專利名稱：：含有膠體二氧化硅的纈無環(huán)鳥苷片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物纈無環(huán)鳥苷的片劑?；衔?-[(2-羥乙氧基)甲基]鳥嘌呤，現(xiàn)已知為無環(huán)鳥苷，具有有效的抗病毒活性，并廣泛用于治療和預(yù)防人的病毒感染，特別是由皰疹病毒引起的感染(參見，例如，Schaeffer等，自然，272，583-585(1978)，UK專利No.1523865，US專利No.4199574)。但是口服時無環(huán)鳥苷不易從胃腸道吸收，這種低生物利用度意味著可能需要給予多次高劑量的口服藥物以期實現(xiàn)并保持血漿中有效抗病毒水平，尤其是對治療不敏感病毒或感染。無環(huán)鳥苷的L-纈氨酸酯，L-纈氨酸(2-[2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯(文中稱為纈無環(huán)鳥苷(valaciclovir))顯示出在保持無環(huán)鳥苷抗病毒性質(zhì)的同時具有提高得多的生物利用度。這種化合物的優(yōu)選形式是其鹽酸鹽，本文稱作纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽。纈無環(huán)鳥苷和其鹽包括鹽酸鹽公開于美國專利No.4,957,924(特別參見實施例1B)，歐洲專利No.0308065(特別參見實施例IB)和Beauchamp等，抗病毒化學(xué)和化療(AntiviralChemistryandChemotherapy)，3(3)，157-164(1992)(特別參見第162頁第1欄)。纈無環(huán)鳥苷的片劑也一般性公開于美國專利No.4,957,924和歐洲專利No.0308065。在研究含高比例纈無環(huán)鳥苷的片劑中，我們在獲得對藥物加工和膜包衣來說有足夠的硬度和易碎性的片劑方面經(jīng)常遇到困難。如果片劑太易碎，則在包裝和運輸中會碎裂或破碎。美國藥典(USP)no.23，1995，p1981，專題1216要求藥物片劑具有不超過1％的易碎性。如果片劑太軟，其在膜包衣盤中滾轉(zhuǎn)時會破碎。在參考手冊“ProblemSolver”(FMC公司編輯)第8和9頁中，特別給出了低片劑硬度的改善方法，即提高用來生成片劑的壓力，或減小潤滑劑在片劑制劑中的比例。我們曾嘗試通過提高壓制力，減小潤滑劑比例和增加粘合劑的比例來提高纈無環(huán)鳥苷片劑的硬度和易碎性，但發(fā)現(xiàn)在每一種情況下在實際操作中不能產(chǎn)生足夠的硬度和不易碎性的片劑。而且發(fā)現(xiàn)對于一些片劑提高壓制力會使片劑破裂。另外，纈無環(huán)鳥苷有“粘著性”，它能與片劑染料粘在一起，因此需要足夠的潤滑性。但減小潤滑劑的比例雙不引起片劑的粘著是困難的。而且纈無環(huán)鳥苷片劑的崩解時間很長，因此任何可能的解決硬度和易碎問題的方案不可能對片劑的崩解時間或潤滑性(由排出力測量)有實質(zhì)上的有害的影響。因此，本發(fā)明的目的是提供一種纈無環(huán)鳥苷和其鹽的耐用的片劑，它可用薄膜包衣，且始終能使易碎性不超過1％，硬度至少為9kP，且排出力(ejectionforce)不超過1000牛頓(1kN)的片劑。該片劑的硬度應(yīng)該不僅僅具有可接受的裂化力(由kP值測定)，而且該片劑在滾動過程中也不破碎。本發(fā)明另一優(yōu)選的目的是提供一種耐用制劑，它能始終使片劑幾乎不破裂。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種克服上述易碎性和硬度這兩個問題的有效的方法，它包括在片制劑中使用膠體二氧化硅?！端幬镔x形劑手冊》(HandbookofPharmaceuticalExcipients)1994，第253-256頁沒有提到膠體二氧化硅作為提高片劑硬度的試劑。Lachman，Lleberman和Kanig的《工業(yè)制藥的理論和實踐》(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(第三版))也沒有提到膠體二氧化硅有這樣一種用途。因此本發(fā)明的第一方面是提供一種片劑，在片劑顆粒中含有至少大約50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，含有一種填充劑，一種粘合劑，一種潤滑劑，和大約0.05％至大約3％w/w膠體二氧化硅，所述潤滑劑和膠體二氧化硅存在于顆粒外。其中該片劑的易碎性不超過1％，硬度至少為9kP，排出力不超過1000牛頓。含有0.05％至3％w/w二氧化硅膠體的配方的片劑是耐用的，且具實質(zhì)上改良的易碎性和硬度。而且即使該制劑在高剪切力下?lián)胶蜁r，在保持令人滿意的崩解時間和潤滑性質(zhì)的同時仍能實現(xiàn)這些改良的性質(zhì)。因此本發(fā)明提供了提供高生物利用度的無環(huán)鳥苷的極優(yōu)良的片劑。該片劑的崩解時間優(yōu)選不超過大約30分鐘，更優(yōu)選不超過大約25分鐘，最優(yōu)選不超過大約20分鐘。片劑在大約10至30kN，優(yōu)選10至20kN壓制時，排出力應(yīng)該不大于大約1000N，優(yōu)選不大于大約800N，更優(yōu)選不大于500N。纈無環(huán)鳥苷或其鹽在本文后文中一般稱為“活性成分”。1994年美國藥典將膠體二氧化硅(在其專題中)描述為二氧化硅化合物氣相水解制備的亞微觀熔融的二氧化硅。優(yōu)選的是，膠體二氧化硅以總制劑大約0.05％至大約1％w/w的量存在，更優(yōu)選大約0.1％至大約1％w/w，最優(yōu)選大約0.1％至大約0.5％w/w。我們發(fā)現(xiàn)Aerosil(商標)和Cab-o-sil(商標)非常適用。片劑中藥物含量至少為大約50％w/w，優(yōu)選大約60％w/w至大約90％w/w，更優(yōu)選大約65％w/w至大約85％w/w，且最優(yōu)選大約80％w/w。優(yōu)選的藥物(輕敲(tapped))堆積密度是大約0.1％至0.9g/cc，更優(yōu)選0.3％至0.7g/cc，更優(yōu)選0.34至0.66g/cc，且最優(yōu)選0.4至0.6g/cc。合適的藥物是纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽，優(yōu)選的是主要包括如下d間距圖譜(由X-射線粉末衍射產(chǎn)生的)的無水結(jié)晶形式d間距圖譜()10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02，5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02，3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。根據(jù)本發(fā)明下文中的“無水結(jié)晶形式”指主要具有圖1至3所示相同X-射線粉末衍射圖譜，或者主要具有上述相同d間距圖譜的結(jié)晶形式。優(yōu)選的是用于纈無環(huán)鳥苷片劑的大量無水結(jié)晶纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽的任何該藥物中的結(jié)晶形式純度是至少70％，優(yōu)選至少80％，更優(yōu)選至少90％，且最優(yōu)選至少95％的無水結(jié)晶纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽(如上文所表征的)。在測定結(jié)晶形式純度的另一方法中，因為無水結(jié)晶形式的纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽實質(zhì)上不含有水合的水，多用于片劑的任何藥物中其它水合形式的纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽的含量可通過水的水合含量來測定。優(yōu)選的是大量無水結(jié)晶纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽中的任何一種藥物含有不多于3％w/w，更優(yōu)選不多于2％w/w，更優(yōu)選不多于1％w/w，且最優(yōu)選不多于0.5％w/w的水合水。用本領(lǐng)域已知的KarlFischer方法測定水合水含量，該方法描述于1990年美國藥典，1619-1621頁，和歐洲藥典，第二版(1992)，第2部，第16分冊，3、5、6-1卷。有益的填充劑是一種纖維素類填充劑，并且至少部分粒外存在，其減輕片劑的壓力裂化。包含膠體二氧化硅和粒外纖維素類填充劑(如微晶纖維素)的本發(fā)明片劑配方顯示出協(xié)同效果并且即使在高壓制力下穩(wěn)定地制備可接受的硬度而不產(chǎn)生壓力裂化的纈無環(huán)鳥苷片方面也特別好且堅硬。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，它提供了含有至少50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，一種粘合劑，一種潤滑劑，0.05至3％w/w膠體二氧化硅，和3至30％纖維素類填充劑的片劑；其中纈無環(huán)鳥苷或其鹽存在于片劑的粒內(nèi)，潤滑劑，膠體二氧化硅，和至少一部分纖維素填充劑存在于粒外；其中該片劑的易碎性不超過1％，硬度至少為9kP，排出力不超過1000N。優(yōu)選的纖維素類填充劑是微晶纖維素(例如Avicel)；且優(yōu)選以5至15％w/w，最優(yōu)選大約10％w/w存在。纖維素類填充劑顆度優(yōu)選20至300μ，更優(yōu)選30至200μ，且最優(yōu)選50至100μ。根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了含有至少50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，一種粘合劑，一種潤滑劑，和大約3％至30％w/w纖維素類填充劑的片劑，其中纈無環(huán)鳥苷或其鹽存在于片劑的顆粒內(nèi)，而潤滑劑和纖維素類填充劑存在于粒外。例如粘合劑是將第一種和第二種顆粒粘合在一起，并提高片劑的硬度。粘合劑優(yōu)選以大約1％至大約5％w/w的量存在，更優(yōu)選以大約2％至大約4％w/w的量存在，并且是合適的非淀粉基礎(chǔ)的粘合劑如甲基纖維素，或者更優(yōu)選是聚乙烯吡咯酮。聚乙烯吡咯酮的等級有利的是K30，且最優(yōu)選K90。粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，可以在加入到藥物之前溶解于制粒溶劑(如水)中，但優(yōu)選其先被干加(至少部分)到藥物和其它賦形劑中然后加入制粒溶液(如聚乙烯吡咯酮的水溶液)。潤滑劑適當?shù)匾源蠹s0.1％至大約2.0％w/w的量存在，優(yōu)選大約0.1％至大約1.0％w/w。盡管象滑石或月桂硫酸鈉這樣的潤滑劑是合適的，但優(yōu)選潤滑劑是硬脂酸衍生物，更優(yōu)選是硬脂酸的堿土金屬鹽，如硬脂酸鎂。上述量適用于硬脂酸鹽，理想情況下它們以大約0.3％至大約0.6％w/w的量存在。盡管纈無環(huán)鳥苷，特別是其鹽形式是極易溶解的，但優(yōu)選如果在片制中存在崩解劑，則其合適的量是大約0.5至大約20％w/w，更優(yōu)選大約0.5％至7.0％w/w。崩解劑有利地存在于片劑顆粒內(nèi)，并且可以在加入粘合劑之前或之后加入。粘土如高嶺土，膨潤土或veegum(商標)，和纖維素如微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉例如Ac-Di-Sol(商標)可以用作崩解劑。優(yōu)選使用非離子型崩解劑如交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(crospovidone)。交聯(lián)聚乙烯吡咯酮優(yōu)選以大約0.5％至大約7.0％w/w，更優(yōu)選大約2至大約5％w/w存在，且優(yōu)選一部分存在于粒內(nèi)。本發(fā)明的另一方面提供一種制備含有至少大約50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，一種粘合劑，一種填充劑，一種潤滑劑，和大約0.05至3.0％w/w膠體二氧化硅的片劑的方法，其中片劑硬度至少是9kP，易碎性不大于1％，排出力不大于1000N；所述方法包括制備含纈無環(huán)鳥苷或其鹽的顆粒，然后將潤滑劑和膠體二氧化硅與所述顆粒摻和。所述方法優(yōu)選包括通過混合所述的纈無環(huán)鳥苷或其鹽，任選的粘合劑或其一部分，和任選的填充劑或其一部分，用制粒溶液制粒而形成顆粒，或者在加入到纈無環(huán)鳥苷之前將粘合劑或一部分溶解于制粒溶液中而形成顆粒；干燥顆粒，摻和顆粒和潤滑劑，膠體二氧化硅，和任選的填充劑或其一部分；然后將摻和好的混合物壓制成片劑。本發(fā)明的優(yōu)選方面提供了一種制備含有至少50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，一種粘合劑，一種潤滑劑，0.05至3％w/w膠體二氧化硅，和3至30％w/w纖維素類填加劑的片劑的方法；其中片劑硬度至少是9kP，易碎性不大于1％，排出力不大于1000N；所述方法包括通過混合纈無環(huán)鳥苷或其鹽，任選的粘合劑或其一部分，任選的一部分纖維素類填充劑；用制粒溶液制粒形成顆粒，或者在加入到纈無環(huán)鳥苷之前將粘合劑或其一部分溶解在制粒溶液中而形成顆粒；干燥顆粒；摻和顆粒和潤滑劑，膠體二氧化硅，和至少一部分纖維素類填充劑；然后將摻和好的混合物壓制成片。膠體二氧化硅可以在與顆粒摻和之前首先與潤滑劑，優(yōu)選一種硬脂酸衍生物(例如硬脂酸鎂)摻和，或者它可以不同潤滑劑一起加入。當潤滑劑是一種硬脂酸衍生物時，優(yōu)選的硬脂酸鹽與膠體二氧化硅的比例大約是1∶1至10∶1，更優(yōu)選大約1∶1至大約3∶1。本發(fā)明也提供了一種用于藥物治療的片劑(如上文所述)，例如治療動物例如哺乳動物如人的病毒性疾病。該化合物特別用于治療各種DNA病毒引起的疾病，如皰疹感染，例如單純性皰疹1和2，水痘帶狀皰疹，巨細胞病毒，EB病毒或人皰疹病毒-6(HHV-6)，以及由乙肝引起的疾病。該活性化合物也能用于治療乳頭瘤或疣病毒感染，并且還可以與其它治療劑一起施用，例如與齊多夫定一起治療病毒后相關(guān)感染，特別是HZV感染。除用于人的藥物治療外，該活性化合物可以對其它動物給藥以治療病毒性疾病，例如用于對其它哺乳動物給藥。本發(fā)明片劑也提供了一種治療動物例如哺乳動物如人的病毒感染，特別是皰疹病毒感染的方法，包括對宿主施用一種或幾種本發(fā)明片劑，以提供有效抗病毒量的活性化合物。本發(fā)明也提供了該活性化合物在制備治療病毒感染的本發(fā)明片劑中的用途。本發(fā)明片劑可以通過任何適于所要治療的病癥的途徑給藥，但優(yōu)選的給藥途徑是口服。盡管片劑一般包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如可溶散片或口嚼片劑，但優(yōu)選的片劑是吞服片劑，最優(yōu)選膜包衣吞服片劑。但是，應(yīng)該理解，優(yōu)選的途徑可根據(jù)例如受藥者的癥狀而變化。在上述應(yīng)用和說明的各種情況下，所需活性成分(如上文所定義的)的量將取決于幾種因素，包括要治療的癥狀的嚴重程度，受藥者的個異性，并且歸根到底要根據(jù)現(xiàn)場的醫(yī)生或獸醫(yī)自行處理的能力。但是一般情況下，對于每一種應(yīng)用和情況，合適的有效劑量將在每天每4克受藥者體重1至150mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在每天每4克體重5至120mg的范圍內(nèi)(除另有說明外，所有活性成分的重量根據(jù)游離堿基纈無環(huán)鳥苷而計算)。所需劑量優(yōu)選在一天中以合適的時間間隔以一，二，三或四或更多亞劑量給藥。這些亞劑量可以以單位劑量形式給藥，例如，每單位劑量形式含有大約50至2000mg，優(yōu)選大約250，500，1000或2000mg活性成分。給出下面劑量制度為指導(dǎo)治療單純性皰疹病毒1型和2型感染每日總劑量大約1或2g，一天兩次，一次500mg，或一天兩次，一次1g給藥5至10天；抑制單純性皰疹病毒1型和2型感染每日劑量大約250mg至1g，用藥大約1至10年(取決于患者)；治療水痘帶狀皰疹病毒感染(例如帶狀皰疹)日劑量大約3g，一天三次，一次1g，用藥7天；抑制巨細胞病毒感染每日總劑量大約8g，一天四次，一次2g給藥。對于移植患者，在危險期給藥該日劑量三至六個月；對于HZV陽性患者，按照通常指明的所述日劑量給藥例如兩年或更長時間，以提高生活質(zhì)量?，F(xiàn)在早期結(jié)果表明纈無環(huán)鳥苷可以以每日一次大約200mg至大約1000mg的劑量在一段有效治療期用于有效抑制經(jīng)常發(fā)生的生殖器皰疹。最可能的日劑量是250mg，500mg或1000mg。下面詳細說明纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽實施例1A.2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(芐氧基)羰基]-L-纈氨酸酯將CBZ-L-纈氨酸(170g)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(750ml)中并冷卻。加入N，N-二環(huán)己基-碳化二亞胺(DCC)(156.7g)的DMF(266ml)的冷溶液，并在冷卻下攪拌。在保持冷卻的同時一次加入無環(huán)鳥苷(10.1g)后加入4-(二甲基氨基吡啶)(9.4g)?；旌衔锢鋽嚢柽^夜。然后過濾去除白色沉淀副產(chǎn)物。真空蒸餾減少濾液體積，并用水(663ml)處理濃縮液后加熱至70℃。將所得的懸浮液冷卻至20℃，過濾，并用水洗滌得到的固體。此后，濕潤的粗產(chǎn)物通過重結(jié)晶從變性酒精(1.2升)中純化出來，得到濕潤的白色結(jié)晶固體標題化合物(281.5g)。B.2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-纈氨酸酯鹽酸鹽將2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(芐氧基)羰基]-L-纈氨酸酯(175g)加入到變性酒精水溶液(335ml/795ml)中，并加熱至回流。然后將溶液冷卻至40℃。所得懸浮液用5％碳鈀催化劑(35g濕重，50％重量的水)處理后在1小時的過程中加入甲酸(30.6ml，90％w/w)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時后加入第二批甲酸(19.5ml)，過濾混合物，去除催化劑。濾餅用變性酒精洗滌，合并的濾液用濃鹽酸(33.7ml)處理，所得混合物經(jīng)真空蒸餾濃縮。然后在15分鐘內(nèi)加入丙酮(1295ml)，在濾出產(chǎn)物之前將懸浮液攪拌1小時。然后向所得固體中加入丙酮(大約530ml)成淤狀物，再過濾，并在60℃真空下干燥，得標題化合物(1123g816％)。該物質(zhì)的15g樣品與變性酒精(大約7ml)混合至潮濕，在60℃下攪拌加熱過夜，這一步驟在一封閉的燒瓶中進行，以避免醇的流失，并保持混合物的濕潤。然后混合物在60℃真空中干燥，得所期晶態(tài)形式的產(chǎn)物。物理數(shù)據(jù)費歇爾值0.9％w/w水。實施例1B產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖譜如附圖的圖1所示。d間距和進一步的X-射線衍射數(shù)據(jù)見表1。表1峰號角度峰值d間距圖譜d的誤差I(lǐng)/Imax(度)(計數(shù))()(±)(％)13.5668024.80.52428.62115110.250.083939.42879.380.073410.8614388.140.0649512.108357.310.0628613.221986.690.056714.4921726.110.0575815.124555.850.0315915.903525.570.02121016.4519695.380.02681116.907445.240.02251217.331195.110.0241318.1210134.890.02351422.7114294.430.02491520.552564.320.0281621.213704.190.02121721.837534.070.02261822.71953.910.0231923.9528933.710.021002025.101713.540.0252126.2117843.400.02612226.894283.310.02142327.083733.290.02122428.021583.180.0252528.271613.150.0252628.913913.090.02132729.681913.010.0262830.555022.920.02172931.341102.850.0233031.58982.830.0233132.135972.780.02203232.962602.720.0283333.993442.640.02113434.383742.610.02123535.121412.550.0243636.784082.440.02143738.711012.320.023I/Imax＝(峰高/最大峰高)×100用來產(chǎn)生上面X-射線衍射數(shù)據(jù)的粉末樣品用和制備用來產(chǎn)生表2X-射線衍射數(shù)據(jù)的粉末樣品的相同方法制備(表2在下文中說明)，只是對于上述數(shù)據(jù)，用下面的制劑來制備該粉末樣品。樣品通過在一塑料杯中用化學(xué)混合光譜研磨機(ChemplexSpectromill)用兩個丙烯球?qū)?g樣品研磨5分鐘而制備。然后將樣品裝回玻璃載片上，厚度2mm。用ScintagPADV衍射儀，以每步0.02°且每步10秒計數(shù)的掃描模式，獲得X-射線衍射掃描。在掃描過程中，持樣器以每秒一圈旋轉(zhuǎn)。其它條件如下所述。X-射線發(fā)生器45kV，40mA放射線銅Kα放射線固定的發(fā)散狹縫1mm入射散射狹縫2mm衍射散射狹縫0.5mm接收狹縫0.3mm晶體測角計半徑235mm檢測器帶有石墨單色器的閃爍檢測器以峰尖的絕對數(shù)值記錄峰強度。X-射線衍射圖上的強度單位是數(shù)值/秒。絕對數(shù)值＝數(shù)值/秒×計數(shù)時間＝數(shù)值/秒×10秒。表中的峰強度已對背景和銅KαIIX-射線波長干擾進行了校正。實施例2A.2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(芐氧基)羰基]-L-纈氨酸酯將CBZ-L-纈氨酸(167g)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(750ml)中并冷卻至0.5℃。加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(153.5g)的DMF(266ml)的冷溶液后一次加入無環(huán)鳥苷(111.7g)。然后加入4-(二甲氨基)吡啶(9.4g)，并將混合物冷攪拌過夜。然后過濾去除白色沉淀副產(chǎn)物。真空蒸餾部分去除溶劑，濃縮液用水(663ml)處理后加熱至70℃。將懸浮液冷卻至20℃，過濾，并用水洗滌固體。之后，潮濕的粗產(chǎn)物通過重結(jié)晶從變性酒精(1.2升)中純化，得到濕潤的白色結(jié)晶固體標題化合物(215.3g)。B.2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-纈氨酸酯鹽酸鹽將2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(芐氧基)羰基]-L-纈氨酸酯(200g)加到變性酒精水溶液(382ml/908ml)中，并加熱至回流以溶解固體。所得溶液冷卻至40℃。該懸浮液用5％碳鈀催化劑和水(40g)的50％w/w漿狀物處理后在1小時內(nèi)加入甲酸(96％w/w；32.8ml)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時后加入第二批甲酸(20.88ml)，過濾混合物以去除催化劑。濾液用濃鹽酸(38.56ml)處理，所得混合物在真空下濃縮。之后，在15分鐘內(nèi)加入丙酮(1480ml)，并在濾出產(chǎn)物之前將懸濁液攪拌1小時。然后所得固體與丙酮(大約500ml)混合成淤狀物，再次過濾，并在60℃下真空干燥，得標題化合物(137.75g87.6％)。該物質(zhì)的10g樣品與變性酒精(3.5ml)混合，在60℃加熱幾小時后真空去除溶劑，得到所需晶態(tài)形式的產(chǎn)物。結(jié)晶形式純度實施例2(B)樣品含有高于90％的無水結(jié)晶形式纈無環(huán)鳥苷。實施例2(B)產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖譜如附圖的圖2和3所示，其中圖2是線性制圖X-射線衍射圖譜；圖3是平方根制圖X-射線衍射圖譜。d間距和進一步的X-射線衍射數(shù)據(jù)見表2。表2峰號角度峰值d間距圖譜I/Imax(度)(數(shù)值)()(％)13.62267324.403527.2111912.26238.64191010.222549.431809.372510.8626528.1435612.127347.3010713.246156.688813.771066.421914.5023336.11311015.146355.8581115.895115.5771216.4426525.39351316.9012675.24171417.334755.1161518.1316484.89221620.0521724.43281720.566404.3281821.2010964.19141921.7820344.08272021.9013844.06182122.667293.92102223.9476213.711002324.3916243.65212425.119673.54132525.8624603.44322626.2151273.40672726.8218923.32252826.8919273.31252927.1914293.28193027.9911553.18153128.3510763.15143228.8717223.09233328.9415293.08203429.6212743.01173530.5616732.92223631.309992.86133732.2525702.77343833.0413762.71183934.0018062.63244034.4512252.60164135.1311492.55154236.7716002.44214338.015762.3784438.767292.32104539.525242.2874640.707512.2210表2續(xù)峰號角度峰值d間距圖譜I/Imax(度)(數(shù)值)()(％)4741.288702.19114841.886862.1694942.477182.1395043.405482.0875144.537292.0310實施例2B產(chǎn)物的衍射圖譜產(chǎn)生于PhillipsPW1800自動X-射線粉末衍射儀，自2至452θ掃描，每步間隔0.02度，積分時間為每步4秒。發(fā)生器置位40KV，45mA，Cuα1，2個波長1.54060，1.54439；步驟規(guī)格，樣品測試時間0.020度，4.00秒，0.005度/秒；是否使用單色儀是；發(fā)散狹縫自動的(輻射的樣品長度10.0mm)；峰角度范圍2.000-45.000度；D間距范圍44.1372-2.01289；峰位判據(jù)平位數(shù)據(jù)的頂部值；結(jié)晶峰寬度范圍0.00-2.00度；最小峰信號0.75最大強度7621cts，1905.3cps。如下制備粉末樣品將1g纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽樣品轉(zhuǎn)移到含有2個丙烯球ref26-253的Retsch10ml聚苯乙烯容器中ref31-762中。然后用RetschMM2鉆頭研磨機設(shè)備以每五分鐘100％研成粉末的速度研磨成非常細的粉末。將磨細的樣品回載到PhilipsPW1811/10持樣器中，該持樣器已經(jīng)在非常平滑的表面上倒轉(zhuǎn)過來(例如由玻璃板或高拋光金屬片提供光滑平面)。然后將粉末裝回到持樣器中，并且再加入填入粉末，直至持樣器滿。然后用PhilipsPW181100底板固定住持樣器，然后在向上方向移動玻璃/金屬板之前將全部裝置倒轉(zhuǎn)，得到與持樣器表面持平的平滑的樣品表面。在下面的實施例中詳細說明本發(fā)明，片劑的性質(zhì)見下面表3。</tables></tables>*50次輕敲(taps)后的堆積密度0.6g/cc(無水結(jié)晶形式)KarlFisher水含量＝0.4。1.每批核重對于實施例3、4和5為0.5572kg；對于實施例6和7為0.4900kg。2.系數(shù)1.153＝1003.平均粒度大約50μ</tables>*50次輕敲后的堆積密度0.45g/cc(無水結(jié)晶形式)1平均粒度大約50μ。</tables>*50次輕敲后的堆積密度為0.38g/cc(無水結(jié)晶形式)1平均粒度大約50μ。下面公開片劑實施例。實施例3至7步驟1.將核成分用20目手篩過篩后在合適大小的V-型摻合機中混合10分鐘。步驟2.然后把來自步驟1的混合好的粉末通過一邊混合一邊加入水而在10升高剪切混合機(SP1-型)中制成顆粒。之后，加入占核成分大約11-14％w/w水，將混合物制成團塊，進行3至41/2分鐘。步驟3.將來自步驟2的顆粒在盤架干燥器(實施例5，6和7)或真空干燥器(實施例3和4)(SP1-型)中在50℃溫度下干燥至大約1.0至2.0％L.O.D.可接受的含濕量。步驟4.剩余的成分通過20目篩子過篩，并加入到步驟3的核成分中，然后該混合物用裝有0.062″篩的Comil197AS型過篩。步驟5.然后將混合物在合適大小V-型摻和機中混合5分鐘。步驟6.將來自步驟5的混合3的顆粒在裝有膠囊成型設(shè)備的ManestyBeta壓片機上壓片，18.25mm×7.14mm，壓制重量大約700mg，壓制力大約14.5至18kN。步驟7.然后所得片劑可任意地用標準方法如用白色濃縮物，甲基羥基丙基纖維素，二氧化鈦，聚乙二醇和多乙氧基醚薄膜包衣。硬度(通過長軸的破碎力)用Key硬度試驗儀，HT-300型測量。易碎性(6英時落地后重量損失百分率)根據(jù)USPno.23，1995，p1981，1216專題，使用Erweka易碎性試驗儀，TA-3型測量。物理性質(zhì)在類似的壓制力下測量。崩解時間根據(jù)專題USP23(1995)第1790頁測量。實施例8和9步驟1.用手篩篩選下面所示的成分30目纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽5.289kg乳糖1.763kg微晶纖維素0.6450kg聚乙烯吡咯酮K300.1548kg交聯(lián)聚乙烯吡咯酮0.1548kg60目硬脂酸鎂0.0309kg膠體二氧化硅(CSD)0.002598kg步驟2.然后在1立方英尺V-型摻和機中將除聚乙烯吡咯酮外的來自步驟1的30目篩選成分混合10分鐘。步驟3.然后將1.540kgSD3A醇(5％甲醇變性的乙醇)與0.6600kg純化的水混合，手動攪拌下將0.1548kg篩過的聚乙烯吡咯酮溶解于0.6192kg混合的溶劑中。步驟4.然后通過一邊混合一邊加入溶解的聚乙烯吡咯酮，在1立方英尺的LittlefordLodige混合機中將來自步驟2的混合好的粉末制成顆粒。再加入1.315kg混合的溶劑，如下所示，混合物在7分鐘內(nèi)制成丸塊。梨片式7分鐘切碎機6.5分鐘步驟5.然后將來自步驟4的顆粒在流化床干燥器(GlattGPCG5)中干燥，入口氣溫50℃，干燥至大約1.0～3.0％L.O.D.任何可接受含濕量。步驟6.來自步驟5的顆粒然后用裝有30目篩的M型Fitz研磨機篩選，刀口向前，以中等速度操作。步驟7.向來自步驟6的顆粒中加入來自步驟1的篩選過的硬脂酸鎂，并用步驟2的摻和機摻和5分鐘。標記為實施例10(2.650kg)。步驟8.將來自步驟7的摻和的顆粒的一部分在裝有橢圓形模具的ManestyBeta壓片機上壓制，19.1mm×10.2mm，壓制重量大約為934.6mg。步驟9.稱重潤滑過的顆粒2.650kg(來自步驟7)的剩余重量，并加入來自步驟1的篩選出的CSD，然后用手分散，該混合物在步驟3的摻和機中摻和5分鐘。這一部分標記為實施例11。將混合物壓制成片。除下面不同外，實施例10和11用基本上與實施例9和10相同的方法制備。1.所有成分通過20目篩篩選。2.藥物和粒內(nèi)成分摻和10分鐘。3.根據(jù)的批量大小不同調(diào)節(jié)水和SD3A醇的量。4.干燥的顆粒用裝有0.062″篩的197AS型Comil研磨機研磨。5.實施例11在盤架干燥器中干燥。6.研磨過的顆粒和其它成分預(yù)摻和10分鐘后加入硬脂酸鎂摻和10分鐘。表3</tables>1.在50℃加壓空氣爐中加熱模擬膜包衣2.加熱前和加熱后的應(yīng)力裂化3.一片碎成兩半(不能接受的硬度)從這些結(jié)果可以看出，實施例4的片劑(無膠體二氧化硅，且粒外有微晶纖維素)在模擬膜包衣條件下的滾動中碎成兩半。因此該片劑的硬度完全不能接受。相反，當加入了膠體二氧化硅時(實施例3)，該片劑出人意料地沒有破碎，而且崩解時間和排出力的增加實質(zhì)上比期望值要小。實施例5和6的片劑象實施例3的片劑一樣，加熱后開始有應(yīng)力裂化。實施例3的片劑中存在膠體二氧化硅和粒內(nèi)微晶纖維素；在實施例5中微晶纖維素也是粒內(nèi)，但沒有膠體二氧化硅；在實施例6中也沒有膠體二氧化硅，但粒外存在微晶纖維素。但是出人意料的是當存在膠體二氧化硅，且粒外有微晶纖維素時，顯示出防止應(yīng)力裂化的協(xié)同作用。這一效果可以從表中實施例7看出，其中沒有應(yīng)力裂化，而且硬度和易碎性良好。對于表中實施例3，崩解作用和排出力的增加實際上要比所預(yù)期的增加值要小。從對比實施例8a)也可以看出其硬度值非常低，且其易碎性不符合USP(美國藥典)的1％的界限。即使在實施例8b)使用非常高的壓制力下，易碎性仍不符合USP試驗。比較起來，加入大約0.1％w/w的膠體二氧化硅(實施例9a和b中)，硬度和易碎性出人意料地改善，而且在加入膠體二氧化硅之前就良好的排出力仍保持良好，事實上加入膠體二氧化硅實際上改良了排出力。實施例9片劑的崩解時間也非常令人滿意。另外，當實施例11的制劑加入0.05至3％w/w范圍量的膠體二氧化硅重復(fù)時，能相應(yīng)生產(chǎn)出具有高硬度和低易碎值，幾乎無應(yīng)力裂化的優(yōu)良片劑。因此本發(fā)明完善的片劑配方能始終提供具有適于薄膜包衣且仍具有合適的潤滑性和崩解時間的極好的加工性能的纈無環(huán)鳥苷片劑。權(quán)利要求1.一種包含至少大約50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，一種纖維素填充劑，一種粘合劑，一種潤滑劑和大約0.05至大約3％w/w膠體二氧化硅的片劑，其中纈無環(huán)鳥苷或其鹽存在于片劑的顆粒中，潤滑劑、二氧化硅和至少一部分纖維素類填充劑存在于粒外；其中片劑的易碎性不超過1％，硬度至少為8kP，排出力不超過1000牛頓。2.權(quán)利要求1的片劑，其中膠體二氧化硅以大約0.1％至大約0.5％w/w的量存在。3.權(quán)利要求1或2的片劑，其中填充劑以大約3％w/w至大約30％w/w的量存在。4.權(quán)利要求3的片劑，其中纖維素類填充劑以大約5％至大約15％w/w存在。5.權(quán)利要求4的片劑，其中纖維素類填充劑以大約10％w/w存在。6.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，其中填充劑是微晶纖維素。7.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，其中纖維素類填充劑粒度是大約20至大約300μ。8.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，其中粘合劑以大約1％至大約5％w/w存在。9.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，其中粘合劑是甲基纖維素或聚乙烯吡咯酮。10.權(quán)利要求9的片劑，其中粘合劑是聚乙烯吡咯酮。11.權(quán)利要求10的片劑，其中聚乙烯吡咯酮是K90級聚乙烯吡咯酮。12.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，其中潤滑劑以大約0.1％至大約2.0％w/w存在。13.權(quán)利要求12的片劑，其中潤滑劑是一種硬脂酸衍生物。14.權(quán)利要求13的片劑，其中潤滑劑是硬脂酸鎂，并且以大約0.1％至大約1.0％w/w存在。15.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，其中纈無環(huán)鳥苷或其鹽以大約65％至大約85％w/w存在。16.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，包含纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽。17.權(quán)利要求16的片劑，其中纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽是無水結(jié)晶形式，其主要包括如下d間距圖譜d間距圖譜(A)10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02，5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02，3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。18.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，其中纈無環(huán)鳥苷或其鹽的輕敲后堆積密度大約是0.1至大約0.9g/cc。19.前面任一權(quán)利要求中所要求的片劑，其進一步包含以大約0.5％至大約20％w/w存在的崩解劑。20.權(quán)利要求19的片劑，其中崩解劑是非離子型崩解劑。21.權(quán)利要求20的片劑，其中崩解劑是以大約0.5％至大約7％w/w存在的交聯(lián)聚乙烯吡咯酮。22.一種片劑，含有大約65％至大約85％w/w的包括權(quán)利要求16的d間距衍射圖譜的無水結(jié)晶纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽，大約0.5％至大約5％w/w聚乙烯吡咯酮，大約3％至大約30％w/w纖維素類填充劑，大約0.5至大約7％w/w非離子型崩解劑，大約0.1％至大約1.0％硬脂酸鹽潤滑劑和大約0.1％至大約0.5％w/w膠體二氧化硅，其中纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽存在于顆粒中；纖維素類填充劑，硬脂酸鹽潤滑劑和膠體二氧化硅粒外存在顆粒外。23.權(quán)利要求1至22中任一權(quán)項要求的片劑，其是薄膜包衣的。24.前面任一權(quán)利要求中要求的片劑，其用于醫(yī)藥治療。25.一種治療人皰疹病毒感染的方法，包括對宿主施用前面任一權(quán)利要求中所要求的一種或幾種片劑，以給予有效抗皰疹病毒量的纈無環(huán)鳥苷或其鹽。26.一種片劑制備方法，所述片劑含有至少大約50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，一種粘合劑，纖維素類填充劑，一種潤滑劑，和大約0.05至大約3.0％膠體二氧化硅，其中該片劑的易碎性不超過1％，硬度至少為9kP，排出力不超過1000N；所述方法使纈無環(huán)鳥苷或其鹽存在于片劑的顆粒中，潤滑劑、膠體二氧化硅和至少一部分纖維素類填充劑存在于粒外。27.一種片劑制備方法，所述片劑含有至少大約50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，一種粘合劑，一種纖維素類填充劑，一種潤滑劑，和大約0.05至3.0％w/w膠體二氧化硅；其中該片劑硬度至少為9kP，易碎性不超過1％，排出力不超過1000N；所述方法包括制成包含纈無環(huán)鳥苷或其鹽的顆粒，然后將潤滑劑、膠體二氧化硅和至少一部分纖維素類填充劑與所述顆粒混合。28.權(quán)利要求26或27的方法，包括通過混合所述纈無環(huán)鳥苷或其鹽，任選的粘合劑或其一部分，和任選一部分纖維素類填充劑來制成顆粒；用制粒溶液制成顆粒，或者在加入到纈無環(huán)鳥苷之前將粘合劑或其一部分溶解于制粒溶液中；干燥顆粒；使顆粒與潤滑劑，膠體二氧化硅，和纖維素類填充劑或其一部分混合，然后將混合過的混合物壓制成片劑。29.一種片劑制備方法，所述片劑含有至少大約50％w/w纈無環(huán)鳥苷或其鹽，一種粘合劑，一種潤滑劑，大約0.05至大約3％w/w膠體二氧化硅，和大約3至大約30％w/w纖維素類填充劑；其中片劑硬度至少是9kP，易碎性不超過1％，排出力不超過1000N，所述方法包括通過混合纈無環(huán)鳥苷或其鹽，任選的粘合劑或其一部分，和任選的一部分纖維素類填充劑而制成顆粒；用制粒溶液制成顆粒；或在加入到纈無環(huán)鳥苷之前將粘合劑或其一部分溶解于制粒溶液中；干燥顆粒；將顆粒與潤滑劑，膠體二氧化硅，和至少一部分纖維素類填充劑混合；然后將混合過的混合物壓制成片劑。30.片劑組合物的應(yīng)用，所述組合物含有存在于片劑顆粒外的0.05至3％w/w膠體二氧化硅和纖維素類填充劑，片劑包含至少50％w/w顆粒內(nèi)的纈無環(huán)鳥苷鹽酸鹽和顆粒外的潤滑劑，以防止應(yīng)力裂化。全文摘要本發(fā)明提供了一種片劑,它由至少50%W/W纈無環(huán)鳥苷,和0.05至3%W/W膠體二氧化硅組成,在保持片劑顆粒良好的潤滑性的同時具有優(yōu)良的硬度和易碎性能。文檔編號A61K47/34GK1179100SQ9619266公開日1998年4月15日申請日期1996年1月19日優(yōu)先權(quán)日1995年1月20日發(fā)明者B·H·卡爾特爾,L·G·蒂爾曼申請人:惠爾康基金會集團公司