b)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；(c)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
和Ra和Rb如前文定義；和Ar′選自基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1、R2和R5獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R7選自低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p是1-5；R8和R9獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、-O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；R11選自氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、COCl3、COCF3，
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO和(C1-C3)低級烷氧基；q是1或2；R12和R13獨立地選自氫、(C1-C3)低級烷基、鹵素和(C1-C3)低級烷氧基；W′選自O(shè)、S、NH、NH-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
15.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-[[3-[(二甲氨基)甲基]-[5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
16.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-[[3-(1-吡咯烷基甲基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基]羰基]-2-吡啶基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺。
17.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5(10H)-基羰基)-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
18.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5(10H)-基羰基)-2-吡啶基]-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。
19.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是10-[[6-[(2-甲基丙基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1， 4]苯并二氮雜。
20.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是10-[[6-[(苯基甲基)氨基]-3-吡啶基]羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。
21.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-甲氧基苯基]-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。
22.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。
23.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。
24.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺。
25.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺。
26.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-甲氧基苯基]-2-(苯基甲基)苯甲酰胺。
27.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺。
28.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺。
29.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺。
30.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺鹽酸化物。
31.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(二甲氨基)-吡啶-3-甲酰胺鹽酸化物。
32.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺。
33.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(甲氨基)吡啶-3-甲酰胺。
34.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-[3-(二甲氨基丙基)氨基]-吡啶-3-甲酰胺。
35.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(1-哌啶基)-吡啶-3-甲酰胺。
36.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(二甲氨基)-吡啶-3-甲酰胺。
37.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。
38.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)苯基]-2-(2-吡啶基)苯甲酰胺。
39.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-(2-吡啶基)苯甲酰胺。
40.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5(10H)-基羰基)-3-氯苯基]-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。
41.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5(10H)-基羰基)苯基]-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。
42.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[4-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5(10H)-基羰基)-3-氯苯基]-2-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺。
43.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-[5-(4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5(10H)-基羰基)-2-吡啶基]-2-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺。
44.用于治療哺乳動物以過剩的腎游離水重吸收為特征的疾病和充血性心力衰竭，肝硬變，腎炎綜合癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，肺疾病和低鈉血的藥物組合物，其中含有適當?shù)乃幬镙d體和有效量的權(quán)利要求1化合物。
45.治療哺乳動物以過剩的腎游離水重吸收為特征的疾病和充血性心力衰竭，肝硬變，腎炎綜合癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，肺疾病和低鈉血的方法，該方法包括給所述的哺乳動物施用緩解所述疾病有效量的權(quán)利要求1化合物。
46.制備下述化合物的方法
其中Y選自-(CH2)n-，其中n是0-2的整數(shù)，
A-B選自下述基團
其中m是1-2的整數(shù)，條件是當Y是-(CH2)n-和n是2時，m可以是0，n是0時，m可以是3，以及當Y是-(CH2)n-和n是2時，m不是2；和下述部分
表示(1)苯基或被1或2個選自(C1-C3)低級烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基的取代基選擇取代的苯基；(2)含1個選自O(shè)、N或S雜原子的的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；(3)含1個氮原子的6-元芳(不飽和)雜環(huán)；(4)含2個氮原子的5-或6-元芳(不飽和)雜環(huán)；(5)含1個氮原子和1個氧原子或硫原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)；其中，5或6-元雜環(huán)可選擇性地被(C1-C3)低級烷基、鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代；下述部分
是含氮原子的5-元芳(不飽和)雜環(huán)，其中D、E和F選自碳和氮，并且其中的碳原子可以被選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、-COCl3、-COCF3、
-(CH2)q-O-低級烷基 (C1-C3)，-(CH2)qOH，
-CHO、氨基、(C1-C3)低級烷氧基、(C1-C3)低級烷氨基、-CONH-低級烷基(C1-C3)、和-CON[低級烷基(C1-C3)]2選擇取代；q是1或2；Rb各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5；R3為下式基團
其中Ar是選自下述基團
其中X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R4選自氫、低級烷基(C1-C3)、-CO-低級烷基(C1-C3)；R1和R2獨立地選自氫、、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫、、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團
-X-R7，
直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級烷基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)O-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHC(O)-低級鏈烯基(C3-C8)，直鏈的或支鏈的-NHSO2-低級鏈烯基(C3-C8)，其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；Ra各自獨立地選自氫、-CH3或-C2H5，
-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q為1或2；R1、R2和Rb如前文定義；(b)下式基團
-X-R7其中R7是低級烷基(C3-C8)、低級鏈烯基(C3-C8)、-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，
其中p為1-5，和X選自O(shè)、S、NH和NCH3；R1和R2如前文定義；(c)下式基團
其中J是Ra、直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)、-O-直鏈的或支鏈的低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃、四氫噻吩，下述基團
或-CH2-K’，其中K’是(C1-C3)低級烷氧基、鹵素、四氫呋喃、四氫噻吩或下述雜環(huán)基
其中D、E、F和G選自碳或氮，其中碳原子可以被鹵素、(C1-C3)低級烷基、羥基、CO-低級烷基(C1-C3)、CHO、(C1-C3)低級烷氧基、-CO2-低級烷基(C1-C3)選擇取代；以及Ra和Rb如前文定義；(d)下式基團
其中Rc選自鹵素、(C1-C3)低級烷基、-O-(C1-C3)低級烷基、OH、-OC(O)-低級烷基(C1-C3)、-S-低級烷基(C1-C3)，
其中Ra和Rb如前文定義；其中Ar′選自下述基團
其中，W′選自O(shè)、S、NH、NH-低級烷基(C1-C3)、NHCO-低級烷基(C1-C3)和NSO2低級烷基(C1-C3)；R8和R9獨立選自氫、低級烷基(C1-C3)、S-低級烷基(C1-C3)、鹵素、-NH-低級烷基(C1-C3)、-N-[低級烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低級烷基(C1-C3)，
-N(Rb)(CH2)v-N(Rb)2，其中v是1-3，和CF3；和R10選自氫、鹵素和低級烷基(C1-C3)；R14是-O-直鏈的或支鏈的低級烷基(C3-C8)，
-NH低級烷基 (C3-C8)直鏈或支鏈
其中n是0或1；Ra是氫、-CH3或-C2H5；R’是氫、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R20是氫、鹵素、(C1-C3)低級烷基、(C1-C3)低級烷氧基、-NH2、-NH-(C1-C3)低級烷基、-N-[(C1-C3)低級烷基]2、
-NH-(CH2)p-NH低級烷基 (C1-C3)，
-NH-(CH2)p-N[低級烷基 (C1-C3)]2，
該方法包括使下式化合物
與下式化合物反應(yīng)，
其中Q是鹵素或活性基團，該化合物由6-取代吡啶-3-羧酸或6-取代苯甲酸轉(zhuǎn)化成酰氯、酰溴、混合酸酐，或由用肽偶合劑活化而制得，得到式I化合物。
全文摘要
對V1和/或V2受體顯示拮抗活性的和在體內(nèi)顯示加壓素拮抗活性的如本文所定義的通式(Ⅰ)三環(huán)化合物,用這些化合物治療以過剩的腎水重吸收為特征的疾病的方法,以及這些化合物的制備方法。
文檔編號A61K31/495GK1198746SQ9619264
公開日1998年11月11日 申請日期1996年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月17日
發(fā)明者J·D·阿爾布賴特, A·M·文卡特桑, J·P·杜扎, F·W·蘇姆 申請人:美國氰胺公司