專利名稱：：貯存穩(wěn)定的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及固態(tài)的劑型，它可以通過擠壓無溶劑的熔融物并隨后成形而得到，該熔融物除了含有一種或多種活性物質(zhì)以外還含有以下物質(zhì)的混合物a)10-99重量％一種或多種水溶性的、可熱塑處理的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，b)1-90重量％降解的淀粉，c)0-50重量％一種或多種常用的藥物佐劑通過擠壓含有活性物質(zhì)和基于N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物的熔融物并接著成形來制備固態(tài)劑型例如由EP-B240904公開。在WO93/10758中說明了以無定型碳水化合物玻璃基質(zhì)為基礎(chǔ)的緩釋劑型，它們含有聚乙烯基吡咯烷酮或麥芽糖糊精作為用于再結(jié)晶的物質(zhì)。制備基質(zhì)時將基質(zhì)成份的水溶液加熱直至得到粘滯的混合物，通過捏和將活性物質(zhì)攙和其中，在此基礎(chǔ)上可以將含有活性物質(zhì)的混合物例如通過擠壓而處理加工。通過擠壓含有活性物質(zhì)的熔融物制備固態(tài)劑型時根本的困難在于用于構(gòu)成基質(zhì)的聚合物一方面必須具備足夠的可熱塑處理性，另一方面在其成品劑型中即使長期貯存也能保持形狀穩(wěn)定。良好的可熱塑處理性主要存在于這樣的聚合物中，即這些聚合物具有相對較低的分子量并由此具有相對較低的玻璃化溫度；和/或含有增塑單體例如乙酸乙烯酯，但也正是這些聚合物在處理成固態(tài)劑型時產(chǎn)生不希望的“冷流”現(xiàn)象。本發(fā)明的任務(wù)是尋找出貯存穩(wěn)定的固態(tài)劑型，它們能夠簡單地通過擠壓含有活性物質(zhì)的熔融物和緊接著的成形而獲得。由此發(fā)現(xiàn)了前面所定義的劑型。合適的活性物質(zhì)例如有β-美沙松、硫辛酸、索他洛爾、沙丁胺醇、去甲苯福林、水飛薊素、雙氫麥角胺、丁咯地爾、依托貝托、吲哚美辛、去甲羥安定、β-乙酰地高辛、吡羅昔康、氟哌啶醇、ISMN、阿密曲替林、雙氯芬酸、心痛定、戊脈安、吡硫醇、尼群地平、強力霉素、溴黑辛、甲基強的松龍、可樂定、苯非貝特、別嘌醇、哌侖西平、左旋甲狀腺素、塔莫克西芬、甲地高辛、鄰-(β-羥乙基)蕓香甙、苯丙西林、阿西洛韋一硝酸鹽、撲熱息痛、萘呋胺酯、己酮可可堿、普羅帕酮、醋丁酰比安、L-甲狀腺素、曲馬多、溴隱亭、氯苯哌酰胺、酮替芬、酚丙喘寧、Ca-Dobelisat、萘心安、二甲胺四環(huán)素、麥角溴煙酯、氨溴索、美托洛爾、β-谷固素、衣那普利氫化馬來酸鹽、苯扎貝特、ISDN、加羅帕米、煙胺羥丙茶堿、洋地黃毒甙、氟硝安定、芐環(huán)烷、右泛酰醇、吲哚洛爾、勞拉西泮、地爾硫卓、腦復(fù)康、苯氧基甲基青霉素、呋喃苯胺酸、溴西泮、二氟腦益嗪、紅霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立簦、安乃近、多塞平、二鉀-Chlorazepat、四西泮、雌莫司汀磷酸鹽、叔丁喘寧、卡托普利、馬普替林、哌唑嗪、阿替洛爾、優(yōu)降糖、頭孢克羅、乙苯福林、西米替丁、茶堿、氫化嗎啡酮、布洛芬、撲癲酮、氯巴占、奧沙西羅、甲孕酮、氟卡胺、鎂-吡哆醛-5-磷酸鹽谷氨酸鹽、羥甲香豆素、益多酯、長春胺、肉桂苯哌嗪、安定、酮洛芬、三氟噻噸、嗎斯酮胺、甲磺二冰脲、二甲茚定、美哌隆、索喹洛爾、雙氫可待因、氯美噻唑、可立馬丁、格列派特、卡里定原酶、奧昔麻黃堿、氯苯氨丁酸、羧基甲基半胱氨酸、甲硫噠嗪、倍它西丁、L-色氨酸、桃金娘油、菠蘿蛋白酶、心可定、柳氮磺胺吡啶、阿斯咪唑、舒比利、左旋多巴、二苯西平、乙酰水楊酸、霉康唑、Nystatin、酮康唑、鈉-Picosulfat、消膽胺、Gemfibrocil、利福平、Fluorcortolon、美西律、阿莫西林、特非那定、粘多糖聚硫酸酯、三唑侖、米安舍林、噻咯芬酸、甲硫酸阿美齊銨、甲氟喹、丙丁酚、Chinidin、卡馬西平、L-天冬氨酸鎂、噴布洛爾、吡咯他尼、阿米替林、環(huán)丙孕酮、丙戊酸鈉、美貝維林、比沙可啶、5-氨基-水楊酸、雙肼苯噠嗪、鎂加鋁、苯丙香豆素、金鋼胺、萘普生、Carteolol、法莫替丁、甲基多巴、金洛芬、雌三醇、納多洛爾、左美丙嗪、阿霉素、美托奮乃酯、硫唑嘌呤、氟硝丁酰胺、諾氟沙星、芬地林、丙緩脈靈重酒石酸鹽、馬栗樹皮素、乙酰氨基苯酚(＝4-乙酰氨基酚)、醋磺環(huán)己脲、乙酰洋地黃毒甙、乙酰水楊酸、山油柑堿、阿尼帕米、苯卡因、β-胡蘿卜素、氯霉素、利眠寧、氯化孕酮、氯噻嗪、肉桂苯哌嗪、氯硝安定、可待因、地塞米松、安定、雙香豆精、洋地黃毒甙、地高辛、氫麥角堿、氫乙罌粟堿、氟硝安定、呋喃苯胺酸、短桿菌肽、灰黃霉素、海索比妥、氫氯酸噻嗪、氫化可的松、氫氟噻嗪、異丁苯丙酸、吲哚美辛、酮洛芬、Lonetil、美達西潘、美夫西特、去氫甲基睪丸素、甲潑尼龍、甲硫酸二嗪藍(＝Sulfaperin)、萘定酸、尼非地平、硝基安定、呋喃坦啶、制霉菌素、雌二醇、罌粟堿、非那西丁、苯巴比妥、苯基保太松、苯妥英、脫氫可的松、利血平、螺內(nèi)酯、鏈霉素、磺胺二甲嘧啶(＝磺胺二甲嘧啶)、磺胺甲基硫二嗪、磺胺甲基異惡唑(＝Sulfameter)、磺胺培林、磺胺噻唑、硫代異惡唑、睪丸素、甲磺氮卓脲、甲磺丁脲、甲氧芐氨嘧啶、短桿菌素。按照本發(fā)明維生素類也可配入制劑中。包括維生素A族、B族，其中不僅包括B1、B2、B6和B12以及煙酸和煙酰胺，還包括具備維生素B特性的化合物類，例如腺嘌呤、膽堿、泛酸、維生素H、腺甙酸、葉酸、乳清酸、潘氨酸、肉堿、對-氨基苯甲酸、肌-肌醇和α-脂酮酸。此外還有C族、D族、E族、F族、H族、I族和J族、K族和P族的維生素。按照本發(fā)明尤其優(yōu)選的活性物質(zhì)為布洛芬、乙酰水楊酸、撲熱息痛、非那宗、氟比洛芬、卡托普利、硝苯地平、乙酰半胱氨酸、萘呋胺、維拉帕米和呋喃苯胺酸。也可以使用活性物質(zhì)混合物?；诠虘B(tài)劑型的活性物質(zhì)的量依其作用和釋放速度不同而在很大的范圍內(nèi)有所變化?；钚晕镔|(zhì)含量可以在0.1至90，優(yōu)選0.5至60重量％的范圍內(nèi)。除活性物質(zhì)以外，本發(fā)明的劑型還含有以下構(gòu)成基質(zhì)的物質(zhì)a)10-99，優(yōu)選40-95重量％一種或多種水溶性的、可熱塑處理的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，b)1-90，優(yōu)選5-60重量％降解的淀粉，c)0-50重量％一種或多種常用的藥物佐劑其中所述量基于a)，b)和必要時c)的劑量的總和。作為成份a)考慮水溶性的、可熱塑處理的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物或者這些聚合物的混合物。這些聚合物具備的玻璃化溫度范圍一般為80-190，優(yōu)選90-175℃。合適的均聚物為例如按照Fikentscher的K值在10至30范圍內(nèi)的聚合物。合適的共聚物可以含有作為共聚單體的不飽和羧酸，例如異丁烯酸、巴豆酸、馬來酸、衣康酸，及其與具有1至12，優(yōu)選1至8個碳原子的醇的酯，此外還有羥乙基-或羥基丙基丙烯酸酯和-甲基丙烯酸酯，(甲基)丙烯酰胺，馬來酸和衣康酸的酐和半酯(半酯優(yōu)選在聚合反應(yīng)后產(chǎn)生)，N-乙烯基己內(nèi)酰胺和丙酸乙烯酯。優(yōu)選的共聚單體為丙烯酸和尤其優(yōu)選乙酸乙烯酯。共聚用單體的含量可以為20至70重量％。聚合物成份a)的制備是普遍熟知的。按照本發(fā)明應(yīng)用水溶性的降解的淀粉(糊精)作為成份b)。這些糊精是市售的，并且可以簡單地由淀粉通過稀酸不完全水解、通過加熱作用以及通過氧化或借助于淀粉酶的酶降解而得到。通過在水相中水解所獲得的淀粉降解產(chǎn)物，其重均分子量為2500至25000，與烤糊精不同通常被稱為糖化淀粉，在市場上可以買到。這樣的糖化淀粉在化學(xué)上與烤糊精尤其有如此區(qū)別，即在含水介質(zhì)中水解降解(通常為懸浮液或溶液，一般其固態(tài)物質(zhì)含量為10至30重量％以及優(yōu)選酸或酶催化進行)時基本不會有再結(jié)合和支化的可能性。這也表現(xiàn)在其它的分子量分布中。糖化淀粉的制備已被廣泛熟知，尤其在GuentherTegge，淀粉和淀粉衍生物(StaerkeundStaerkederivate)，Behr′s出版社，漢堡，1984年，173頁和220頁及以后各頁中，以及在EP-A441197中已有說明。按照本發(fā)明應(yīng)用的糖化淀粉優(yōu)選為這樣一些物質(zhì)，即其重均分子量為4000至16000，尤其優(yōu)選6500至13000的范圍。淀粉降解產(chǎn)物具有2至40，優(yōu)選2至30的右旋糖當(dāng)量(DE)。DE值表現(xiàn)了基于無水右旋糖的還原能力的還原能力的特征，并且按照德國標(biāo)準(zhǔn)化委員會的食品和農(nóng)業(yè)產(chǎn)品的DIN10308，第5.71版，來確定(參見GuentherTegge，淀粉和淀粉衍生物(StaerkeundStaerkederivate)，Behr′s出版社，漢堡，1984年，305頁)。尤其優(yōu)選的成份b)為麥芽糖糊精、其DE值在3至20的范圍內(nèi)，以及鏈長為4至10個葡糖酐單位并具有高麥芽糖含量的淀粉降解產(chǎn)物。作為成份c)合適的有常用的藥物佐劑例如填充劑、潤滑劑、脫模劑、穩(wěn)定劑、色素、增量劑或流動調(diào)節(jié)劑及其混合物?？梢栽诰酆衔锶廴谥盎蛑蠡旌匣钚晕镔|(zhì)與構(gòu)成基質(zhì)的成份a)和b)和必要時c)。優(yōu)選在擠壓機中，更優(yōu)選在雙螺桿擠壓機或具有混合室的單螺桿擠壓機中混合。含有活性物質(zhì)的熔融物的制備是在50至180，優(yōu)選60至150℃的溫度下在擠壓機中進行。接著將擠出的、仍可塑的擠出物條連續(xù)成形，例如按照EP-A240906中所說明的方法通過將擠出物條引入二個相對運動的輥之間，該輥外套內(nèi)具有相對的凹槽，其中凹槽的形狀決定片劑形狀。還可以考慮冷切來進行成形。熔融物不含有溶劑。意即所使用的物質(zhì)不以溶液的形式用于處理，不添加水和有機溶劑。優(yōu)選所謂的熱切。這時，擠出物由擠壓機的噴嘴排出來后即通過例如旋轉(zhuǎn)的刀或其它合適的裝置而直接粉碎，宜切成這樣的小段，其長度約等于擠出物的直徑。將這些切碎的熔融物小段在空氣流或氣流中冷卻，以至其表面在與其它小段或容器壁接觸之前就已不粘連，但另一方面小段仍具有足夠的可塑性，以使通過相撞例如與后續(xù)的的旋風(fēng)分離器的壁相撞，可獲得球形。以這種簡單的方式可以獲得直徑為0.5至4，優(yōu)選0.8至2mm的大致為球形或扁豆形的小段。優(yōu)選的較小的小段主要適合于充填膠囊。劑型也可以賦予常規(guī)的涂層以改善其外觀和/或味道。令人驚異的是通過添加降解的淀粉可以協(xié)同提高聚合物/淀粉混合物的玻璃化溫度。這樣就導(dǎo)致即使應(yīng)用具有較低玻璃化溫度的較低分子量的聚合物也能避免冷流現(xiàn)象。此外降解的淀粉也促進了活性物質(zhì)的快速釋放。未所預(yù)料的還有其本身不能無溶劑擠壓并且在水溶液中不與聚合物構(gòu)成共同相的降解淀粉具備對無溶劑的聚合物熔融物良好的相容性并能形成均質(zhì)的混合物。實施例按照在下面的實施例中所說明的含量比例將各成份預(yù)先混合并加入雙螺桿擠壓機(Werner&amp;PfleidererZSK30)的入口處。以3至4kg/小時的產(chǎn)品通過量進行熔融擠壓。擠壓機各個溫度區(qū)的溫度以及加熱的噴嘴排(diestrip)的溫度在試驗中分別說明。噴嘴排有7個直徑為1mm的孔。將經(jīng)過加熱的擠壓機噴嘴排出來的熔融物條通過用打漿輥?；?Messer-walzengranulator)(4個刀，400-850rpm.)進行空氣冷卻下的熱切而造粒。用攪拌翼方法(按照USPXXI的Paddle方法，美國藥典)測量活性物質(zhì)的釋放。這種體外檢測方法用于測定含活性物質(zhì)的劑型例如片劑的溶解速率。在此將900mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液添加0.1％硫酸月桂基酯鈉在一個具有圓底的1L容器中調(diào)溫至37℃。稱量合適量(約300mg)的顆粒大小約1.25至1.60mm的小丸劑后加進。在按照USXXI的這個“不改變測驗”中在100rpm的攪拌翼旋轉(zhuǎn)速度下各在30分鐘后用紫外光譜測定由丸劑中活性物質(zhì)的釋放。作為淀粉降解產(chǎn)物應(yīng)用了市售的麥芽糖糊精(CPUR1910，德國Cerestar股份有限公司)，其Mw為10540-12640，DE值為11-14。實施例2至4中所應(yīng)用的由60重量％乙烯基吡咯烷酮和40重量％乙酸乙烯酯所組成的共聚物的K值為30。實施例1擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度20，80，140，130，130℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度130℃活性物質(zhì)成份a成份b呋喃苯胺酸聚乙烯基吡咯烷酮麥芽糖糊精K值17，20重量％70重量％10重量％30分鐘后釋放100％實施例2擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度60，120，120，110，120℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度120℃活性物質(zhì)成份a成份b硝苯地平乙烯基吡咯烷酮-麥芽糖糊精乙酸乙烯酯-共聚物20重量％75重量％5重量％30分鐘后釋放80％實施例3擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度60，120，120，120，130℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度160℃活性物質(zhì)成份a成份b布洛芬乙烯基吡咯烷酮-麥芽糖糊精乙酸乙烯酯-共聚物40重量％50重量％10重量％30分鐘后釋放80％實施例4擠壓機各區(qū)域(1-5區(qū))的溫度70，130，130，140，130℃，擠壓機頭的溫度130℃，噴嘴排的溫度160℃活性物質(zhì)成份a成份b卡托普利乙烯基吡咯烷酮-麥芽糖糊精乙酸乙烯酯-共聚物20重量％65重量％15重量％30分鐘后釋放80％實施例5測定K值為17的聚乙烯基吡咯烷酮和麥芽糖糊精以及這二種成份的混合物的玻璃化溫度(見表)。用DSC儀912+TA器械公司的熱分析儀990測定玻璃化溫度。以常用的方式進行溫度校準(zhǔn)和熱函校準(zhǔn)。樣品稱重一般為13mg。首先將樣品以20K/min的速度加熱至190℃然后迅速冷卻。在接著的第二個加熱過程中測得玻璃化溫度(在熱流曲線中玻璃階段的半階段高度的溫度)。這一測量程序通過記錄一致的熱歷程而能有意義地比較各個樣品。為了測定玻璃化溫度，在本例中重要的是遵守所說明的溫度程序。按照DIN53765的測定提供了玻璃化溫度的誤差值，因為樣品在測量過程中受到熱損害。此外借助于用于聚合物混合物的Gordon-Taylor公式計算混合物的玻璃化溫度Tg＝(w1Tg1+kw2Tg2)/(w1+kw2)[M.Gordon，J.S.Taylor，應(yīng)用化學(xué)雜志(JournalofAppliedChemistry)USSR2(1995年)493期；引用H.A.Schneider，聚合物(Polymer)第30期(1989年)771頁]。w1和Tg1為成份i的重量含量和玻璃化溫度。k為0.37的調(diào)整參數(shù)。測量值和調(diào)整值之間的差值在測量誤差的范圍內(nèi)(約1K)。由此得出各所測得的Tg值高于計算的Tg值。顯然通過混合成份a)和b)可以獲得Tg的協(xié)同提高(結(jié)果見表)。表</tables>實施例6貯存穩(wěn)定性試驗按照實施例3所給的條件制備制劑?；钚晕镔|(zhì)成份a成份b布洛芬聚乙烯基吡咯烷酮麥芽糖糊精K值17，20重量％76重量％4重量％30分鐘后釋放96.8％。具有以下組合的制劑活性物質(zhì)成份a布洛芬聚乙烯基吡咯烷酮K值17，20重量％80重量％30分鐘后顯示95％的釋放。將二種制劑由熔融物加工成大丸劑形式并按照USPXXI測量其釋放。劑型在50℃恒溫下在封閉的容器中貯存了4周。只有含麥芽糖糊精的劑型未顯示其特性的改變，而不含有麥芽糖糊精的劑型則發(fā)粘得厲害、部分流失或大丸劑變形。權(quán)利要求1.固態(tài)的劑型，它可以通過擠壓無溶劑的熔融物并隨后成形而得到，該熔融物除了含有一種或多種活性物質(zhì)以外還含有以下物質(zhì)的混合物a)10-99重量％一種或多種水溶性的、可熱塑處理的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，b)1-90重量％降解的淀粉，c)0-50重量％一種或多種常用的藥物佐劑2.按照權(quán)利要求1的劑型，含有麥芽糖糊精作為成份b)。3.按照權(quán)利要求1或2的劑型，含有0.1至90重量％的活性物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明涉及固態(tài)的劑型,它可以通過擠壓一種熔融物得到,該熔融物除含有一種或多種活性物質(zhì)以外還含有N－乙烯基吡咯烷酮的均聚物和/或共聚物與降解的淀粉的混合物。文檔編號A61K9/20GK1179101SQ96192739公開日1998年4月15日申請日期1996年3月9日優(yōu)先權(quán)日1996年3月9日發(fā)明者J·布賴滕巴克,J·里格,J·羅森伯格,A·桑納申請人:巴斯福股份公司