專利名稱：無菌可滴眼用凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種尤其可用作人造淚液和用于處理“干眼”的無菌可滴眼用凝膠制劑以及這種凝膠制劑的制備方法。
很久以來，人們就知道可以用例如含有基于聚乙烯醇(PVOH)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素衍生物或者葡萄糖的成膜劑的含水制劑作為天然淚液的代用品以及用于處理“干眼”。例如在Sucker，F(xiàn)uchs und Speiser的“藥物工藝(Pharmazeutische Technologie)”(1978)中，可以找到一篇綜述。這里涉及只含有一種液淚，典型的是其它組份的一種含水液相的體系。只要有水難溶或水不溶性組份，它們即作為細(xì)分散狀固體懸浮在含水相中。
半合成制劑例如基于纖維素衍生物或者葡萄糖制劑的制備方法是非常昂貴的，因?yàn)楹茈y得到不含不溶性組份的制劑。為了避免由此得到的溶液因機(jī)械效果而受刺激，必須花費(fèi)很高的費(fèi)用。另外，這種制劑很難消毒，因?yàn)楹茈y或者根本不能通過過濾去除病菌，也不能進(jìn)行高壓蒸煮而不影響質(zhì)量。纖維素衍生物高壓蒸煮時還會造成不可逆的粘度降低。葡萄糖高壓蒸煮則導(dǎo)致部分分解。
聚乙烯醇也只有在以非常純的皂化形式使用時才能通過加熱消毒，否則就會引起PVOH組份的解聚。由于PVOH和PVP僅有很低的濃縮作用，必須使用很高含量的該組份，才能達(dá)到合適的粘度。這會造成眼用制劑中物質(zhì)負(fù)擔(dān)很重，例如用PVOH時含量超過10％。
例如由DE 3440352和DE 4303818以及US 5252318已知，聚丙烯酸及其衍生物例如Carbopol940(B.F.Goodrich公司)可以用作無菌可滴眼用凝膠的凝膠基料。在本申請的優(yōu)先權(quán)日后，US5441732公開了兩種特殊凝膠組份的組合物，其中一種隨熱而另一種隨pH變化而凝結(jié)。作為熱敏性凝結(jié)聚合物已經(jīng)描述了各種不同的纖維素衍生物，作為隨pH變化而凝結(jié)的聚合物可以提到聚丙烯酸酯，特別是交聯(lián)的聚丙烯酸酯。凝膠的形成似乎也可以在眼睛中(通過pH變化)進(jìn)行。該混合聚合物應(yīng)該與有機(jī)油一起使用，許多活性物質(zhì)可以溶解在其中。這里未提到維生素A。
在相容性、無刺激性和存放穩(wěn)定性方面，對眼用制劑提出的要求很高，它應(yīng)當(dāng)適合作為成膜劑及潤滑劑。尤其是當(dāng)眼用制劑必須在較長時間使用時，例如對“干眼”通常就是這樣，臨時的眼睛燒疼就會感覺很明顯，因此長期處理是有害的?？梢岳斫?，在使用這些制劑時不能偶爾發(fā)生視覺干擾、視覺模糊或者其它急性刺激。
在處理“干眼”時，已經(jīng)證明使用維生素A是有效的，大多以維生素A-棕櫚酸酯形式使用。在本申請的優(yōu)選權(quán)日后，市場上已經(jīng)出售基于Carbopol的可滴凝膠制品，該制品除了維生素A-棕櫚酸酯以外還含有其它常見組份。它是一種連續(xù)含水液相的單相凝膠，沒有液體疏水的第二相。這種產(chǎn)品(在維生素A-組份過量例如40％)的儲存壽命約為一年。試驗(yàn)表明，維生素A含量在六個月內(nèi)降低約20％，因此在過量40％時在一年后仍有保證的最小含量。
天然淚液包括一種含有甘油三酯和磷脂的脂肪類組份。已經(jīng)試驗(yàn)過(WO94/05298)在合成淚液中加入甘油三酯，但只有在使用一種乳化劑和以眼局部使用的乳化劑形式才有可能。其缺點(diǎn)是，眼中天然淚液所需的其它部分被乳化劑所破壞。
本發(fā)明的主要任務(wù)是提供一種眼用制劑，尤其是凝膠制劑，它具有明顯改進(jìn)的存放穩(wěn)定性，特別是含有敏感性物質(zhì)如維生素A和其衍生物時。
本發(fā)明的另一個任務(wù)是使這種制劑尤其是在具有高存放穩(wěn)定性時不具有急性刺激和干擾視覺。
本發(fā)明另一個非常重要的任務(wù)是使這種制劑在較長時間內(nèi)可以反復(fù)使用，并在每次使用后在眼睛中有較長的停留時間，而不會引起不相容性、眼睛刺激和其它刺激。
本發(fā)明基于多種出乎意料的發(fā)現(xiàn)。
一方面，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)制劑為兩種組份即由含水液相和疏水液相構(gòu)成時，在合成淚液和處理“干眼”用的組合物中維生素A及其衍生物快速分解特別是維生素A-棕櫚酸酯明顯降低。這里特別優(yōu)選使制劑包括一種連續(xù)含水相，疏水液相以細(xì)分散滴形式存在于其中。對此沒有簡單的解釋。最可能的是氧和/或光的作用引起了維生素A的分解，制劑包括一種或兩種分開的液相，在此間沒有太大的區(qū)別。更確切地說，維生素A在疏水相中形成的溶液提高了對空氣氧和/或光的敏感性。
也可能在這種制劑中同時加入抗氧化劑如尤其是維生素E及其衍生物特別是維生素E-醋酸鹽起了一定作用。無論如何，在本發(fā)明中維生素A優(yōu)選與這種抗氧化劑一起加入。
本發(fā)明另一個出乎意料的效果是，用含水相和液體疏水相制備組成非常接近于天然淚液且特別是含有相應(yīng)含量的甘油三酯的制劑時，可以不必同時使用乳化劑。由此可以使本發(fā)明的制品形成可滴凝膠制品。與不含凝膠甚料的制劑相反，本發(fā)明凝膠制劑中的甘油三酯可以長期作為細(xì)分散液滴形式存在，它們在凝膠中不含乳化劑時也足夠穩(wěn)定。這樣的制劑可以順利地消毒制備，而且是具有突出的可容性。
本發(fā)明的制劑包括凝膠制劑具有與天然淚液基本一致的折射率，另外在眼中也具有長的停留時間。
本發(fā)明的制劑似乎可以降低含水眼用凝膠的表面張力，這可以改善在角膜上的分布。也可以使一種懸浮的或在油相溶解的活性物質(zhì)均勻分布。使放在角膜上的物體例如隱性眼鏡或者眼科儀器的前透鏡的可潤濕性也得到改善。
長期的研究表明，本發(fā)明的制劑在市售的5g多層醫(yī)用細(xì)管中不僅在溫和的氣候條件下(21℃，45％相對濕度)，而且在地中海亞熱帶氣候條件下(26℃，60％相對濕度)以及甚至在很熱和潮濕的氣候條件下(31℃，70％相對濕度)都是非常穩(wěn)定的，其維生素A含量(如果存在)、pH值、滲透性、粘度和外觀幾乎沒有或者僅有微小的改變。
基本上適合作為本發(fā)明兩相制品尤其是凝膠的液體疏水組份的是眼科上可以接受的有機(jī)油，它們在不添加乳化劑的條件下也可以以滴狀分散在水相。實(shí)例是脂肪酸衍生物特別是如脂肪酸酯、甘油三酯和鄰苯二甲酸酯。目前特別優(yōu)選的是甘油三酯，特別是主要或者完全由C8-C12脂肪酸構(gòu)成的均勻或混合的甘油三酯。特別優(yōu)選如DAB10(1993)所述類型的中等鏈長的甘油三酯。這里的酸組份是由至少95％正辛酸和正癸酸的混合物以及其余為短鏈脂肪酸所形成。
這些中等鏈長的甘油三酯由nucifera L椰子胚乳的無水固體部分的油以半合成方式制備，通過水解所得到的椰子油，分餾得到的脂肪酸，然后重新酯化。
這些中等鏈長的甘油三酯已被用作化妝品的基料以及藥物的輔料和載體，但也被用于高價值的食品。雖然具有優(yōu)越的性質(zhì)，但迄今為止，關(guān)于這些中等鏈長的甘油三酯在眼用組合物中的應(yīng)用和添加范圍卻所知甚少。
在水相中通常含有0.1-3％(重量)，特別是約0.2％(重量)聚丙烯酸作為成膠劑的本發(fā)明的制劑特別是凝膠基制劑含有0.5-10％(重量)，特別是約1％(重量)這種中等鏈長的甘油三酯。
本發(fā)明凝膠制劑的粘度范圍在pH為6-8時優(yōu)選為2000-6000mPa.s。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有一種防腐劑特別是如溴棕三甲銨(Cetrimid)、氯芐烷銨或者乙基汞硫代水楊酸鈉。另外，優(yōu)選使這種凝膠制劑中含有至少一種等滲劑(Isotonikum)，特別是可以考慮山梨糖醇。
維生素A-組份特別是維生素A-棕櫚酸酯的特別優(yōu)選的含量為每克本發(fā)明的制劑500國際單位。維生素A-組份特別優(yōu)選用少量至少一種抗氧化劑進(jìn)行穩(wěn)定，其中特別優(yōu)選維生素E或維生素E-醋酸鹽。
本發(fā)明無菌制劑特別是凝膠的制備是用多步驟方法進(jìn)行。在制備凝膠時以如DE 4303818所述得到一種無菌聚丙烯酸懸浮液，即在約120℃和1巴過壓下高壓蒸煮20分鐘。與此同時，制備一種含有防腐劑和等滲劑的含水溶液，其中優(yōu)選溴棕三甲銨和山梨糖醇。該含水溶液在使用氮作為加壓氣體(另外必要時也可以直接用高壓空氣)而通過無菌過濾加到高壓蒸煮的聚丙烯酸懸浮液中。接著小心地用無菌的氫氧化鈉溶液中和，從而開始形成凝膠。中和結(jié)束后，形成的凝膠中不再有游離堿。然后將疏水液體組份優(yōu)選中等鏈長的甘油三酯組份在防腐條件下混入無菌凝膠中。攪拌直到完全均勻。這樣得到的本發(fā)明分散液中的油滴的大小為最大約100μm，其它和在傳統(tǒng)的乳液中不添加強(qiáng)乳化劑時所得到的相同。
無菌的凝膠可以按常規(guī)方式調(diào)制。
另外，可以向得到的無菌凝膠中加入活性物質(zhì)，特別是維生素A-棕櫚酸酯，其方式是，使維生素A-組份和優(yōu)選存在的很少量的抗氧化劑溶解在中性油中，然后消毒過濾。然后在攪拌條件下將無菌的油液混入凝膠中。
當(dāng)制劑不含凝膠基料時，以類似的方式加工成例如一種液滴溶液。
本發(fā)明使用的成膠劑優(yōu)選是分子量范圍為3-5百萬的聚丙烯酸。特別優(yōu)選市售產(chǎn)品如Carbopol-聚合物酸，例如由Goodrich Chemicals Co.提供。特別優(yōu)選Carbopol 980NF。在制劑中的濃度優(yōu)選為約0.2％(重量)。
凝膠形成所需的中和通常用無菌的稀氫氧化鈉溶液進(jìn)行，其中用1-N氫氧化鈉溶液是特別有利的。此外，也可以使用其它無機(jī)堿以及堿金屬碳酸鹽或者有機(jī)堿如胺特別是三乙胺和二異丙胺。
以這種方式得到的本發(fā)明的凝膠的粘度范圍在20℃為約2000-6000mpa.s。
本發(fā)明常規(guī)使用的防腐劑例如溴棕三甲銨、氯苯烷銨或者乙基汞硫代水楊酸鈉以常規(guī)濃度使用，也就是說，以約0.01％(重量)使用溴棕三甲銨。等滲劑例如多元醇如甘露糖醇、右施糖、甘油、丙二醇或者特別優(yōu)選的山梨糖醇也以常規(guī)濃度使用。山梨糖醇特別優(yōu)選以約4.85％(重量)的濃度使用。
下面用兩個實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明實(shí)施例1在一個工藝設(shè)備中使由約375kg注射用水和2.000kg聚丙烯酸(Carbopol980 NF)所形成的均勻懸浮液經(jīng)過一個孔徑為約25-40μm的除纖維的過濾器。懸浮液在121℃和1巴過壓下邊攪拌邊高壓蒸煮20分鐘，接著冷卻到室溫，用消毒的空氣過濾器通風(fēng)。
在此其間，在一個合適的容器中放入469kg注射用水，接著在攪拌條件下先溶解0.100kg溴棕三甲銨，然后溶解48.510kg山梨糖醇。該溶液在使用氮作高壓氣體的條件下經(jīng)由一個孔徑為0.2μm的蒸汽消毒的膜過濾器過濾加入到已經(jīng)高壓蒸煮過的聚丙烯酸懸浮液中。接著在必要時多次抽真空，以破壞可能形成的泡沫。
在無菌和攪拌條件下使0.832kg氫氧化鈉溶解在約20kg注射用水中。氫氧化鈉溶液經(jīng)由一個蒸汽消毒的膜過濾器過濾到溴棕三甲銨/山梨糖醇/聚丙烯酸懸浮液中，并加入剩余的注射用水。形成的凝膠用一個均化器加工。
然后將中等鏈長的甘油三酯經(jīng)由一個孔徑為0.2μm的消毒過濾器加入到無菌的凝膠中，攪拌直到完全均勻。測定形成的凝膠的pH值，該值(在20℃)應(yīng)為6-8。本發(fā)明制劑的滲透性范圍為260-230mOsm/kg。用這種方式得到的凝膠在無菌條件下被灌入一個5g多層細(xì)管中。
實(shí)施例2在9.37g中性油中(Myritol 318)溶解0.6g維生素A-棕櫚酸酯和0.03g維生素E-醋酸鹽。
該溶液經(jīng)由一個0.22μm過濾器(Millipore)消毒過濾。
向990g例1所制備的凝膠中添加10g中性油溶液，并用葉片攪拌器攪拌處理。攪拌20分鐘后，將得到的產(chǎn)品灌入10g多層細(xì)管中。在20％過量條件下，凝膠含量相當(dāng)于每克制劑500國際單位。
對比例按照例1制備Carbopol凝膠；其中不用中等鏈長的甘油三酯。
對比試驗(yàn)如例2那樣使對比例的凝膠含有相應(yīng)含量的維生素A-棕櫚酸酯。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將該不含甘油三酯組份的維生素A-制劑的試樣和例2的相應(yīng)試樣一起存放?？偣泊娣?個月后，不含甘油三酯組份的對比試樣的維生素A的含量降低了總共20％。而例2試樣的維生素A含量在測量精度內(nèi)沒有變化。
權(quán)利要求
1.無菌可滴的眼用制劑，特別是凝膠制劑，其特征在于，包括一種含水液相和一種疏水液相的兩相的載體液體或凝膠基料。
2.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是，該制劑包括水相作為連續(xù)相和疏水相作為在其中分散的液滴。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征是，該制劑優(yōu)選基本上完全沒有附加的乳化劑物質(zhì)。
4.按照權(quán)利要求1-3中之一的制劑，其特征是，含水相含有至少一種形成聚合凝膠的組份，特別是聚丙烯酸或聚合的丙烯酸衍生物，其含量足以使制劑形成凝膠性質(zhì)。
5.按照權(quán)利要求4所述的制劑，其特征是，制劑含有0.1-3％(重量)，特別是約0.2％(重量)的聚丙烯酸。
6.按照權(quán)利要求1-5之一的制劑，其特征是，疏水相包括一種眼科可接受的有機(jī)油，特別是一種不含另外乳化劑但在含水相中可以保持液滴形式的可分散油。
7.按照權(quán)利要求6所述的制劑，其特征是，該油包括至少一種脂肪酸衍生物、一種甘油三酯和/或一種鄰苯二甲酸酯。
8.按照權(quán)利要求7所述的制劑，其特征是，該油包括一種甘油三酯，特別是一種中等鏈長的甘油三酯和特別優(yōu)選一種主要或完全由C8-C12脂肪酸構(gòu)成的混合甘油三酯。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的制劑，其特征是，該油包括一種DAB10(1983)所述的中等鏈長的甘油三酯。
10.按照權(quán)利要求7-9所述的制劑，其特征是，制劑含有0.5-10％(重量)，特別是約1％(重量)的中等鏈長的甘油三酯。
11.按照權(quán)利要求1-10之一所述的制劑，其特征是，制劑的粘度范圍為約2000-6000mPa.s。
12.按照前述權(quán)利要求之一所述的制劑，其特征是，制劑的pH值為6-8。
13.按照前述權(quán)利要求之一所述的制劑，其特征是，制劑含有至少一種治療有效量的眼用活性物質(zhì)。
14.按照權(quán)利要求13所述的制劑，其特征是，制劑含有一種維生素A-組份，特別是維生素A-棕櫚酸酯，特別優(yōu)選與抗氧化劑如維生素E或者維生素E-醋酸鹽結(jié)合使用。
15.按照前述權(quán)利要求之一所述的制劑，其特征是，制劑含有一種防腐劑和必要時的一種等滲劑。
16.按照權(quán)利要求15所述的制劑，其特征是，防腐劑為溴棕三甲銨、氯芐烷銨或者乙基汞硫代水楊酸鈉，必要時的等滲劑是山梨糖醇。
17.權(quán)利要求1-16之一所述制劑的制備方法，其特征是，使一種疏水液相，特別是一種中等鏈長的甘油三酯組份均勻地分散在連續(xù)的水相特別是事先制備的無菌水凝膠中。
18.按照權(quán)利要求17所述的方法，其特征是，加入聚丙烯酸組份，它與一種合適的堿特別是氫氧化鈉溶液反應(yīng)，通過中和羧酸基而形成凝膠。
19.按照權(quán)利要求18所述的方法，其特征是，在無菌條件下向無菌制劑添加活性物質(zhì)并均勻混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無菌可滴的眼用制劑,特別是凝膠制劑,它具有一種包括一種含水液相和一種疏水液相的兩相載體液體或凝膠基料。
文檔編號A61P27/04GK1189773SQ96192797
公開日1998年8月5日 申請日期1996年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月28日
發(fā)明者岡瑟·貝爾曼, 古德魯恩·克勞斯-赫茨, 考爾內(nèi)利亞·賴默-海維亞 申請人:蓋哈特·曼化學(xué)制藥有限公司