專利名稱：：含有ace抑制劑的透皮給藥系統(tǒng)的制作方法現(xiàn)在正越來越廣泛地使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)來長期治療高血壓。ACE抑制劑不僅具有良好的耐受性，而且其活性也非常穩(wěn)定。ACE抑制劑類藥物的第一個藥物是巰甲丙脯酸，它是一種親水性非常強的物質(zhì)，在未經(jīng)修飾的形式下具有活性。巰甲丙脯酸的口服生物利用度約為70％。更新的一些ACE抑制劑，如enalapril，在通過肝臟時從其前體形式被代謝成活性成分的enalaprilate，即酸性形式。類似于enalapril，ACE抑制劑ramipril、cilacapril、trandolapril、benazepril或fosinopril，是實際上二羧酸形式的活性藥物的親脂性母體藥物。在此情況下，各ACE抑制劑的羧基被酯化，其結(jié)果是這些物質(zhì)變得更具親脂性，而且更有利與口服吸收。但是，這些母體藥物的口服生物利用度總是低于巰甲丙脯酸。例如，benazepril為約28％，trandolapril為約40-60％。現(xiàn)知道這些具有低生物利用度的物質(zhì)取決于患者對它們的代謝能力。這就意味著產(chǎn)生的血漿濃度會發(fā)生非常大的變化。但是ACE抑制劑或其活性形式之血濃度的劇烈變化會導(dǎo)致作用時間的不確定性。為使ACE抑制劑不依賴于患者的代謝情況而發(fā)揮作用，希望有一種可以穩(wěn)定地、可重復(fù)地、系統(tǒng)性地給藥活性化合物的藥物劑型。活性化合物的透皮給藥可以使藥物繞過肝臟的首過代謝，因此消除了肝臟代謝的變化。如果現(xiàn)在可以將母體藥物或其活性形式的ACE抑制劑制成可系統(tǒng)性透皮的，那么就可實現(xiàn)可靠的穩(wěn)定作用。WO-A1-9323019已公開了一種包含ACE抑制劑的透皮儲藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)還包括(a)非透過性覆蓋層(底箔)；(b)具有中空空間的層狀體；(c)控制活性化合物釋放的裝置(權(quán)利要求1)；和(e)可撕掉的紙基覆蓋層(釋放襯里)(第12頁7-8行)。在EP-A2-0439430(儲藥TTS)和EP-A2-0468875(基質(zhì)TTS)中進(jìn)一步描述了包含ACE抑制劑的透皮系統(tǒng)。根據(jù)EP-A2-0468875，使用硅氧烷彈性體作為基質(zhì)材料。本發(fā)明的目的是提供一種ACE抑制劑，特別是ramipril、trandolapril和/或它們的治療性活性鹽的透皮給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)與現(xiàn)有技術(shù)的相比有很大的提高。具體而言，本發(fā)明的目的是提供一種ACE抑制劑的透皮給藥系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，可實現(xiàn)多至約一周的活性，這樣將能使活性化合物的連續(xù)釋放以及治療有效的血漿濃度保持約一周的時間，例如超過0.5ngtrandolapril/ml。為此，本發(fā)明所提供的透皮系統(tǒng)具有聚異丁烯或丁基橡膠基的基質(zhì)并包括至少一種ACE抑制劑。根據(jù)本發(fā)明，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本來很難透過人皮膚的親脂性ACE抑制劑或它們的活性形式，借助具有聚異丁烯基質(zhì)或丁基橡膠基質(zhì)的透皮給藥系統(tǒng)，可以容易地透過皮膚，并產(chǎn)生連續(xù)的、穩(wěn)定的血藥濃度。根據(jù)本發(fā)明，活性化合物從例如聚合物基質(zhì)中的釋放速率可達(dá)到每24小時0.01-0.1mg活性化合物/cm2，特別是0.025-0.050mg活性化合物/cm2，這樣根據(jù)本發(fā)明的透皮系統(tǒng)可使活性化合物的血漿濃度保持在治療活性量上。例如對于trandolapril，血中的治療活性濃度可達(dá)到大于約0.5ng/ml。本領(lǐng)域技術(shù)人員對合適的聚異丁烯或丁基橡膠基質(zhì)都是熟知的，例如參見Higgins等人inSatas，壓敏粘合劑技術(shù)手冊(HandbookofPressureSensitiveAdhesiveTechnology)，14374等，丁基橡膠和聚異丁烯；VanNostrandReinhold，紐約(NewYork)。在根據(jù)本發(fā)明的透皮系統(tǒng)中，以基質(zhì)重量計，ACE抑制劑的濃度至少為5重量％，特別是10-20重量％。所用的ACE抑制劑可以是母體藥物也可以是活性形式?？商岬降腁CE抑制劑的例子有ramipril、trandolapril和/或它們的活性形式(酸式)，以及它們的治療性活性鹽。根據(jù)本發(fā)明的透皮系統(tǒng)可包括滲透促進(jìn)劑，例如2-辛基十二烷醇(EutanolG)。根據(jù)本發(fā)明的透皮系統(tǒng)可使用例如膜-或基質(zhì)控制系統(tǒng)的不同形式。因此，根據(jù)本發(fā)明的透皮系統(tǒng)可以是一個具有儲藥裝置的貼片(儲藥型貼片)。根據(jù)具體實施方案，該具有儲藥裝置類型的貼片的特征在于(a)非透過性覆蓋層(底箔)；(b)具有中空空間的層狀體；(c)微孔或半滲透性膜；(d)自粘層(粘合劑層)，以及(e)如果合適的話，可撕掉的覆蓋層(釋放襯里)。在此情況下，具有中空空間的層狀體可用覆蓋層和膜形成。微孔或半滲透性膜可由惰性聚合物，例如聚丙烯、聚乙烯乙酸酯或硅氧烷組成。根據(jù)本發(fā)明的其他具體實施方案，儲藥型貼片的特征在于(a)非透過性覆蓋層(底箔)；(b)作為儲藥裝置的開孔泡沫體、閉孔泡沫體、織物狀層或網(wǎng)狀層；(c)自粘層(粘合劑層)，如果(b)層不是自粘性的；以及(d)如果合適的話，可撕掉的覆蓋層(釋放襯里)。儲藥裝置例如可通過中空空間或其他的方式來形成。在此情況下，儲藥裝置中填有活性化合物/輔料的混合物。為將活性化合物容納在儲藥裝置中，可參考有關(guān)儲藥裝置的現(xiàn)有技術(shù)。在將覆蓋薄膜(保護(hù)性薄膜)撕掉并將貼片貼于皮膚上后，活性化合物與輔料一起滲過(透過膜，如果有的話)覆蓋層，透進(jìn)皮膚之中。如果設(shè)置膜，可根據(jù)孔寬作用來控制活性化合物的釋放，或?qū)钚曰衔飶南到y(tǒng)中的釋放不產(chǎn)生影響。如果儲藥裝置是開孔泡沫體、閉孔泡沫體、織物狀層或網(wǎng)狀層，活性化合物/輔料的混合物為被吸附或細(xì)分的形式。在此情況下，可不使用微孔或半透過性膜，而形成儲藥裝置的層可以是自粘性的或者是(如果不是上述情況)帶有自粘層(粘合劑層)。根據(jù)具體的實施方案，根據(jù)本發(fā)明的透皮系統(tǒng)的特征在于(a)非透過性覆蓋層(底箔)；(b)用于活性化合物的基質(zhì)層；(c)活性化合物透過性接觸粘合劑層(如果(b)層不是自粘性的)；以及(d)如果合適的話，可撕掉的覆蓋層(釋放襯里)。用于本發(fā)明的基質(zhì)可以是自粘性的聚異丁烯粘合劑。以下將通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的說明。實施例1-5提供基質(zhì)型的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于由以下部分構(gòu)成基質(zhì)聚異丁烯粘合劑(MA24，得自AdhesiveResearchInc.，GlenRock，Pennsylvania，USA)覆蓋薄膜聚酯薄膜(HostaphanRN19)保護(hù)薄膜聚酯薄膜(GelroflexPET75μm1-S)或有涂層的紙制薄膜(Gelrolease603/100DRS)基質(zhì)組份Trandolapril10重量％EutanolG5重量％聚異丁烯粘合劑(干重)85重量％對比例1在此使用硅氧烷粘合劑(BIOPSAX74302)代替聚異丁烯粘合劑。所得結(jié)果見下表。實施例1與對比例1的比較表明，活性化合物在根據(jù)本發(fā)明之系統(tǒng)中的釋放在20天的期間內(nèi)保持穩(wěn)定，而對比例1中卻下降非常快。使用實施例1在本發(fā)明之TTS的活體對比研究中，使用口服劑量的trandolapril(膠囊)，在6名健康受試者上進(jìn)行TTS給藥之藥代動力學(xué)性質(zhì)測試。該研究設(shè)計為公開的、2階段的、交叉的，在一個為7天的階段內(nèi)進(jìn)行TTS給藥(1TTS為4天，然后1TTS為3天)，而在對比實驗中，每日給藥trandolapril膠囊，每膠囊含有2mg化合物，共進(jìn)行7天。在給藥后的以下時間采取血樣-0.5；0；2；4；6；8；10；12；24；48；72；96；98；100；102；104；106；108；120；132；144；156；168小時。藥代動力學(xué)結(jié)果表明，TTS與膠囊相比具有本質(zhì)上不同的血藥濃度分布。與膠囊相反，其血藥濃度在每次給藥的3或4天內(nèi)仍保持穩(wěn)定，這對治療講也是希望的。在口服給藥后，血藥濃度快速上升，事實上在2小時內(nèi)達(dá)到5ng/ml。消除半衰期為約24小時。與此相比，TTS給藥后的血藥濃度持續(xù)時間是更為均勻的。在第一次的4天使用中，觀察到血藥濃度均勻地略有上升，從6小時后的0.3ng/ml到96小時后的1ng/ml。在96小時后改變TTS，此后，第二次給藥期間內(nèi)血藥濃度也沒有明顯上升(圖1)。因此，TTS給藥后的血藥濃度分布非常接近于治療期間理想的穩(wěn)定的血藥濃度。安全地避免了不希望的血藥濃度峰值，而該峰值常與不希望的副作用如突然的血壓下降有關(guān)。</tables></tables>權(quán)利要求1.透皮系統(tǒng)，具有以聚異丁烯或丁基橡膠為基礎(chǔ)的基質(zhì)，并包含至少一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮系統(tǒng)，其特征在于，以基質(zhì)重量計，ACE抑制劑的濃度為至少5重量％，特別是10-20重量％。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的透皮系統(tǒng)，其特征在于，ACE抑制劑是以母體藥物或其活性形式存在。4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的透皮系統(tǒng)，其特征在于，ACE抑制劑是ramipril、trandolapril和/或它們的活性形式(酸式)和/或它們的治療性活性鹽。5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的透皮系統(tǒng)，其特征在于，透皮系統(tǒng)包括滲透促進(jìn)劑，特別是EutanolG。6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的透皮系統(tǒng)，其特征在于，透皮系統(tǒng)是具有儲藥裝置的貼片(儲藥型貼片)。7.根據(jù)權(quán)利要求6的透皮系統(tǒng)，其特征在于，(a)非透過性覆蓋層(底箔)；(b)具有中空空間的層狀體；(c)微孔或半滲透性膜；(d)自粘層(粘合劑層)，以及(e)如果合適的話，可撕掉的覆蓋層(釋放襯里)。8.根據(jù)權(quán)利要求7的透皮系統(tǒng)，其特征在于，具有中空空間的層狀體是由覆蓋層和膜形成的。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的透皮系統(tǒng)，其特征在于，所述膜由惰性聚合物，特別是聚丙烯、聚乙烯乙酸酯或硅氧烷組成。10.根據(jù)權(quán)利要求6的透皮系統(tǒng)，其特征在于，(a)非透過性覆蓋層(底箔)；(b)作為儲藥裝置的開孔泡沫體、閉孔泡沫體、織物狀層或網(wǎng)狀層；(c)自粘層(粘合劑層)，如果(b)層不是自粘性的；以及(d)如果合適的話，可撕掉的覆蓋層(釋放襯里)。11.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的透皮系統(tǒng)，其特征在于，(a)非透過性覆蓋層(底箔)；(b)用于活性化合物的基質(zhì)層；(c)活性化合物透過性接觸粘合劑層(如果(b)層不是自粘性的)；以及(d)如果合適的話，可撕掉的覆蓋層(釋放襯里)。12.根據(jù)權(quán)利要求11的透皮系統(tǒng)，其特征在于，基質(zhì)為自粘性聚異丁烯橡膠粘合劑。13.根據(jù)權(quán)利要求7-12之一的透皮系統(tǒng)，其特征在于，覆蓋層(底箔)是由聚酯、聚丙烯、聚乙烯或聚氨酯形成的。14.根據(jù)權(quán)利要求7-13之一的透皮系統(tǒng)，其特征在于，可撕掉的覆蓋層(釋放襯里)是由聚酯、聚丙烯或有涂層、特別是硅氧烷和/或聚乙烯涂層的紙形成的。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的透皮系統(tǒng)，其特征在于，覆蓋層(底箔)和/或可撕掉的覆蓋層(釋放襯里)的厚度為5-100μm。全文摘要本發(fā)明涉及包含至少一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的透皮系統(tǒng)。文檔編號A61K38/55GK1179712SQ96192839公開日1998年4月22日申請日期1996年3月29日優(yōu)先權(quán)日1996年3月29日發(fā)明者維爾弗里德·費舍爾,卡琳·克洛克斯,安娜·森德爾－朗申請人:赫克薩爾股份公司