專利名稱：：作為氧化氮合成酶抑制劑的巰基和硒基衍生物的制作方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是于1995年3月24日遞交的、題目為“作為氧化氮合成酶的巰基衍生物”的08/410,12申請(qǐng)的部分繼續(xù)，上述申請(qǐng)的內(nèi)容在此作為參考。發(fā)明背景本發(fā)明涉及巰基和硒基衍生物作為氧化氮合成酶(NOS)的應(yīng)用。自由基氧化氮(NO)是通過(guò)一類被稱為氧化氮合成酶(NOS)的酶從L-精氨酸的胍基合成而得的。腦異構(gòu)重整體(isoform)(bNOS)結(jié)構(gòu)性地存在于神經(jīng)組織中，而且NO是通過(guò)激活各種(如NMDA型)受體作為神經(jīng)遞質(zhì)而被釋放的。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NO在記憶的產(chǎn)生中起著重要的作用。NO從NOS之結(jié)構(gòu)性內(nèi)皮異構(gòu)重整體(ecNOS)中的連續(xù)釋放使脈管系統(tǒng)保持在連續(xù)的有效血管舒張狀態(tài)，并降低了血小板和多核性粒細(xì)胞(PMNs)對(duì)內(nèi)皮表面的粘附。從ecNOS中釋放的NO最開始時(shí)被描述為內(nèi)皮衍生的松弛因子(EDRF)。EDRF在體內(nèi)和體外的釋放是由剪切應(yīng)力和各種激素以及auctocoids如乙酰膽堿、緩激肽、P物質(zhì)、加壓素、去甲腎上腺素、組織胺或血小板激活因子等來(lái)刺激的。NOS的可誘導(dǎo)異構(gòu)重整體(iNOS)是在多種細(xì)胞類型中應(yīng)答免疫刺激時(shí)被表達(dá)的，所述細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，并產(chǎn)生大量的NO(納摩爾(nanomoles)的NO，而不是衍生自ecNOS和bNOS產(chǎn)生的皮摩爾(picomoles)NO)。局部濃度高的NO可起到抑制細(xì)胞和細(xì)胞毒性分子的作用，對(duì)抗霉菌、細(xì)菌、蠕蟲和原蟲抗原以及腫瘤細(xì)胞。多數(shù)的前炎性(pro-inflammatory)細(xì)胞因子和內(nèi)毒素(細(xì)菌脂多糖，LPS)也在許多其他細(xì)胞中誘導(dǎo)iNOS的表達(dá)，所述細(xì)胞包括成纖細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及血管或非血管平滑肌細(xì)胞。現(xiàn)有證據(jù)表明，iNOS在各種疾病的致病機(jī)理中起著重要的作用。各種病因?qū)W的循環(huán)性休克與體內(nèi)的NO自身穩(wěn)定的深層次變化有關(guān)。在內(nèi)毒素休克的動(dòng)物模型中，內(nèi)毒素使NO由早期氧化氮合成酶的結(jié)構(gòu)性異構(gòu)重整體中急性釋放，隨后誘導(dǎo)iNOS。另外，現(xiàn)認(rèn)為，過(guò)量NO的產(chǎn)生可能與許多疾病有關(guān)，這包括涉及系統(tǒng)性低血壓如膿毒性(毒性)休克和用某些細(xì)胞因子治療的疾病。因此，希望抑制氧化氮合成酶。再有，因?yàn)檫^(guò)度抑制結(jié)構(gòu)性NOS酶的潛在嚴(yán)重后果，優(yōu)選的是選擇性抑制可誘導(dǎo)的異構(gòu)重整體。結(jié)構(gòu)性異構(gòu)重整體的過(guò)度抑制可能導(dǎo)致高血壓、血栓形成、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和組織損傷。在治療使用中已有多種的氧化氮合成酶抑制劑。例如，已提議使用NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)和NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)。但是，它們?cè)谝种平Y(jié)構(gòu)性和可誘導(dǎo)的NOS異構(gòu)重整體中一般是沒有選擇性的，抑制的程度相似。其他的建議用于治療使用的NOS抑制劑包括異硫脲衍生物和氨基胍。在體外和體內(nèi)測(cè)試中，異硫脲已顯示出可抑制NOS的活性，而且顯示出一些異硫脲類藥物中的具體化合物對(duì)iNOS活性具有相對(duì)的選擇性抑制作用(見，例如，GarryJ.Southan等人，“IsothioureasPotentInhibitorsofNitricOxideSynthaseswithVariableIsoformSelectivity”，英國(guó)藥學(xué)雜志(BritishJournalofPharmacology)，114卷，510-516頁(yè)，1995；CsabaSzabo等人，“BeneficialEffectsandImprovedSurvivalinRodentModelsofSepticShockwithS-methylisothioureaSulfate，aPotentandSelectiveInhibitorofInducibleNitricOxideSynthase”，ProcNatlAcadSciUSA，91卷，12472-12476頁(yè)，1994年12月；以及PCT申請(qǐng)No.WO94/12165)。還發(fā)現(xiàn)氨基胍在體內(nèi)和體外模型中可選擇性地抑制氧化氮合成酶的可誘導(dǎo)異構(gòu)重整體(見，例如，Chin-ChenWu等人，“AminoguanidineAttenuatestheDelayedCirculatoryFailureandImprovesSurvicalinRodentModelsofEndotoxicShock”，英國(guó)藥學(xué)雜志，113卷，001-007頁(yè)，PaperNo.78594(1995)；以及歐洲專利申請(qǐng)0547558A1)。雖然可證明上述討論的氧化氮合成酶抑制劑具有治療作用，鑒定其他可抑制氧化氮合成酶的化合物也是重要的。希望的是找到其他可選擇性抑制NOS酶之可誘導(dǎo)異構(gòu)重整體的化合物。因?yàn)檫^(guò)度氧化氮產(chǎn)生在許多不同的疾病如系統(tǒng)性低血壓、膿毒性休克和細(xì)胞因子治療中起著重要作用，所以找到可抑制、而且是選擇性抑制氧化氮合成酶的其他化合物是極其重要的。特別是希望這些化合物具有較少的副作用，而對(duì)可誘導(dǎo)的氧化氮合成酶的抑制具有非常高的選擇性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種在哺乳動(dòng)物中抑制氧化氮合成酶的藥物組合物。該組合物包括巰基或硒基衍生物以及藥物學(xué)上可接受的載體，其中巰基或硒基衍生物在組合物中的量足以抑制哺乳動(dòng)物中的氧化氮合成酶。本發(fā)明還涉及抑制哺乳動(dòng)物中氧化氮合成酶的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥純物質(zhì)形式的或者是在藥物學(xué)上可接受的載體中的巰基或硒基衍生物的步驟。上述組合物和方法中的巰基或硒基衍生物是由以下通式限定的化合物及其鹽以及其中，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基或它們的取代衍生物；R1是亞烷基或alkenylene時(shí)，R1可任選地連接在上述包含R1的通式中的脒基Ns、Z或X上，形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其條件是，在R1連接于Z上時(shí)，Z是亞烷基或alkenylene或它們的取代衍生物，而在R1連接于X上時(shí)，X是CR5或N；R2、R3、R′2和R′3相互獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物；R2或R′2為亞烷基或alkenylene時(shí)，R2或R′2任選地連接在位于鄰近脒基C上的亞氨基N上，形成5-或6-元雜環(huán)；Z和Z′相互獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物；R2、R3、R′2和R′3是亞烷基或alkenylene時(shí)，R2、R3、R′2和R′3任選地連接在相鄰的Z或Z′上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，所述雜環(huán)任選地為低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基所取代；X是N、NR4、O、CR5或CR4R5；X是N、NR′4、O、CR′5或CR′4R′5；Y是S或Se；R4和R′4獨(dú)立地是H、烷基、硫代亞烷基或硫酯亞烷基；R5和R′5獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基、硫酯亞烷基、氨基或羧基；以及如果R4或R′4是亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基時(shí)，R4或R′4任選地連接在R2、R3、R′2或R′3上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，R2、R3、R′2或R′3獨(dú)立地為亞烷基、alkenylene、氨基、苯基、苯基亞烷基或者是它們的取代衍生物，其中取代衍生物是低級(jí)烷基或鹵素。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是巰基乙基胍(MEG)、巰基丙基胍(MPG)、NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)和NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)對(duì)免疫刺激的J774巨噬細(xì)胞(N＝3-6)產(chǎn)生亞硝酸鹽的作用圖；圖2是巰基乙基胍(MEG)、巰基丙基胍(MPG)、NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)和NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)對(duì)免疫刺激的血管平滑肌細(xì)胞(N＝3-6)產(chǎn)生亞硝酸鹽的作用圖；圖3是巰基乙基胍(MEG)、巰基丙基胍(MPG)和NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)對(duì)免疫刺激的J774巨噬細(xì)胞(N＝3-6)之細(xì)胞呼吸的作用圖，100％代表的是在對(duì)照樣品中的活性，即沒有抑制劑；圖4是巰基乙基胍(MEG)對(duì)NO供體化合物SIN-1在含有10％胎牛血清的培養(yǎng)基中(N＝3)產(chǎn)生亞硝酸鹽的作用圖；其中“C”代表對(duì)照樣品中的活性，即沒有抑制劑；圖5是巰基乙基胍(MEG)和NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)在麻醉大鼠中對(duì)平均動(dòng)脈血壓的作用圖(N＝3-5)；圖6是巰基乙基胍(MEG)、NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)和NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)對(duì)得自于牛主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞均漿形成瓜氨酸的作用圖；圖7是硒基乙基胍(SEG)、胍基乙基化二硫(GED)和NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)對(duì)免疫刺激的J774巨噬細(xì)胞(N＝6)產(chǎn)生亞硝酸鹽的作用圖；圖8是硒基乙基胍(SEG)、胍基乙基化二硫(GED)和NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)對(duì)肺均漿中的iNOS活性(N＝6)的作用圖，所述肺均漿是由用細(xì)菌內(nèi)毒素處理過(guò)的大鼠的肺制得的；圖9是是硒基乙基胍(SEG)、胍基乙基化二硫(GED)和NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)對(duì)ecNOS(N＝6)的作用圖，所述ecNOS是由新制牛主動(dòng)脈的內(nèi)皮刮擦物制得的；和圖10是2-氨基硒唑啉(ASZ)、硒基丙基胍(SPG)和硒基乙基胍(SEG)對(duì)免疫刺激的J774巨噬細(xì)胞(N＝6)產(chǎn)生亞硝酸鹽的作用圖。本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于抑制哺乳動(dòng)物中氧化氮合成酶的藥物組合物。該組合物包括巰基或硒基衍生物以及藥物學(xué)上可接受的載體，其中巰基或硒基衍生物在組合物中的量足以抑制哺乳動(dòng)物中的氧化氮合成酶。本發(fā)明還涉及抑制哺乳動(dòng)物中氧化氮合成酶的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥純物質(zhì)形式的或者是在藥物學(xué)上可接受的載體中的巰基或硒基衍生物的步驟。用于本發(fā)明組合物或方法中的合適的巰基或硒基衍生物可根據(jù)以下文獻(xiàn)中教授的合成方法來(lái)制備，所述文獻(xiàn)如下(1)約瑟夫X.基姆(JosephX.Khym)等人，“轉(zhuǎn)胍基反應(yīng)的離子交換研究，I.S，2-氨基乙基異硫脲向2-巰基乙基胍和2-氨基噻唑啉的重排”(IonExchangeStudiesofTransguanylationReactions，I.RearrangementofS，2-Aminoethylisothioureato2-Mercaptoethylguanidineand2-Aminothiazoline”)，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志(JournaloftheAmericanChemicalSociety)，79卷，5663-5666頁(yè)，1957年11月5日；(2)戴維G.多赫迪等人(DavidG.Doherty)，“氨基烷基異硫脲鹽的合成以及它們向巰基烷基胍和噻唑啉的轉(zhuǎn)化”(SynthesisofAminoalkylisothiuroniumSaltsandtheirConversiontoMercaptoalkylguanidinesandThiazolines)，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，79卷，5667-5671頁(yè)，1957年11月5日；(3)約瑟夫X.基姆(JosephX.Khym)等人，“轉(zhuǎn)胍基反應(yīng)的離子交換研究，II.3-氨基丙基異硫脲以及N-取代的氨基乙基-和氨基丙基異硫脲向巰基烷基胍和2-氨基噻唑啉或Penthiazolines的重排”(IonExchangeStudiesofTransguanylationReactions，II.Rearrangementof3-AminopropylisothioureaandN-SubstitutedAminoethyl-andAminopropyl-isothioureastoMercaptoalkylguanidinesand2-AminothiazolineorPenthiazolines”)，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，80卷，，3342-3349頁(yè)，1958年7月5日；(4)戴維G.多赫迪等人(DavidG.Doherty)，“D-和L-2-氨基丁基異硫脲二氫溴酸異構(gòu)體的合成以及它們向胍基硫醇、化二硫和噻唑啉的轉(zhuǎn)化”(SynthesisofD-andL-2-AminobutylisothiureaDihydrobromideIsomersandtheirConversiontoGuanidothiols，Disulfides，andThiazolines)，有機(jī)化學(xué)雜志(JournalofOrganicChemistry)，28卷，1339-1342頁(yè)，1963年；(5)朱石溪等人(Shih-HsiChu)，“潛在的防輻射劑，II.2-氨基乙基異硫脲氫溴酸鹽和相關(guān)化合物的硒類似物”(PotentialAntiradiationAgents.II.SeleniumAnalogsof2-AminoethylisothiouroniumHydrobromideandRelatedCompounds)，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，27卷，2899-2901頁(yè)，1962年8月；(6)日野達(dá)等人(TohruHino)，“輻射保護(hù)劑，I.N-烷基-2-(2-氨基乙基)假硫脲和1，1-(二硫代亞乙基)二胍的研究”(Radiation-protectiveAgents.I.StudiesonN-Alkylated-2-(2-aminoethyl)thiopseudoureasand1，1-(Dithioethylene)diguanidines)，化學(xué)及藥學(xué)快訊(Chemical&amp;PharmaceuticalBulletin)，14卷，第11期，1193-1201頁(yè)，1966年11月。合適的巰基衍生物還可根據(jù)本發(fā)明詳述部分尾部的實(shí)施例來(lái)制備。上述組合物和方法中的巰基或硒基衍生物是由以下通式限定的化合物及其鹽以及其中，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基或它們的取代衍生物；R1是亞烷基或alkenylene時(shí)，R1可任選地連接在上述包含R1的通式中的脒基Ns、Z或X上，形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其條件是，在R1連接于Z上時(shí)，Z是亞烷基或alkenylene或它們的取代衍生物，而在R1連接于X上時(shí)，X是CR5或N；R2、R3、R′2和R′3相互獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物；R2或R′2為亞烷基或alkenylene時(shí)，R2或R′2任選地連接在位于鄰近脒基C上的亞氨基N上，形成5-或6-元雜環(huán)；Z和Z′相互獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物；R2、R3、R′2和R′3是亞烷基或alkenylene時(shí)，R2、R3、R′2和R′3任選地連接在相鄰的Z或Z′上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，所述雜環(huán)任選地為低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基所取代；X是N、NR4、O、CR5或CR4R5；X是N、NR′4、O、CR′5或CR′4R′5；Y是S或Se；R4和R′4獨(dú)立地是H、烷基、硫代亞烷基或硫酯亞烷基；R5和R′5獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基、硫酯亞烷基、氨基或羧基；以及如果R4或R′4是亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基時(shí)，R4或R′4任選地連接在R2、R3、R′2或R′3上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，R2、R3、R′2或R′3獨(dú)立地為亞烷基、alkenylene、氨基、苯基、苯基亞烷基或者是它們的取代衍生物，其中取代衍生物是低級(jí)烷基或鹵素。在此所用術(shù)語(yǔ)“鹽”是指得自于任何藥物學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的加成鹽。合適酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲基磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。另外，在此所用的任何烷基或亞烷基都可以是直鏈、支鏈或成環(huán)的，“鹵素”包括溴、氯、氟和碘。如上所述，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物。如果需要，該R1衍生物可以是被烷氧基、鹵素、羥基、氨基或硝基中的一種或多種取代。另外，如上所述，R2、R3、R′2和R′3獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基、或者是它們的取代衍生物。如果需要，R2、R3、R′2和R′3衍生物可以被低級(jí)烷基或鹵素取代。如果R4、R′4、R5或R′5取代基是硫代亞烷基，硫代亞烷基優(yōu)選具有如[-(CH2)n-SH]的通式，其中，n獨(dú)立地是1-4。如果R4、R′4、R5或R′5是硫酯亞烷基，硫酯亞烷基優(yōu)選具有如[-(CH2)n-S-R6]的通式，其中，R6獨(dú)立地是低級(jí)烷基，n獨(dú)立地是1-4。巰基或硒基衍生物的Z和Z′取代基獨(dú)立地是亞烷基、alkenlyene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenlyene或者是它們的取代衍生物。如果使用它們的取代衍生物，取代基可包括烷氧基、鹵素、羥基、氨基或硝基。巰基或硒基衍生物的優(yōu)選副組包括其中R1是H或低級(jí)烷基；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4和R′4獨(dú)立地是H、甲基或乙基；而Z和Z′獨(dú)立地是亞烷基的巰基或硒基衍生物。一些非限制性的例子包括巰基乙基胍、巰基丙基胍、S-甲基-巰基乙基胍、S-甲基-巰基丙基胍、硒基乙基胍、硒基丙基胍和胍基乙基化二硫。巰基或硒基衍生物的其他優(yōu)選副組是其中R1是H；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4是H；R′4是H；而Z和Z′獨(dú)立地是C1-6亞烷基的巰基或硒基衍生物。非限制性的例子包括巰基乙基胍、巰基丙基胍、硒基乙基胍、硒基丙基胍和胍基乙基化二硫。除以上討論的巰基和硒基衍生物外，如果需要，本發(fā)明組合物和方法中的硒基衍生物可以是異硒基脲。異硒基脲具有以下通式異硒基脲的非限制性例子包括氨基乙基異硒基脲(AE-SeU)、氨基丙基異硒基脲(AP-SeU)和2-氨基硒唑啉(ASeZ)。AE-SeU和AP-SeU可通過(guò)分子內(nèi)的重排產(chǎn)生硒基乙基胍(SEG)和硒基丙基胍(SPG)來(lái)發(fā)揮它們的NOS抑制作用。在測(cè)試這些異硒基脲化合物中，它們的溶液都使“Aldrithiol-2”(2，2′-二硫代吡啶，2-二吡啶基化二硫)(一種用來(lái)測(cè)定游離硫醇(-SH)和硒醇(-SeH)基團(tuán)的試劑)減少。該減少在中性pH時(shí)非?？焖?，但在低pH值時(shí)非常緩慢。而且，用高壓液相色譜(HPLC)測(cè)定，AE-SeU和AP-SeU在溶液中的濃度按類似于pH依賴性的速率減少。這些數(shù)據(jù)表明，AE-SeU和AP-SeU重排產(chǎn)生其他物質(zhì)，主要是硒基烷基胍，根據(jù)Chu和Mautner的數(shù)據(jù)(S.H.ChuandH.G.Mautner，JournalottheAmericanChemicalSociety，27，2899-2901(1962))。發(fā)現(xiàn)純物質(zhì)形式或在藥物載體中的巰基或硒基衍生物有益于治療通過(guò)抑制氧化氮合成酶和選擇性抑制其可誘導(dǎo)異構(gòu)重整體來(lái)治療的病癥和疾病。例如，巰基或硒基衍生物可用于治療包括各方面的循環(huán)性休克，如血管和心肌機(jī)能不良、包括抑制線粒體酶和細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的藥物代謝之代謝衰竭、以及包括成人呼吸窘迫綜合癥的多發(fā)性器官機(jī)能障礙綜合癥。循環(huán)性休克可能是由革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥、外傷、出血、燒傷、過(guò)敏反應(yīng)、細(xì)胞因子免疫治療、肝衰竭、腎衰竭或系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥引起的。巰基和硒基衍生物對(duì)接受細(xì)胞因子如TNF、LI-1和IL-2治療的病人、或用細(xì)胞因子誘導(dǎo)藥物治療的病人、或者在器官移植治療中接受輔助性短期免疫抑制的病人也是有益的。另外，巰基和硒基衍生物還可用于抑制患有如成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和心肌炎之炎性病癥的病人體內(nèi)的NO合成，在該病癥中NO過(guò)量是其病理生理學(xué)的主要因素。還有證據(jù)表明，NO合成酶與自體免疫和/或炎性病癥有關(guān)，如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性盤狀紅斑狼瘡(SLE)，而且還與胰島素依賴性的糖尿病有關(guān)，因此證明巰基和硒基衍生物對(duì)治療這些疾病是有益的。而且現(xiàn)已知道有許多的其他炎性和非炎性疾病與NO過(guò)度產(chǎn)生有關(guān)。這些生理疾病的例子包括炎性腸道疾病，如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎；炎性肺部疾病，如氣喘和慢性梗阻性氣管疾?。谎鄄康难仔约膊?，如角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感神經(jīng)性眼炎和眼內(nèi)炎；慢性牙齦炎性疾病，如牙周炎；包括關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的慢性關(guān)節(jié)炎性疾病、結(jié)核病、麻風(fēng)病、腎小球性腎炎肉樣瘤和腎變??；包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹的皮膚疾?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，包括如多發(fā)性硬化的慢性脫髓鞘疾病、包括與AIDS病有關(guān)的神經(jīng)變性和阿爾茨海默氏病的癡呆、腦脊髓炎和病毒性或自體免疫性腦炎；包括免疫綜合脈管炎、系統(tǒng)性狼瘡和紅斑的自體免疫性疾?。灰约鞍ň植咳毖呐K病和心肌病的心臟疾病。得益于使用巰基和硒基衍生物的其他疾病包括腎上腺缺乏；血膽甾醇過(guò)多；動(dòng)脈粥樣硬化；與骨吸收有關(guān)的骨疾病，如骨質(zhì)疏松，驚厥前期，驚厥，尿毒并發(fā)癥；慢性肝衰竭，包括中風(fēng)和腦局部缺血的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的非炎性疾?。灰约案鞣N癌癥。巰基和硒基衍生物的藥物制劑包括適用于口服、直腸、鼻腔、局部(包括頰部和舌下)、陰道和非胃腸道(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥劑型，或者是適于吸入或吹入給藥的劑型。如果合適的話，藥物組合物可方便地放入單一的給藥裝置中，并可用藥學(xué)工藝中任何已知的方法制備。所有所述的藥學(xué)方法都包括將活性化合物與液體載體或細(xì)分的固體載體或在需要時(shí)液體及固體兩者締合的步驟，然后如果需要的話，將產(chǎn)物成型為所需的劑型。適于口服給藥的藥物劑型可通常為單個(gè)的裝置，如膠囊、扁囊(cachet)或片劑，各含有預(yù)定量的活性組份；粉末或顆粒；或?yàn)槿芤?、懸浮液和乳劑?；钚越M份也可存在于團(tuán)塊藥糖劑或糊劑，而且可為純物質(zhì)形式，即沒有載體。用于口服給藥的片劑和膠囊可包含常規(guī)的賦形劑，如粘合劑、填料、潤(rùn)滑劑、崩解劑或潤(rùn)濕劑。片劑可用壓制或模制法制備，可選擇性地添加一種或多種次要組份。壓制片劑可通過(guò)以下方法來(lái)制備在合適的機(jī)器中將如粉末或顆粒之流動(dòng)形式的活性組份，其也可選擇性地混有粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑表面活性劑或分散劑，壓制成片。模制片劑可通過(guò)將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物在合適的機(jī)器中模制來(lái)制備。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法包衣?？诜鲃?dòng)性制劑可為例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或甘香酒劑的劑型，或者是在使用前用水或其他合適載體來(lái)配制的干燥產(chǎn)品的形式。此類液體制劑可包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑、乳化劑、非水載體(其可包括食用油)或防腐劑。片劑還可配制成活性組份緩釋或控釋的劑型。非胃腸道給藥的劑型包括水性或非水性無(wú)菌注射液，其可包含抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使制劑與待給藥的血液等張的溶質(zhì)；以及水性或非水性無(wú)菌懸浮液，其可包含懸浮劑和增粘劑。該制劑可在單劑量或多劑量容器內(nèi)，例如密封的安培和管形瓶，也可在凍干(凍干劑)條件下貯存，這只需要在使用前添加無(wú)菌液體載體，例如鹽水、注射用水。另外，所述制劑也可為連續(xù)輸液的形式。臨時(shí)配制的注射液和懸浮液可由上述的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑來(lái)制備。用于直腸給藥的劑型可為添加有常規(guī)載體如可可脂或聚乙二醇的栓劑。在口腔如頰部或舌下中局部給藥的劑型包括錠劑，其包括活性組份和調(diào)味劑如蔗糖和阿拉伯膠或西黃耆膠，以及包括活性組份和明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的軟錠劑。在鼻內(nèi)給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物可為液體噴霧劑或可分散粉末和滴劑的形式。滴劑可用包括一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑的水性或非水性基來(lái)配制。液體噴霧劑通常從加壓包裝中釋放。在吸入給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物通常由吹入器、噴霧加壓包裝或其他常規(guī)的釋放氣霧噴霧劑的裝置中釋放。加壓包裝包括合適的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯三氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。如果是加壓的氣霧劑，給藥裝置可通過(guò)設(shè)置閥門來(lái)確定給藥劑量。另外，在吸入或吹入給藥時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可為干燥粉末組合物的形式，例如化合物與合適的粉末狀乳糖或淀粉的混合粉末。粉末狀組合物可為單元?jiǎng)┝啃问?，例如膠囊、管殼、明膠或泡罩包裝，在給藥時(shí)粉末借助吸入器或吹入器由這些包裝中釋放出來(lái)。如果需要的話，上述制劑也可為持續(xù)釋放活性組份的形式。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可包含其他的活性組份，如抗菌劑、免疫抑制劑或防腐劑。本發(fā)明的化合物也可與其他的治療化合物合用，例如抗炎藥物、特別是非甾體抗炎藥(NSAID)，包括前列環(huán)素和前列腺素E1的血管舒張前列腺素，包括順鉑、NO供體或NO吸入治療、或PAF受體拮抗劑的癌癥化學(xué)治療藥物。應(yīng)理解的是，除上述特別提到的組份，本發(fā)明的制劑可包括其他本領(lǐng)域中根據(jù)劑型的需要而常用的試劑，例如那些適合于口服給藥的劑型可包括調(diào)味劑。優(yōu)選的單元給藥劑型包含如下所述的有效劑量的或者是適當(dāng)?shù)幕钚越M份。在上述提到的病癥中，巰基或硒基衍生物的口服或經(jīng)注射給藥的劑量為每日0.1-250mg/kg。對(duì)于成人，劑量范圍通常為5mg-17.5g/天，優(yōu)選為5mg-10g/天，最優(yōu)選為100mg-3g/天。在單一單元中的片劑或其他制劑通?？砂藙┝炕蚨鄠€(gè)此劑量的有效劑量，例如包含5mg-500mg，通常為約100mg-500mg的單劑量。藥物組合物優(yōu)選口服或注射(靜脈內(nèi)或皮下)給藥，對(duì)病人的精確給藥量由住院醫(yī)師來(lái)決定。但是，所用劑量取決于許多因素，例如病人的年齡和性別、治療的確切病癥、以及嚴(yán)重情況。給藥途徑也取決于病癥及其嚴(yán)重情況。以下實(shí)施例將用于說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1本實(shí)施例說(shuō)明所選的巰基衍生物對(duì)J774.2巨噬細(xì)胞中內(nèi)毒素誘導(dǎo)的亞硝酸鹽形成以及培養(yǎng)的鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中IL-1γ-干擾素誘導(dǎo)的亞硝酸鹽形成的作用。J774巨噬細(xì)胞株得自于美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，并使用常規(guī)方法在Dulbecco改良伊革氏培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中添加有10％胎牛血清、谷氨酸、青霉素(10000U/I)和鏈霉素(10000U/I)。得自Wistar大鼠的鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(RASM)使用標(biāo)準(zhǔn)方法用酶分離來(lái)分離。使用鼠抗α-肌動(dòng)蛋白抗體和抗鼠IgG熒光素異硫氰酸酯(FITC)綴合物，對(duì)α-肌動(dòng)蛋白進(jìn)行非直接免疫熒光染色，結(jié)果為陽(yáng)性，由此鑒定細(xì)胞為平滑肌。RASM細(xì)胞在T-75組織培養(yǎng)瓶中，在50％F12營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基和50％添加有10％胎牛血清、谷氨酸、青霉素(10000U/I)和鏈霉素(10000U/I)的Dulbecco改良伊革氏培養(yǎng)基(DMEM)中進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)胞在96孔板中培育，測(cè)定亞硝酸鹽的形成以及細(xì)胞的存活性。用內(nèi)毒素(10μg/ml)處理J774巨噬細(xì)胞24小時(shí)；平滑肌細(xì)胞用IL-1(100U/ml)和γ-干擾素(50U/ml)處理48小時(shí)。通過(guò)混合等體積的帶有Griess試劑(1％氨基磺酸/0.1％萘乙基二胺二鹽酸鹽/2.5％磷酸)的培養(yǎng)基，測(cè)定培養(yǎng)基中亞硝酸鹽的濃度、NO降解產(chǎn)物?；旌衔镌谑覝叵聹赜?0分鐘，形成生色團(tuán)，然后在550nm處測(cè)量光密度(OD550)。在雙波長(zhǎng)分光計(jì)上進(jìn)行光譜測(cè)定。用MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴)之線粒體依賴性還原為formazan，來(lái)估測(cè)作為細(xì)胞存活指標(biāo)的線粒體呼吸。細(xì)胞在96孔板中與MTT(0.2mg/ml，60分鐘)一起溫育(37℃)。通過(guò)抽吸除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞溶解在二甲基亞砜(DMSO)(100μl)中。用微板讀數(shù)計(jì)通過(guò)測(cè)量OD550來(lái)定量細(xì)胞中MTT向formazan還原的程度。繪制DMSO中MTT向fomazan還原的校正曲線。細(xì)胞中formazan的產(chǎn)生用得自未處理細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)值來(lái)表示。用內(nèi)毒素或IL-1和γ-干擾素刺激的細(xì)胞產(chǎn)生氧化氮，作為培養(yǎng)基中亞硝酸鹽濃度增加的量度。巰基衍生物是劑量依賴性抑制，如圖1和2以及表1和2所示，巰基乙基胍(MEG)和巰基丙基胍(MPG)是比參考化合物NG-甲基-L-精氨酸(L-NMA)和NG-硝基-L-精氨酸甲酯更強(qiáng)的抑制劑。亞硝酸鹽產(chǎn)生的抑制不是因?yàn)榧?xì)胞被殺死，其原因是這些藥物在它們有效劑量(1-100μM)中并沒有降低細(xì)胞的存活性(圖3)。在1mM時(shí)，觀察到存活性的略微降低(圖3)。而且，這些藥物沒有消除亞硝酸鹽，因?yàn)樗鼈儧]有干擾在NO供體化合物3-嗎啉基-sydnonimin-鹽酸鹽(SIN-1)存在時(shí)溫育后測(cè)量到的亞硝酸鹽濃度(圖4)。與MEG和MPG相似，S-甲基-MEG和S-乙基-MEG也是免疫刺激的J774巨噬細(xì)胞中亞硝酸鹽累積的抑制劑(表1)。＜＞，R＝-(CH2)2SS(CH2)2NHC(＝NH)NH2實(shí)施例2本實(shí)施例說(shuō)明所選的巰基衍生物對(duì)正常麻醉大鼠血壓的作用。用抑制NOS的藥物來(lái)增加血壓是對(duì)結(jié)構(gòu)性的內(nèi)皮NOS(ecNOS)抑制作用的較好量度。因?yàn)橐阎狶-NMA對(duì)可誘導(dǎo)的NOS(iNOS)只具有較弱的選擇性，對(duì)iNOS和ecNOS的抑制程度基本上相同，所以L-NMA可用作說(shuō)明異構(gòu)重整體的參考化合物。如果NOS抑制藥物增加血壓沒有L-NMA(通常是沒有選擇性的化合物)強(qiáng)，那么可以說(shuō)該藥物對(duì)可誘導(dǎo)的異構(gòu)重整體具有選擇性。在此特殊的實(shí)施例中，雄性Wistar大鼠用硫噴妥鈉(120mg/kg，i.p)麻醉。進(jìn)行氣管插管，以便于呼吸，然后通過(guò)連接在恒溫毯上的直腸探頭使直腸溫度保持在37℃。在右側(cè)頸動(dòng)脈血管進(jìn)行插管，并將其連接在壓力換能器上，以測(cè)量周期性和平均動(dòng)脈血壓和心率。對(duì)左側(cè)和右側(cè)股靜脈進(jìn)行插管，以給藥。巰基衍生物MEG和MPG以及參考化合物L(fēng)-NMA以適當(dāng)?shù)膭┝客ㄟ^(guò)i.v或i.p.向動(dòng)物給藥。如圖5所示，巰基衍生物僅使平均動(dòng)脈血壓(MAP)略微增加，而常規(guī)的參考化合物L(fēng)-NMA卻產(chǎn)生明顯的并且是劑量依賴性的增壓應(yīng)答，這說(shuō)明了巰基衍生物的選擇性。實(shí)施例3此實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明巰基乙基胍和相關(guān)化合物對(duì)結(jié)構(gòu)性NOS活性(ecNOS和bNOS)之相對(duì)較弱的作用。如下測(cè)定得自牛主動(dòng)脈的ecNOS活性。在由50mMTris-HCl、0.1mM乙二胺四乙酸鹽(EDTA)和0.1mM乙二醇雙(β-氨基乙基醚)(EGTA)構(gòu)成的均化緩沖液存在下，將新制牛主動(dòng)脈的內(nèi)表面刮下。在均漿中如下測(cè)定[3H]-L-精氨酸向[3H]-L-瓜氨酸的轉(zhuǎn)化在[3H]-L-精氨酸(10μM，5kBq/tube)、NADPH(2mM)、調(diào)鈣蛋白(30nM)、四氫生物喋呤(5μM)和鈣(2mM)的存在下，在37℃、N-2-羥乙基哌嗪-N-2-乙烷磺酸(HEPES)緩沖液(pH7.5)中溫育細(xì)胞均漿(50μl)20分鐘。用1ml包含EGTA(2mM)和EDTA(2mM)的冰冷HEPES緩沖液(pH5.5)稀釋，以此終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物放于Dowex50W(Na+形式)柱上，用閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定洗脫的[3H]-L-瓜氨酸活性。用相似的方法在全鼠腦均漿中測(cè)定bNOS活性。當(dāng)包括在培養(yǎng)基中時(shí)，巰基乙基胍(MEG)對(duì)ecNOS活性的劑量依賴性抑制(EC50＝110μM，n＝6)低于L-NMA(EC50＝5μM，n＝6)或L-NAME(EC50＝2μM，n＝6)的，因此說(shuō)明巰基衍生物之異構(gòu)重整體的選擇性(圖6，表2)。類似地，S-甲基MEG和S-乙基MEG雖然是iNOS活性的較強(qiáng)的抑制劑，但對(duì)ecNOS不是很強(qiáng)(表2)。實(shí)施例4本實(shí)施例說(shuō)明合成巰基乙基胍硫酸鹽的方法。將巰基乙胺鹽酸鹽(2g)溶解在甲醇(5ml)中，然后在鹽/冰浴中冷卻。加入氫氧化鉀(0.99g)之甲醇(10ml)冷溶液，攪拌混合物。1小時(shí)后，過(guò)濾溶液，在12ml濾液中加入S-甲基異硫脲(2g)。在氮?dú)夥?、室?18℃)下攪拌溶液16小時(shí)。過(guò)濾溶液，然后添加醚，沉淀出粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物在醚/乙醇混合物中重結(jié)晶。實(shí)施例5如下制備2-(甲硫基)乙基胍硫酸鹽在0.695gS-甲基異硫脲之15ml90％甲醇溶液中添加0.456g2-(甲硫基)乙胺。在室溫下攪拌溶液20小時(shí)，過(guò)濾，在真空下除去溶劑。用甲醇和醚的混合物結(jié)晶殘留物。實(shí)施例6使用實(shí)施例5的方法制備2-(乙硫基)乙基胍硫酸鹽；但使用0.5g2-(乙硫基)乙胺代替2-(甲硫基)乙胺。實(shí)施例7如下制備N-咪基硫代嗎啉硫酸鹽將硫代嗎啉(3ml)加至4.17gS-甲基異硫脲之30ml25％含水甲醇溶液中，然后過(guò)夜攪拌溶液。減壓除去溶劑，將殘留物放入溫甲醇中，然后過(guò)濾。減去溶液的體積，并將溶液放置2天，然后收集固體。實(shí)施例8如下制備N-咪基噻唑烷硫酸鹽將噻唑烷(1g)加至1.56gS-甲基異硫脲之15ml25％含水甲醇溶液中，然后過(guò)夜攪拌溶液。減壓除去溶劑，殘留物用甲醇/水進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體，收率較低。實(shí)施例9本實(shí)施例說(shuō)明所選的巰基和硒基衍生物對(duì)J744.2巨噬細(xì)胞中亞硝酸鹽產(chǎn)生的作用。J774.2鼠巨噬細(xì)胞株得自于ATCC，并在帶有4×10-3ML-谷氨酸和10％胎牛血清的DMEM中培育。細(xì)胞在帶有200μl培養(yǎng)基的96孔板中培養(yǎng)，直至它們達(dá)到60-80％的融合。為誘導(dǎo)iNOS，添加包含E.coliLPS(10μg/ml)和鼠γ-干擾素(IFN)(50U/ml)的新制培養(yǎng)基。在24小時(shí)后測(cè)定在存在或不存在各種抑制劑的情況下，在細(xì)胞培養(yǎng)基中亞硝酸鹽的累積。亞硝酸鹽的產(chǎn)生是NO合成的一個(gè)指標(biāo)，通過(guò)如實(shí)施例1中所述的Greiss反應(yīng)測(cè)定在J774.2巨噬細(xì)胞上清液中的亞硝酸鹽產(chǎn)生。在沒有免疫刺激時(shí)，在J774.2巨噬細(xì)胞中觀察不到亞硝酸鹽的產(chǎn)生。但是，在IFN和LPS存在時(shí)，培養(yǎng)基中的亞硝酸鹽濃度比沒有抑制劑時(shí)增加17±2μM。參考圖7和表3，SEG和GED都導(dǎo)致亞硝酸鹽的劑量依賴性抑制作用。而且，這些化合物的效力高于參考化合物L(fēng)-NMA。SEG的EC50為10μM，GED的EC50為0.3μM，而L-NMA的EC50為90μM。</tables>實(shí)施例10本實(shí)施例說(shuō)明所選巰基和硒基衍生物在由用內(nèi)毒素處理過(guò)的大鼠制備的肺均漿中對(duì)iNOS活性的作用。用細(xì)菌內(nèi)毒素(15mg/kgIV)處理大鼠3小時(shí)，由該大鼠中得到肺，然后將肺均化。均化緩沖液由50mMtris-HCl、0.1mMEDTA、0.1mMEGTA和1mM苯基甲基磺酰氯(pH7.4)。在冰上的均化緩沖液中，用TissueTearor985-370均化器(BioSpecProducts，Racine，Wisconsin)使細(xì)胞懸浮液均化。參考圖8和表4，GED和L-NMA在對(duì)iNOS活性的抑制作用上大致相似，但SEG對(duì)iNOS活性的抑制更強(qiáng)實(shí)施例11本實(shí)施例說(shuō)明所選巰基和硒基衍生物對(duì)從新制牛主動(dòng)脈內(nèi)皮刮擦物中制備的ecNOS活性的作用。為制備富含ecNOS的制劑，刮擦新制牛主動(dòng)脈的內(nèi)表面，并均化。均化緩沖液由50mMtris-HCl、0.1mMEDTA、0.1mMEGTA和1mM苯基甲基磺酰氯(pH7.4)。在冰上的均化緩沖液中，用TissueTearor985-370均化器(BioSpecProducts，Racine，Wisconsin)使細(xì)胞懸浮液均化。如實(shí)施例3的方法測(cè)定均漿中[3H]-L-精氨酸向[3H]-L-瓜氨酸的轉(zhuǎn)化。參考圖9和表5，SEG和GED對(duì)ecNOS活性的抑制沒有L-NMA強(qiáng)。而且，比較圖8和9以及表4和5，SEG對(duì)iNOS的EC50(10μM)明顯低于SEG對(duì)ecNOS的EC50(600μM)。另外，GED對(duì)iNOS的EC50(200μM)明顯低于GED對(duì)ecNOS的EC50(630μM)。這些EC50值進(jìn)一步證明SEG和GED對(duì)iNOS的相對(duì)選擇性。</tables>實(shí)施例12本實(shí)施例說(shuō)明所選的硒基衍生物對(duì)J744.2巨噬細(xì)胞中亞硝酸鹽形成的作用。J774.2鼠巨噬細(xì)胞株得自于ATCC，并在帶有4×10-3ML-谷氨酸和10％胎牛血清的DMEM中培育。細(xì)胞在帶有200μl培養(yǎng)基的96孔板中培養(yǎng)，直至它們達(dá)到60-80％的融合。為誘導(dǎo)iNOS，添加包含E.coliLPS(10μg/ml)和鼠γ-干擾素(IFN)(50U/ml)的新制培養(yǎng)基。在24小時(shí)后測(cè)定在存在或不存在各種抑制劑的情況下，在細(xì)胞培養(yǎng)基中亞硝酸鹽的累積。在沒有免疫刺激時(shí)，在J774.2巨噬細(xì)胞中觀察不到亞硝酸鹽的產(chǎn)生。但是，在IFN和LPS存在時(shí)，培養(yǎng)基中的亞硝酸鹽濃度比沒有抑制劑時(shí)增加17±2μM。參考圖10和表6，ASZ、SEG和SPG都是劑量依賴性地抑制亞硝酸鹽的產(chǎn)生。</tables>本發(fā)明上述的具體描述是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是用來(lái)限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由以下的權(quán)利要求書來(lái)確定。權(quán)利要求1.一種用于抑制哺乳動(dòng)物中氧化氮合成酶的藥物組合物，包括具有以下通式的化合物或其鹽以及藥物學(xué)上可接受的載體或其中，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基或它們的取代衍生物；R1是亞烷基或alkenylene時(shí)，R1可任選地連接在上述包含R1的通式中的脒基Ns、Z或X上，形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其條件是，在R1連接于Z上時(shí)，Z是亞烷基或alkenylene或它們的取代衍生物，而在R1連接于X上時(shí)，X是CR5或N；R2、R3、R′2和R′3相互獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物；R2或R′2為亞烷基或alkenylene時(shí)，R2或R′2任選地連接在位于鄰近脒基C上的亞氨基N上，形成5-或6-元雜環(huán)；Z和Z′相互獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物；R2、R3、R′2或R′3是亞烷基或alkenylene時(shí)，R2、R3、R′2或R′3任選地連接在相鄰的Z或Z′上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，所述雜環(huán)任選地為低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基所取代；X是N、NR4、O、CR5或CR4R5；X是N、NR′4、O、CR′5或CR′4R′5；Y是S或Se；R4和R′4獨(dú)立地是H、烷基、硫代亞烷基或硫酯亞烷基；R5和R′5獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基、硫酯亞烷基、氨基或羧基；以及如果R4或R′4是亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基時(shí)，R4或R′4任選地連接在R2、R3、R′2或R′3上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，R2、R3、R′2或R′3獨(dú)立地為亞烷基、alkenylene、氨基、苯基、苯基亞烷基或者是它們的取代衍生物，其中取代衍生物是低級(jí)烷基或鹵素；所述巰基衍生物以有效抑制哺乳動(dòng)物中氧化氮合成酶的量存在于所述組合物中。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述R1的取代衍生物選自烷氧基、鹵素、羥基、氨基和硝基的一種或多種。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述R2、R3、R′2或R′3的取代衍生物相互獨(dú)立地選自低級(jí)烷基和鹵素。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述R4、R5、R′4或R′5硫代亞烷基具有[-(CH2)n-SH]的通式，其中n獨(dú)立地是1-4。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述R4、R5、R′4或R′5硫酯亞烷基具有[-(CH2)n-S-R6]的通式，其中R6獨(dú)立地是低級(jí)烷基，而n獨(dú)立地是1-4。6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述Z或Z′的取代衍生物選自烷氧基、鹵素、羥基、氨基和硝基。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R1選自H或低級(jí)烷基；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4和R′4獨(dú)立地選自H、甲基和乙基；而Z和Z′獨(dú)立地是亞烷基。8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R1是H；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4是H；R′4是H；而Z和Z′獨(dú)立地是C1-6亞烷基。9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述化合物選自巰基乙基胍、巰基丙基胍、S-甲基-巰基乙基胍、S-甲基巰基丙基胍、硒基乙基胍、硒基丙基胍和胍基乙基化二硫。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述化合物選擇性地抑制可誘導(dǎo)的氧化氮合成酶。11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述化合物的量足以治療通過(guò)抑制氧化氮合成酶來(lái)治療的病癥。12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述病癥選自循環(huán)性休克、系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥、用細(xì)胞因子的治療、用細(xì)胞因子誘導(dǎo)藥物的治療、器官移植、移植器官排斥、局部炎癥應(yīng)答、系統(tǒng)性炎癥、自體免疫疾病、成人呼吸窘迫綜合癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、氣喘、牙周炎、腎變病、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、與AIDS病有關(guān)的并發(fā)癥、阿爾茨海默氏病、局部缺血心臟病、心肌病、腎上腺缺乏、血膽甾醇過(guò)多、動(dòng)脈粥樣硬化、與骨吸收增加有關(guān)的骨疾病、驚厥前期、驚厥、尿毒并發(fā)癥、慢性肝衰竭、中風(fēng)、腦局部缺血以及各種癌癥。13.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述病癥選自系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥和循環(huán)性休克。14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成口服、直腸、鼻腔、局部、頰部、舌下、陰道、非胃腸道、肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、吸入或吹入給藥的劑型。15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成口服給藥的劑型，所述載體包括選自由粘合劑、填料、潤(rùn)滑劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、食油油、調(diào)味劑以及它們的混合物組成的組中的成分。16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成在口腔內(nèi)局部給藥的劑型，所述載體包括選自由調(diào)味劑、蔗糖、阿拉伯膠、西黃耆膠、明膠、甘油以及它們的混合物組成的組中的成分。17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成鼻部給藥的劑型，所述載體包括選自由分散劑、增溶劑、懸浮劑以及它們的混合物組成的組中的成分。18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成吸入給藥的劑型，所述載體包括推進(jìn)劑。19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述推進(jìn)劑選自二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳以及它們的混合物。20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成吸入或吹入給藥的劑型，所述載體包括選自由乳糖、淀粉以及它們的混合物組成的組中的成分。21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成非胃腸道給藥的劑型，所述載體包括選自由抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、懸浮劑、增粘劑、鹽水、水以及它們的混合物組成的組中的成分。22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成直腸給藥的劑型，所述載體包括選自由可可脂、聚乙二醇以及它們的混合物組成的組中的成分。23.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中摻入選自由抗菌劑、免疫抑制劑、防腐劑以及它們的混合物組成的組中的成分。24.如權(quán)利要求1所述的組合物，給藥劑量為每日約5mg-17.5g所述的化合物。25.如權(quán)利要求24所述的組合物，給藥劑量為每日約5mg-10g所述的化合物。26.如權(quán)利要求25所述的組合物，給藥劑量為每日約100mg-3g所述的化合物。27.在哺乳動(dòng)物中抑制氧化氮合成酶的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥有效抑制哺乳動(dòng)物中氧化氮合成酶的量的化合物或其鹽，所述化合物具有以下通式或其中，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基或它們的取代衍生物；R1是亞烷基或alkenylene時(shí)，R1可任選地連接在上述包含R1的通式中的脒基Ns、Z或X上，形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其條件是，在R1連接于Z上時(shí)，Z是亞烷基或alkenylene或它們的取代衍生物，而在R1連接于X上時(shí)，X是CR5或N；R2、R3、R′2和R′3相互獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物；R2或R′2為亞烷基或alkenylene時(shí)，R2或R′2任選地連接在位于鄰近脒基C上的亞氨基N上，形成5-或6-元雜環(huán)；Z和Z′相互獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物；R2、R3、R′2或R′3是亞烷基、alkenylene時(shí)，R2、R3、R′2或R′3任選地連接在相鄰的Z或Z′上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，所述雜環(huán)任選地為低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基所取代；X是N、NR4、O、CR5或CR4R5；X是N、NR′4、O、CR′5或CR′4R′5；Y是S或Se；R4和R′4獨(dú)立地是H、烷基、硫代亞烷基或硫酯亞烷基；R5和R′5獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基、硫酯亞烷基、氨基或羧基；以及如果R4或R′4是亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基時(shí)，R4或R′4任選地連接在R2、R3、R′2或R′3上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，R2、R3、R′2或R′3獨(dú)立地為亞烷基、alkenylene、氨基、苯基、苯基亞烷基或者是它們的取代衍生物，其中取代衍生物是低級(jí)烷基或鹵素。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述R1的取代衍生物選自烷氧基、鹵素、羥基、氨基和硝基的一種或多種。29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述R2、R3、R′2或R′3的取代衍生物相互獨(dú)立地選自低級(jí)烷基和鹵素。30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，R4、R5、R′4或R′5硫代亞烷基具有[-(CH2)n-SH]的通式，其中n獨(dú)立地是1-4。31.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，R4、R5、R′4或R′5硫酯亞烷基具有[-(CH2)n-S-R6]的通式，其中R獨(dú)立地是低級(jí)烷基，而n獨(dú)立地是1-4。32.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述Z或Z′的取代衍生物選自烷氧基、鹵素、羥基、氨基和硝基。33.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，R1選自H或低級(jí)烷基；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4和R′4獨(dú)立地選自H、甲基和乙基；而Z和Z′獨(dú)立地是亞烷基。34.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，R1是H；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4是H；R′4是H；而Z和Z′獨(dú)立地是C1-6亞烷基。35.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述化合物選自巰基乙基胍、巰基丙基胍、S-甲基-巰基乙基胍、S-甲基巰基丙基胍、硒基乙基胍、硒基丙基胍和胍基乙基化二硫。36.如權(quán)利要求27所述的方法，用于選擇性地抑制可誘導(dǎo)的氧化氮合成酶。37.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，用于治療通過(guò)抑制氧化氮合成酶來(lái)治療的病癥。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述病癥選自循環(huán)性休克、系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥、用細(xì)胞分裂藥物的治療、用細(xì)胞分裂誘導(dǎo)藥物的治療、器官移植、移植器官排斥、局部炎癥應(yīng)答、系統(tǒng)炎癥、自體免疫疾病、成人呼吸窘迫綜合癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、氣喘、牙周炎、腎變病、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、與AIDS病有關(guān)的并發(fā)癥、阿爾茨海默氏病、局部缺血心臟病、心肌病、腎上腺缺乏、血膽甾醇過(guò)多、動(dòng)脈粥樣硬化、與骨吸收增加有關(guān)的骨疾病、驚厥前期、驚厥、尿毒并發(fā)癥、慢性肝衰竭、中風(fēng)、腦局部缺血以及各種癌癥。39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述病癥選自系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥和循環(huán)性休克。40.如權(quán)利要求27所述的方法，通過(guò)選自以下的方法給藥所述化合物口服、直腸、鼻腔、局部、頰部、舌下、陰道、非胃腸道、肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、吸入或吹入給藥。41.如權(quán)利要求27所述的方法，口服給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由粘合劑、填料、潤(rùn)滑劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、食油油、調(diào)味劑以及它們的混合物組成的組中的成分。42.如權(quán)利要求27所述的方法，口腔內(nèi)局部給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由調(diào)味劑、蔗糖、阿拉伯膠、西黃耆膠、明膠、甘油以及它們的混合物組成的組中的成分。43.如權(quán)利要求27所述的方法，鼻部給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由分散劑、增溶劑、懸浮劑以及它們的混合物組成的組中的成分。44.如權(quán)利要求27所述的方法，吸入給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括推進(jìn)劑。45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述推進(jìn)劑選自二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳以及它們的混合物。46.如權(quán)利要求27所述的方法，吸入或吹入給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由乳糖、淀粉以及它們的混合物組成的組中的成分。47.如權(quán)利要求27所述的方法，非胃腸道給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、懸浮劑、增粘劑、鹽水、水以及它們的混合物組成的組中的成分。48.如權(quán)利要求27所述的方法，直腸給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由可可脂、聚乙二醇以及它們的混合物組成的組中的成分。49.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述化合物包含選自由抗菌劑、免疫抑制劑、防腐劑以及它們的混合物組成的組中的成分。50.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述化合物的給藥劑量為每日約5mg-17.5g。51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中，所述化合物的給藥劑量為每日約5mg-10g。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，所述化合物的給藥劑量為每日約100mg-3g。全文摘要本發(fā)明涉及用于抑制哺乳動(dòng)物中氧化氮合成酶的藥物組合物,該組合物包含巰基或硒基衍生物以及藥物學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及抑制氧化氮合成酶、選擇性抑制氧化氮合成酶之可誘導(dǎo)的異構(gòu)重整體、以及治療各種通過(guò)抑制氧化氮生物合成來(lái)治療的病癥的方法。該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥純物質(zhì)形式的或在藥物學(xué)上可接受的載體中的巰基或硒基衍生物的步驟。文檔編號(hào)A61P25/28GK1181700SQ96192791公開日1998年5月13日申請(qǐng)日期1996年3月22日優(yōu)先權(quán)日1995年3月24日發(fā)明者加里·J·索瑟恩,安德魯·L·薩爾茲曼,喬鮑·紹博申請(qǐng)人:兒童醫(yī)院醫(yī)療中心