專利名稱：：新型藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種局部給藥的藥物組合物，該組合物是在藥用載體中將磷甲酸與一種抗炎劑結(jié)合起來(lái)制得。該組合物可用于預(yù)防或治療皰疹病毒及其它在皮膚上進(jìn)行復(fù)制的病毒所引起的感染，以及使用膦甲酸和抗炎劑能產(chǎn)生療效的其它皮膚損傷。發(fā)明背景人皰疹病毒感染是由不同種類的人皰疹病毒所引起，其中最常見的是單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒。也有許多動(dòng)物皰疹病毒。單純皰疹病毒或水痘-帶狀皰疹病毒感染后，病人就會(huì)終身帶有病毒，病毒潛伏在病人的感覺神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，而且能夠反復(fù)復(fù)發(fā)。病毒在神經(jīng)細(xì)胞復(fù)活后能通過神經(jīng)運(yùn)送到皮膚從而造成損傷。皰疹病毒感染的一個(gè)特點(diǎn)是在病毒大量復(fù)制后立即出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)會(huì)助長(zhǎng)由皰疹病毒復(fù)發(fā)所引起的癥狀，包括發(fā)紅、腫脹、搔癢、疼痛以及損傷。單純皰疹病毒可被分為兩種血清型，HSV1型(HSV-1)和HSV2型(HSV-2)，臨床表現(xiàn)范圍從良性自身-限制(self-limiting)口面和生殖器感染到潛在威脅生命的疾病，例如腦炎和廣泛的新生兒感染?？?面HSV感染最初由HSV-1引起。在少兒期首次感染后，病毒就在體內(nèi)潛伏下來(lái)，在病毒復(fù)活后會(huì)復(fù)發(fā)口-面HSV感染，即通常所說(shuō)的唇皰疹。約一半的病人會(huì)出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，例如，在后來(lái)出現(xiàn)損傷的部位上出現(xiàn)疼痛，灼熱感，搔癢。這種情況通常很快會(huì)自我限制，而且從癥狀出現(xiàn)起約十天內(nèi)就能治愈。唇部病毒復(fù)制較早開始，在復(fù)發(fā)突發(fā)后24小時(shí)病毒達(dá)到最大負(fù)荷。接著病毒濃度顯著減少，復(fù)發(fā)后70～80小時(shí)病毒不能從發(fā)病部位分離出來(lái)。生殖器HSV感染的臨床表現(xiàn)與口-面感染除一些重要方面不同外，有相似之處。生殖器感染多數(shù)由HSV-2引起，首次感染發(fā)生后，病毒在感染的感覺或自主神經(jīng)節(jié)中潛伏。病毒的復(fù)治引起局部復(fù)發(fā)具有皰疹病毒感染特征的生殖器或生殖器周圍損傷。水痘-帶狀皰疹病毒首次感染引起水痘。像HSV一樣，VZV在首次感染后也在體內(nèi)潛伏，并且像帶狀皰疹一樣在體內(nèi)終身復(fù)發(fā)。帶狀皰疹通常導(dǎo)致皮疹和強(qiáng)烈尖銳的疼痛。30％的病人在皮疹消失后疼痛延長(zhǎng)并持繼數(shù)周或數(shù)月。HSV和VZV除了引起粘膜或皮膚癥狀外，還會(huì)引發(fā)眼部角膜炎。這種情況會(huì)復(fù)發(fā)而且可能導(dǎo)致失明。目前有許多抗人皰疹病毒的藥物。然而對(duì)于復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染，療效甚微。膦甲酸，即膦甲酸三鈉鹽的六水合物或膦甲酸鈉六水合物，是一種眾所周知的廣譜抗病毒藥，其作用機(jī)制是定向抑制皰疹病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。膦甲酸也被批準(zhǔn)用于全身，即靜脈內(nèi)，治療艾滋病病人的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。上述治療方法的副作用是導(dǎo)致腎功能損傷以及其它癥狀，這些癥狀在治療一些危重病人時(shí)尚可接受，但在治療有免疫力病人的良性自限復(fù)發(fā)性HSV感染時(shí)就令人難以接受了。當(dāng)皰疹病毒感染僅限于皮膚和粘膜時(shí)，局部治療就顯示出優(yōu)越性了。這將減少活性物質(zhì)在身體的暴露并產(chǎn)生較高的藥物濃度，從而在皮膚上病毒復(fù)制的部位達(dá)到更高的藥物濃度。盡管在體外膦甲酸鈉已被證實(shí)能抵抗所有人類皰疹病毒，然而在給有免疫力的復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒感染的病人局部施用膦甲酸的試驗(yàn)中，僅僅取得了中等程度的成功。用這種方法治療時(shí)，損傷治愈的時(shí)間被縮短大約一天，上述實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用的是常規(guī)磷甲酸霜?jiǎng)?。局部施用?％的膦甲酸制劑會(huì)刺激粘膜或生殖器上的皮膚，造成治療性疼痛。因此本發(fā)明的目的之一是尋找一種膦甲酸的制劑，這種制劑除了能抗病毒以外僅僅引起很輕度的組織刺激。人類單純皰疹病毒首次感染的臨床癥狀在許多重要方面與后來(lái)發(fā)生的復(fù)發(fā)性感染不同。首次感染時(shí)病毒脫落期的時(shí)間(唇部感染約10天，生殖器感染3周)與復(fù)發(fā)性感染病毒脫落期時(shí)間(唇部和生殖器感染為3～4天)相比時(shí)間更長(zhǎng)。首次感染的病毒脫落期結(jié)束后損傷將在幾天內(nèi)治愈，然而在復(fù)發(fā)性感染時(shí)，病毒復(fù)制停止后炎癥仍將持繼，臨床癥狀也會(huì)再持續(xù)一周。顯然，病毒自身復(fù)制的減少基本上不會(huì)改變復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的臨床過程。因此在臨床試驗(yàn)中抗病毒藥對(duì)首次感染比復(fù)發(fā)性感染的療效更好，例如唇部或生殖器復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染，這一點(diǎn)并不奇怪。由于復(fù)發(fā)性HSV感染病毒脫落期的快速自限性質(zhì)，臨床試驗(yàn)中使用抗病毒藥將治愈時(shí)間減少一天，這一改進(jìn)并不令人吃驚。在試驗(yàn)中，將不同的抗炎劑用于治療伴隨復(fù)發(fā)性感染的炎癥反應(yīng)，但僅取得了局限性的成功。眼部的炎癥，例如角膜炎，通常用甾類化合物治療。眾所周知，盡管這類化合物能潛在刺激皰疹病毒復(fù)制，但仍被用于一些危重情況，例如搶救病人的視覺。這種作法已引起爭(zhēng)論。簡(jiǎn)而言之，即使施用最有效的抗病毒藥物治療復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染，在臨床上也幾乎未取得成功。因此就非常需要一種對(duì)復(fù)發(fā)性皰疹病毒有效的藥物和治療方法?，F(xiàn)有技術(shù)Jocham，U.E，PharmaceutischeZeitung，Nr.33，1992年8月13日，pp.28～34，描述了用于艾滋病病人眼部皰疹病毒感染的一種非介入性治療方式-膦甲酸脂質(zhì)體的用途。這些病人目前正接受全身治療，這歸因于抗病毒藥物的強(qiáng)烈刺激反應(yīng)。該文章也指出使用一種以微脂粒為載體的活性物質(zhì)進(jìn)行局部治療能夠提高活性物質(zhì)通過皮膚角質(zhì)層的透過性并且加強(qiáng)該活性物質(zhì)在局部的量。Schreier，H.etal.，受控釋放雜志30(1994)pp.1-15，評(píng)論了一種皮膚用或經(jīng)皮的藥物的傳送，這種藥物是將藥包在脂質(zhì)體或niosome中?？梢缘玫竭@樣的結(jié)論，對(duì)于多種皮膚用活性化合物脂質(zhì)體和niosome可成為一種有用的劑量組成，這尤其歸因于它們有調(diào)節(jié)藥物傳送的能力以及可以作為無(wú)毒的透過增強(qiáng)劑。該文章也報(bào)道了脂質(zhì)體由神經(jīng)酰胺制備，即鞘脂，這類脂質(zhì)體在透入皮膚方面比由磷脂制備的脂質(zhì)體更強(qiáng)。作為一種改進(jìn)皮膚病毒感染尤其是單純皰疹病毒感染的治療方式，干擾素-α沉積物脂質(zhì)體引起討論，并且表明它能被運(yùn)送到皮膚深層，這種脂質(zhì)體由皮膚脂類構(gòu)成，主要是神經(jīng)酰胺和膽固醇。Spruance，S.L，粘膜皮膚皰疹病毒感染的局部治療，國(guó)際抗病毒新聞，1994年6月2日，pp.86-87，報(bào)道了正常宿主唇部復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的有效局部治療的探索受到阻礙，這一阻礙來(lái)自最適度以下藥物制劑和對(duì)早期治療干預(yù)必要性的不足夠肯定。盡管無(wú)環(huán)鳥苷的聚丙二醇水性霜?jiǎng)┦沟脽o(wú)環(huán)鳥苷在治療唇部皰疹病毒方面得到認(rèn)可，但該報(bào)道的結(jié)果卻與之相反。據(jù)說(shuō)目前已知一種局部施用的抗病毒化合物需要一種介入性透入性增強(qiáng)的制劑，以便能夠在病人首次察覺病毒的又一次新發(fā)作后立即透入完整未損的皮膚角質(zhì)層。這種介入增強(qiáng)劑的使用會(huì)損害皮膚，刺激皮膚，有時(shí)引起過敏反應(yīng)或其它感染。為了提供一種對(duì)復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染有效的局部治療，首先要解決的問題是找到一種充足的，能迅速透入角質(zhì)層的物質(zhì)，其次要解決的是將該活性物質(zhì)集中在適當(dāng)?shù)牟课唬椿畋砥?，病毒?fù)制在此進(jìn)行。另一個(gè)要解決的問題是皰疹病毒復(fù)制后的炎癥反應(yīng)，也就是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染有關(guān)的癥狀的原因。將膦甲酸與一種抗炎活性物質(zhì)結(jié)合起來(lái)以便能夠在病毒復(fù)制受到抑制的同時(shí)治療炎癥，這種作法或許是理想的。使用的制劑必須對(duì)皮膚無(wú)刺激并且物理性質(zhì)穩(wěn)定。這一點(diǎn)難以達(dá)到，原因是膦甲酸極性大并且使用時(shí)具有潛在的皮膚和粘膜刺激性。還需要解決的一個(gè)問題是尋找一種載體制劑，在該載體中水溶性的膦甲酸能夠與極性小，不溶于水的抗炎物質(zhì)結(jié)合。目前對(duì)于膦甲酸的局部給藥還沒有理想的制劑。發(fā)明概述目前令人驚奇的是已經(jīng)找到解決上述問題的方法，即通過本發(fā)明的藥物組合物的方式來(lái)解決，該制劑是將膦甲酸和一種抗炎糖皮質(zhì)激素在一種以半乳糖脂和一種極性溶劑為基礎(chǔ)的載體中混合而制得。該藥物組合物中，將膦甲酸和半乳糖脂的結(jié)合物分散，溶解或包在凝膠或其它結(jié)構(gòu)中，例如脂質(zhì)體，由雙鏈雙層極性半乳糖脂和極性溶劑形成。這樣的組合物無(wú)刺激性，透入皮膚迅速，在活表皮上提供更高濃度的膦甲酸，而且化學(xué)和物理性質(zhì)穩(wěn)定。該組合物也能提供一種皮膚或粘膜的抗炎劑以緩解炎癥。本發(fā)明的組合物中將半乳糖脂與極性溶劑混合制成載體，該載體能夠使膦甲酸鈉局部定向運(yùn)送到活表皮，從而在發(fā)病部位形成最大藥物濃度，并且僅帶來(lái)最小的副作用。適用于局部給藥的粘性制劑不需要另加賦形劑即可獲得。本說(shuō)明和權(quán)利要求中所述的膦甲酸鈉，除了指膦甲酸三鈉鹽的六水合物外，也指其它藥用的鹽，酯或其它衍生物的水合物或非水合物。適用于本發(fā)明的抗炎糖皮質(zhì)激素可以是天然的也可以是人工合成糖皮質(zhì)激素即糖皮質(zhì)甾類。此糖皮質(zhì)激素可從I-III型糖皮質(zhì)激素中任選，這一分類是根據(jù)北歐國(guó)家使用的典型糖皮質(zhì)激素分類系統(tǒng)分類的，相當(dāng)于微效，低效或中效糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素的舉例如下阿氯米松、阿米西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、西氯奈德、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、可的松、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氫可的松、氟氫縮松、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁、氟可龍、氟潑尼定、氟替卡松、哈西奈德、鹵倍他松、鹵米松、氫化可的松、甲潑尼龍、莫米松、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼卡酯、潑尼松、潑尼立定、羅膚奈德、替潑尼旦、曲安西龍以及它們的酯、鹽和溶劑化物，即水合物。首選的糖皮質(zhì)激素是氫化可的松、阿氯米松、地奈德、氟潑尼龍、氟米松、氫化可的松的丁酸鹽、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、布地奈德、去羥米松、二氟拉松、氟輕松、氟可龍、氟替卡松、甲潑尼龍、莫米松、羅膚奈德。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的組合物中包含膦甲酸和氫化可的松；另一實(shí)施方案的組合物中包含膦甲酸和布地奈德。由于糖皮質(zhì)激素對(duì)皰疹病毒復(fù)制有刺激作用，就必須注意要找到各組成成分的最佳劑量。糖皮質(zhì)激素的量太大，會(huì)刺激病毒復(fù)制達(dá)到抗病毒藥物即膦甲酸無(wú)法阻止的程度，糖皮質(zhì)激素的量太少，就不能將炎癥反應(yīng)減少到預(yù)期程度。二種活性物質(zhì)之間的比例隨不同的結(jié)合物而不同。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物中膦甲酸的量應(yīng)用在0.1～10％(w/w)的范圍，首選0.3～5％(w/w)?？寡滋瞧べ|(zhì)激素的含量范圍0.005～3％(w/w)，具體量由各種化合物的效價(jià)而定。包含膦甲酸鈉和氫化可的松結(jié)合物的藥物制劑中，膦甲酸占0.1～5％，首選0.3～3％，氫化可的松占0.25～1％。本發(fā)明的組合物中半乳糖脂至少由50％的二半乳糖基二酰基甘油組成，其余為其它極性類脂。優(yōu)選的組合物中半乳糖脂由約70～80％的二半乳糖基二?；视秃?0～30％的其它極性類脂組成。另一種優(yōu)選的組合物中半乳糖脂最多由100％的二半乳糖基二酰基甘油組成。以半乳糖為基礎(chǔ)的兩類的?；视秃艹Ｒ?，即一半乳糖基二?；视秃投肴樘歉视汀Ｍǔ７謩e被縮寫MGDG和DGDG。二半乳糖基二酰基甘油的分子式如下圖其中相互獨(dú)立的R1和R2是飽和或不飽和脂肪酸殘基，有10～22個(gè)碳原子，0～3個(gè)雙鍵，或氫原子，R3是羥基或磺酸基。脂肪酸殘基R1和R2能天然產(chǎn)生脂肪?；?，例如殘基來(lái)自飽和棕櫚酸(C15H31CO；16∶0)，硬脂酸(C17H35CO；18∶0)，單不飽和酸油酸(C17H33CO；18∶1)。多不飽和酸亞油酸(C17H31CO；18∶2)和亞麻酸(C17H29CO；18∶3)。該脂肪酸殘基也包括含氧酸，羥酸與甘油部分結(jié)合，并且其羥基被其它脂肪酸酯化，因此被稱作酸酐類。半乳糖中化合物的特殊比例直至DGDG含量至少達(dá)到50％時(shí)并不是本發(fā)明的關(guān)鍵。然而對(duì)于多種應(yīng)用中實(shí)現(xiàn)最大優(yōu)點(diǎn)的是高含量的DGDG，最重要的雙面結(jié)構(gòu)化合物。半乳糖脂能從幾乎任何植物材料中提取到。首選植物材料是谷類的種子和果核，例如小麥、裸麥、燕麥、玉米、大米、小米和芝麻。去殼燕麥以及小麥面筋中類脂含量高，因此用于制備過程中較有利。如果需要，二半乳糖基二?；视秃桶肴樘侵部捎扇斯ず铣傻脕?lái)。在小規(guī)模內(nèi)，半乳糖脂尤其是DDG，可從植物資源中分離出來(lái)，這一點(diǎn)是眾所周知的，并且文獻(xiàn)中也有報(bào)道。通常，毫克到克數(shù)量級(jí)的植物類脂提取物可從薄層色譜或硅膠柱層析分離得到，使用的溶劑系統(tǒng)包含氯仿、甲醇和丙酮。工業(yè)上從植物中獲取半乳糖脂的方法是利用傳統(tǒng)的提取、吸收或替代色譜。將天然植物提取液在色譜柱上，吸收劑作固定相，非極性類脂隨極性--非極性混合溶劑洗脫出來(lái)，然后主要包含DGDG的半乳糖脂隨較大極性的混合溶劑洗脫出來(lái)。向本發(fā)明中所用的半乳糖脂中加入水或其它極性溶劑例如甘油，這將導(dǎo)致層狀脂-水層結(jié)構(gòu)的形成，通常被稱作雙層結(jié)構(gòu)。該極性脂能夠與一種大量的水或水性溶劑或其它極性溶劑溶合，即溶脹。由于半乳糖脂有極好的內(nèi)在膨脹性，除了水以外在沒有其它化合物例如去污劑或有機(jī)溶劑存在的情況下，非常容易形成脂粒分散體。制作脂質(zhì)體的過程僅涉及向半乳糖脂中加入過量的水或極性液體，溶脹，并輕輕攪拌。制得的分散體由許多層小泡組成，即脂質(zhì)體，性質(zhì)穩(wěn)定，不易聚集和沉淀。半乳糖脂中另一種極性類脂是不同葡萄糖和磷脂的混合物，例如MGDG和磷脂酰膽堿。該組合物由起始材料和半乳糖脂生產(chǎn)過程決定。極性溶劑可以是水和水性溶液，例如緩沖液和鹽水，或其它任何常用制劑，如乙醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，glycofurol，甲基吡咯烷酮，transcutol。當(dāng)然水是首選溶劑。本發(fā)明的藥物組合物也包含不同的添加劑和賦形劑，它們是藥用的，并且能與制劑成分共存。舉例來(lái)說(shuō)，添加劑可以是增稠劑，防腐劑，抗氧化劑，著色劑，芳香劑，矯味劑以及其它活性物質(zhì)，例如維生素A酸。該藥物組合物適合于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物包括人的皰疹病毒感染，尤其是HSV-1，HSV-2和VZV在皮膚、粘膜和眼部的感染。在優(yōu)選的實(shí)施方案中該組合物能被用于治療復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染。所有皰疹病毒感染以及膦甲酸起作用的其它病毒感染都可用本發(fā)明的組合物治療。例如卡波濟(jì)氏肉瘤，KS，是一種多病灶無(wú)性系增生瘤，它的特點(diǎn)是局部增生，最終會(huì)轉(zhuǎn)移。一種新的人類皰疹病毒最近在KS損傷中發(fā)現(xiàn)，已被建議作為致病原。在臨床試驗(yàn)中一些病人靜脈注射膦甲酸有反應(yīng)。皮膚KS損傷可局部給藥治療。該藥物組合物可采用局部給藥方式，也就是主要將藥送到未損的皮膚真皮，眼睛，也可送到頰的，直腸的，陰道的粘膜表面。尤其是治療難以達(dá)到的地方，即泌尿道和消化道表面。一種局部施用的組合物可以是霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、軟膏劑，它們能混合起來(lái)做成硬膏劑、桿劑或筆劑。局部給藥方式的一個(gè)先進(jìn)之處在于它在治療一種病毒性皮膚病時(shí)比常規(guī)靜脈注射治療對(duì)身體其它部位影響小。例如，可以這樣評(píng)價(jià)，對(duì)復(fù)發(fā)性HSV感染，局部施用的制劑治療需要100mg，也就是說(shuō)，如果用膦甲酸含量為5％的霜?jiǎng)r(shí)，100mg霜?jiǎng)┲邪s5mg的膦甲酸。以前的調(diào)查表明局部施用時(shí)至多有制劑中5％的膦甲酸能進(jìn)入全身循環(huán)，這相當(dāng)于每次只有0.25mg膦甲酸進(jìn)入全身循環(huán)。這可與被批準(zhǔn)的常規(guī)靜脈注射膦甲酸，每天約10g的劑量相提并論。本發(fā)明藥物組合物的局部給藥方式將會(huì)改善活性物質(zhì)在病毒復(fù)制部位的分布，例如活表皮，然而，與此同時(shí)減少了膦甲酸的全身分布和炎癥反應(yīng)的復(fù)發(fā)。除此之外，組織損傷程度將大大減小。上述局部給藥方式取得了更好的藥物療效。預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物包括人類的皮膚，粘膜或眼部的單純皰疹病毒感染的方法包括局部給藥，聯(lián)合用藥或序貫給藥，劑量為膦甲酸和抗炎糖皮質(zhì)激素的有效治療劑量。上述治療方法包括每天給藥1到10次，最好是每天3到4次。對(duì)復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的治療應(yīng)在病毒復(fù)制期進(jìn)行，最好從前驅(qū)癥狀首次發(fā)生開始，持續(xù)治療至少3～4天。在整個(gè)病毒發(fā)作期時(shí)，給藥間隔為每2小時(shí)一次或隨意，有其先進(jìn)性。用同樣的方法也能治療損傷。對(duì)周期復(fù)發(fā)性病毒感染的病人，預(yù)防與治療應(yīng)交替進(jìn)行。在此種情況下該制劑應(yīng)該用于首次癥狀發(fā)生前已經(jīng)預(yù)料到會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)性病毒感染的部位。附圖簡(jiǎn)介附圖1通過比較感染后第二天給動(dòng)物進(jìn)行免疫性過繼轉(zhuǎn)移后，頸部感染Balb/c小鼠(n＝10)的耳廓中平均HSV滴度，從而對(duì)比感染后4-7天施用布地奈德和膦甲酸+布地奈德局部給藥和施用安慰劑的效果。例2通過比較感染后第二天給動(dòng)物進(jìn)行免疫性過繼轉(zhuǎn)移后，頸部感染Balb/c小鼠(n＝12)的平均耳腫脹，從而對(duì)比感染后4-7天，局部施用膦甲酸和膦甲酸+布地奈德和施用安慰劑的效果。例3通過比較感染后第二天給動(dòng)物進(jìn)行免疫性過繼性轉(zhuǎn)移后頸部感染Balb/c小鼠(n＝10)的平均耳厚度，從而對(duì)比感染后4-7天局部施用膦甲酸和膦甲酸+氫化可的松與施用安慰劑的效果。例4通過比較感染后第二天給動(dòng)物進(jìn)行免疫性過繼性轉(zhuǎn)移后，頸部感染Balb/c小鼠(n＝10)平均損傷記分，從而對(duì)比感染后4-7天局部施用膦甲酸和膦甲酸+氫化可的松和施用安慰劑的效果。藥物組合物實(shí)施例13％膦甲酸霜?jiǎng)╈⒓姿徕c的制備，如Alenius，S等所描述的“膦甲酸和無(wú)環(huán)鳥苷對(duì)豚鼠中1型單純皰疹病毒引起的皮膚感的治療作用”，(傳染病雜志1982；145569-73)。下面所述的霜?jiǎng)┲徐⒓姿岬暮繛?％，以下所講的組合物被稱作膦甲酸霜?jiǎng)?shù)量(mg)膦甲酸鈉六水合物30聚氧乙烯脂肪酸酯44十六烷醇20硬脂酸20液體石蠟20丙二醇20甘油15甲基對(duì)羥基苯甲酸0.7丙基對(duì)羥基苯甲酸0.3水加至1000不含膦甲酸的霜?jiǎng)┗|(zhì)，作為安慰劑?？上虬参縿┲屑尤?～30mg膦甲酸以及2.5～10mg，微?；臍浠傻乃?，這樣便制得了含有0.3-3％的膦甲酸，0.25-1％氫化可的松的霜?jiǎng)?。?shí)施例2含0.0125％布地奈德和1.5％膦甲酸的霜?jiǎng)㈧⒓姿崴獎(jiǎng)┡c布地奈德霜?jiǎng)?0.025％，Preferid，荷蘭Gist-Brocades公司)簡(jiǎn)單混和得到的混和霜?jiǎng)┑慕M成如下數(shù)量(mg)布地奈德0.125膦甲酸三鈉鹽的六水合物15檸檬酸鈉0.6檸檬酸0.3山梨酸0.3鯨硬脂醇(cetostearylalcohol)30液體石蠟3Cetomacrogol10006白色軟石蠟15Arlatone(聚氧乙烯脂肪酸酯)31十六烷醇14硬脂酸14礦物油14丙二醇14甘油10.5甲基對(duì)羥基苯甲酸0.43丙基對(duì)羥基苯甲酸0.19氫氧化鈉2M*鹽酸2M*水加至1000*調(diào)整pH值為7～8實(shí)施例31.5％膦甲酸和1％利多卡因霜?jiǎng)㈧⒓姿崴獎(jiǎng)?3％)與利多卡因霜?jiǎng)?2％，Xylocain瑞典AstraAB公司)簡(jiǎn)單混和制得霜?jiǎng)?，組成如下數(shù)量(mg)利多卡因10膦甲酸三鈉鹽六水合物15Miglyol81227.6Alatone(聚氧乙烯脂肪酸酯)44.2羧基聚亞甲基2十六烷醇16硬脂酸16礦物油16丙二醇16甘油12甲基對(duì)羥基苯甲酸0.49丙基對(duì)羥基苯甲酸0.22氫氧化鈉2M*鹽酸2M*純凈水加至1000*調(diào)節(jié)pH值為7-8實(shí)施例41％氫化可的松霜?jiǎng)?shù)量(mg)氫化可的松10甲基對(duì)羥基苯甲酸2.0丙基對(duì)羥基苯甲酸0.5甘油0.03乙醇5異丙基肉豆蔻酸50Amphisol10石蠟30液體石蠟40硬脂酸聚乙二醇酯100十六烷醇50水加至1000該霜?jiǎng)┮詺浠傻乃蒏rml％ACO，瑞典KabiPharmaciaAB公司，商業(yè)供應(yīng)。實(shí)施例5.1.75％膦甲酸和0.5％氫化可的松霜?jiǎng)漭d體以半乳糖脂為基礎(chǔ)一種抗病毒的制劑，其制備如下％w/w膦甲酸1.74氫化可的松0.51半乳糖脂29.0聚丙二醇40013.4乙醇13.4水至1000將膦甲酸鈉(即膦甲酰酸三鈉鹽的六水合物，瑞典AstraAB公司出品)溶于水，制得濃度為4.00％。在70℃將氫化可的松(美國(guó)Sigma化學(xué)公司)溶于比例為1∶1(w/w)的乙醇和PEG400的混合物中。半數(shù)半乳糖脂(半乳糖脂從燕麥谷類中提取，其中有70％的DGDG和30％的其它極性類脂，包括MGDG和磷脂，作為甲酯經(jīng)氣相色譜測(cè)定脂肪酸殘基的組成，即21％C16∶0(棕櫚酸)，3％C18∶3(亞麻酸)，其余5％為其它脂肪酸，由(瑞典ScotiaLipidTeknikAB公司產(chǎn)品)被加入到加熱的乙醇-PEG400溶液中直到形成均一分散。將該類脂分散體，加熱至70℃，然后在劇烈振蕩的條件下加入膦甲酸溶液。將其余的半乳糖脂加入，再將此混合物高剪切混合直至均一分散體形成。于冷卻至室溫之后，便獲得一種細(xì)致、粘稠的液態(tài)分散體。它含有溶解在極性溶劑混合液中的膦甲酸和細(xì)致地懸浮狀的氫化可的松顆粒。脂質(zhì)體和由半乳糖脂類所形成的雙層結(jié)構(gòu)，與磷脂類的相應(yīng)結(jié)構(gòu)比較有許多優(yōu)點(diǎn)。半乳糖脂類所結(jié)合的水比磷脂類者要多，而且半乳糖脂類還比磷脂類對(duì)水解的抗性更為強(qiáng)些，從而使半乳糖脂的各種制劑在化學(xué)上都更為穩(wěn)定。其水膨脹性和熱穩(wěn)定性都在下列各項(xiàng)試驗(yàn)中加以顯示。證明水溶脹特性的對(duì)比制劑為了在從大豆中提取的磷脂-磷脂酰膽堿中配制2.4％的膦甲酸，并使其粘稠度與上述制劑4和5者大致相同，就必須分別使用約30％和40％的磷脂。這表明半乳糖脂類比磷脂類結(jié)合更多的水，而且由半乳糖脂類所形成的凝膠更為粘稠。為了制做與半乳糖脂凝膠的粘稠度相同的磷脂凝膠，就必須使用相當(dāng)大量的磷脂類。這意味著只能使用較少量的水，而這又意味著在這種配方中只有較少量的抗病毒化合物能被溶解。生物學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)1半乳糖脂類中的膦甲酸在體外的皮膚通透性為了評(píng)價(jià)各種配方對(duì)于膦甲酸透入皮膚角質(zhì)層的能力和在角質(zhì)層下方的皮膚各層組織中蓄積的影響，便用豬的完整皮膚建立了一個(gè)體外的模型。下面描述這一實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃驮囼?yàn)結(jié)果。試驗(yàn)中使用了新宰殺的豬的皮膚。用解剖刀細(xì)致地除去皮下組織，然后將此皮膚用0.9％NaCl洗滌，再使其干燥。最后將皮膚片卷在箔中，于-28℃冷凍保存。用玻璃做成的擴(kuò)散室包括一個(gè)供者隔室和一個(gè)受者隔室。將皮膚放在這兩個(gè)隔室之間，再用金屬夾固定住。供者隔室與藥物制劑的接觸表面積為3.14cm2，體積約為2ml。受者隔室的容量為28～29ml，它附有一個(gè)連接管以便于取樣，還有一個(gè)外套供實(shí)驗(yàn)時(shí)控制溫度之用。將豬的皮膚解凍、干燥并切成適當(dāng)大小的皮膚片，然后把皮膚片放置在擴(kuò)散室上。受者隔室中充滿0.9％NaCl溶液，仔細(xì)地把皮膚的底面與受者隔室的溶液之間的所有氣泡都去掉。用一個(gè)磁性旋轉(zhuǎn)棒不斷地?cái)嚢璐巳芤?，并使之保持?7℃。共測(cè)試了三種不同的14C-3％膦甲酸的制劑除了制劑A外還有制劑B和C。制劑A含有3％膦甲酸、40％半乳糖脂類，其余為水；制劑B除膦甲酸還含有與制劑A同樣濃度的磷脂類，主要是鞘磷脂而非半乳糖脂類，還有水；制劑C是一種常規(guī)的霜?jiǎng)┗|(zhì)，除膦甲酸外還含有幾種不同的增強(qiáng)劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、硬脂酸酯、丙二醇和甘油。將50～100mg重量的各種制劑放在各皮膚片的表皮面之上。在每一實(shí)驗(yàn)開始時(shí)測(cè)定各制劑的放射性。3小時(shí)后將皮膚片從擴(kuò)散室除去，再?gòu)拿總€(gè)受者隔室各取出一份樣品。將樣品放在閃爍瓶中，用閃爍光譜測(cè)定法測(cè)定其放射性。把皮膚片放在一板上，用一塊膠帶將皮膚剝開。將余下的皮膚片用切片刀切成簿層，以測(cè)定藥物透入皮膚較深層組織中的量。把簿層皮膚片放在含有Soluene350的閃爍瓶中過夜加以溶解。繼而向瓶中加入閃爍計(jì)數(shù)混合液并用閃爍光譜測(cè)定法測(cè)定其放射性。對(duì)于放置在各皮膚片上的每種局部用藥的制劑，都測(cè)定了各皮膚片的角質(zhì)層、角質(zhì)層下方皮膚各層組織中，以及受者隔室中的膦甲酸的濃度。測(cè)定結(jié)果列于下表之中。表13小時(shí)后的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，攝取量以％表示</tables>表中數(shù)據(jù)表明，以半乳糖脂為載體的含有膦甲酸的各種制劑中，其定向部位施用的膦甲酸，比常規(guī)局部用藥的制劑有所改進(jìn)。從以上測(cè)試中可以得出這樣的結(jié)論，即依賴于的制劑不同，膦甲酸在皮膚中的分布也有差異。將常規(guī)的制劑C與半乳糖脂制劑A進(jìn)行比較，具有特別的興趣。在透入實(shí)驗(yàn)開始后3小時(shí)，制劑A和C中透入角質(zhì)層的膦甲酸的量相似。然而，制劑A中的膦甲酸較快地透入到皮膚中，繼而該藥在角質(zhì)層下方皮膚各層組織中發(fā)生明顯的蓄積，這一部位相當(dāng)于活皮膚的表皮，即皰疹病毒進(jìn)行復(fù)制地方。這些數(shù)據(jù)還顯示，磷脂制劑B中的膦甲酸通過角質(zhì)層透入到較深層組織的速度較慢。試驗(yàn)2膦甲酸和一種抗炎性糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)對(duì)于復(fù)發(fā)性HSV-1感染的影響首次皰疹病毒感染的特點(diǎn)是病毒復(fù)制快而且持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)期，以及免疫應(yīng)答較慢且不明顯，只引起低度的炎癥。在典型的HSV首次感染中，病毒的脫落約持續(xù)20天，而在復(fù)發(fā)性感染中病毒的脫落僅持續(xù)了3或4天之后便停止(Whitley，R.J.andGnann，J.W.人皰疹病毒，Roizman等編，1993)。常見的復(fù)發(fā)性HSV和VZV感染的特點(diǎn)是具有強(qiáng)烈而迅速出現(xiàn)的免疫應(yīng)答和炎癥，造成臨床癥例如疼痛、發(fā)紅和腫脹。免疫應(yīng)答也很快限制了局部的病毒復(fù)制，典型的是在首批癥狀出現(xiàn)后的3～4天在病損處便不再能分離到病毒了。為了代表復(fù)發(fā)性HSV和VZV感染的臨床情況而使用了下述的一個(gè)新型的動(dòng)物模型。這一模型包括在施用待測(cè)的制劑之前，先在動(dòng)物中誘發(fā)免疫應(yīng)答。復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的動(dòng)物模型在這一新的動(dòng)物模型中，把病毒接種在小鼠的頸部。于是病毒便通過神經(jīng)而被運(yùn)送到相應(yīng)的耳皮膚中。這一運(yùn)送過程約需3～4天。在第2天給動(dòng)物注射具有抗該感染病毒的反應(yīng)性免疫細(xì)胞。以后，當(dāng)病毒到達(dá)耳皮膚時(shí)，動(dòng)物便立即動(dòng)員對(duì)抗該病毒有效的免疫應(yīng)答，從而模擬了復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的臨床情況。將人HSV-1(C42或SC16株，2×105蝕斑形成單位，pfu)接種在每組10～18只小鼠的頸部，所用小鼠為Kristofferson等(“單純皰疹病毒DNA合成抑制劑在小鼠復(fù)發(fā)疾病模型中的有限效力”，普通病毒學(xué)雜志，1988；691157-66)所描述的雌性純系Balb/C小鼠(16～18g)。然后逐日觀察耳廓出現(xiàn)的病損和耳朵的腫脹，以記錄帶狀皰疹樣擴(kuò)展性感染的出現(xiàn)和發(fā)展。以下述0至4級(jí)記錄這種病損0耳上無(wú)病損1耳上有個(gè)別的帶狀皰疹樣病損2耳上的帶狀皰疹樣病損有輕度的潰瘍形成3耳上的帶狀皰疹樣病損有中度的潰瘍形成4耳上的帶狀皰疹樣病損有重度的潰瘍形成通過使用Kristofferson等所描述的一種工程師用測(cè)微計(jì)測(cè)量耳的厚度來(lái)評(píng)價(jià)耳的腫脹程度。耳中感染病毒的滴度按Kristofferson等所描述的方法進(jìn)行測(cè)定，但除該方法外還使用了BHK(幼地鼠腎)細(xì)胞。在感染后的第2天，通過在尾靜脈中注2×107個(gè)淋巴結(jié)細(xì)胞，給動(dòng)物進(jìn)行對(duì)抗HSV-1免疫性的過繼性轉(zhuǎn)移(ATI)。這種淋巴結(jié)細(xì)胞是事先借助在麻醉狀態(tài)下給雌性Balb/C(16～18g)小鼠雙耳耳廓內(nèi)注射HSV-1(C42株或SC16株，105pfu)而制備的。于感染后7天，用頸部脫臼方法處死動(dòng)物，取出引流的淋巴結(jié)，將其中的淋巴結(jié)細(xì)胞通過微網(wǎng)孔后配制成在磷酸緩沖鹽水中的懸液。ATI使被感染的動(dòng)物耳中病毒的滴度減低和病毒脫落的時(shí)間縮短。然而，它卻能加重耳的腫脹和病損記分。腫脹被認(rèn)為是與炎癥的程度相當(dāng)?shù)?，因而顯然是ATI加重了炎癥和病損記分，盡管病毒是以快得多的速度被清除掉了。從感染后的第4天起共持續(xù)4天，每天以8小時(shí)的間隔在耳的每一側(cè)各用藥量約25mg霜?jiǎng)┑臈l件下，測(cè)定了一種組合物對(duì)抗復(fù)發(fā)性皰疹的活性是否分布平均。實(shí)驗(yàn)1測(cè)試膦甲酸和一種抗炎物質(zhì)組合霜?jiǎng)┻x用了布地奈德和利多卡因作為測(cè)試抗炎化合物的實(shí)例。膦甲酸的霜?jiǎng)〧oscarnetGream是按實(shí)施例1所描述的方法制備的；以不含藥物的霜?jiǎng)┗|(zhì)作為安慰劑。上面所述的霜?jiǎng)┗|(zhì)也與布地奈德霜?jiǎng)?0.025％，Preferid，荷蘭Gist-Brocades公司)混合，以制備適宜濃度的制劑用于治療。在實(shí)驗(yàn)中組合應(yīng)用了膦甲酸(1.5％)與布地奈德(0.0125％)的組合霜?jiǎng)渲苿┦前磳?shí)施例2所描述的方法將各霜?jiǎng)┗旌隙?。將一種利多卡因霜?jiǎng)?2％，Xylocain，瑞典AstraAB公司)也與膦甲酸霜?jiǎng)┗旌显谝黄?，其制劑是按?shí)施例3所描述的方法將膦甲酸(1.5％)和利多卡因(1％)混合而成。膦甲酸、兩種抗炎物質(zhì)以及兩種組合應(yīng)用霜?jiǎng)?，都在上述的?dòng)物模型中進(jìn)行了試驗(yàn)，每組各用10只動(dòng)物。各種霜?jiǎng)┒加诟腥竞蟮牡?天～7天施用，每天3次。在感染后的第4～12、5和21天，每天記錄病損記分和耳厚度，并計(jì)算出上述各時(shí)間的平均累積值±標(biāo)準(zhǔn)差。試驗(yàn)結(jié)果列于表2內(nèi)，其中各數(shù)值與其安慰劑組相應(yīng)數(shù)值比較的百分?jǐn)?shù)列于括號(hào)內(nèi)(以用安慰劑處理的動(dòng)物數(shù)值作為100％)。與施用安慰劑的動(dòng)物相比較有顯著性差別的各數(shù)值都以星號(hào)標(biāo)出(P＝0.0001)。表2</tables>單獨(dú)施用布地奈德霜?jiǎng)┦苟睦鄯e厚度減少到施用安慰劑動(dòng)物的58％，而利多卡因霜?jiǎng)﹦t對(duì)此沒有作用。組合應(yīng)用膦甲酸與布地奈德使耳的厚度減少至安慰劑組的58％。組合應(yīng)用膦甲酸與利多卡因?qū)τ诙穸然虿p記分都沒有影響。以布地奈德的局部用藥制劑進(jìn)行治療，在感染后第7天和第9天耳中的病毒滴度比安慰劑處理組增加100至1000倍(圖1)。與之相對(duì)比的是，施用上述組合應(yīng)用霜?jiǎng)r(shí)耳中病毒滴度比安慰劑組或布地奈德霜?jiǎng)┙M都極為明顯地減少(圖1)。膦甲酸和布地奈德組合治療的動(dòng)物，在感染后的第7天已檢測(cè)不出病毒的存在。令人驚異的是發(fā)現(xiàn)，局部施用膦甲酸與布地奈德的合劑，比單獨(dú)使用膦甲酸霜?jiǎng)┗虿嫉啬蔚滤獎(jiǎng)r(shí)的療效要高(圖1、2)。這些結(jié)果表明，組合應(yīng)用膦甲酸與布地奈德，在減輕炎癥(以耳厚度來(lái)評(píng)價(jià))和病損記分方面均優(yōu)于安慰劑、單用膦甲酸霜?jiǎng)┖蛦斡貌嫉啬蔚滤獎(jiǎng)?。這一結(jié)果是特別令人驚奇的，因單用布地奈德霜?jiǎng)┡c用安慰劑相比較，病毒的生長(zhǎng)反而受到了刺激。實(shí)驗(yàn)2膦甲酸霜?jiǎng)┖鸵环N抗炎霜?jiǎng)┑男蜇炘囼?yàn)本實(shí)驗(yàn)通過利用同一種動(dòng)物模型將由實(shí)驗(yàn)1所獲結(jié)果加以擴(kuò)展，每組包括10只動(dòng)物。將膦甲酸與一種抗炎物質(zhì)混合配成一種組合物，可能會(huì)成為對(duì)這兩種活性化合物來(lái)說(shuō)部不具有最適透入性質(zhì)的一種制劑。在本實(shí)驗(yàn)中，用兩種不同的制劑以2小時(shí)的間隔先后分別施用于動(dòng)物進(jìn)行治療。首先施用膦甲酸鈉2小時(shí)后再施用抗炎制劑。這種程序在治療期間(感染后第4～7天)每天各重復(fù)進(jìn)行3次。所測(cè)試的各物質(zhì)以及所獲結(jié)果，即如實(shí)驗(yàn)1所測(cè)定的累積病損記分和累積耳厚度，均列于表3內(nèi)，其中括號(hào)內(nèi)的數(shù)字為與安慰劑組相比較的百分?jǐn)?shù)(以安慰劑處理組動(dòng)物的數(shù)值作為100％)。與安慰劑處理組動(dòng)物相比較有顯著性差異的數(shù)值均以星號(hào)標(biāo)出(P＝0.0001)。表3</tables>共測(cè)試了下列各物質(zhì)膦甲酸(3％，F(xiàn)oscarnetCream)、布地奈德(0.025％，Preferid，荷蘭Gist-Brocades公司)、氫化可的松(1％，Hydrokortisonkrm1％ACO，瑞典KabiPharmaciaAB公司)、利多卡因(5％，Xylocaine，AstraAB公司)及酮洛芬(2.5％，Oruvail，丹麥Rhone-PouleneRorerA/S公司)。單用膦甲酸使病損記分和耳厚度與安慰劑相比較，兩者都只有少量減少而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。膦甲酸霜?jiǎng)┡c布地奈德霜?jiǎng)┗蚺c氫化可的松霜?jiǎng)┙M合應(yīng)用，都明確地優(yōu)于單獨(dú)使用膦甲酸霜?jiǎng)┖桶参縿┧獎(jiǎng)?。膦甲酸霜?jiǎng)┡c布地奈德組合應(yīng)用，與以安慰劑處理的動(dòng)物相比，病損記分減少到46％和耳厚度減少到59％。膦甲酸霜?jiǎng)┡c氫化可的松霜?jiǎng)┙M合應(yīng)用，使病損記分減少到安慰劑處理的動(dòng)物的44％，耳厚度減少到53％。膦甲酸霜?jiǎng)┡c利多卡因霜?jiǎng)┙M合應(yīng)用，與以安慰劑處理的動(dòng)物相比，反而使病損記分增加至189％和耳厚度增加至146％。膦甲酸霜?jiǎng)┡c酮洛芬霜?jiǎng)┙M合應(yīng)用，對(duì)病損記分或耳厚度都沒有影響。對(duì)另外兩種非甾類抗炎藥(NSAID)，即吲哚美辛(1％，AmunoGel，德國(guó)MSDSharp&amp;DohmeGmbH公司)和雙氯芬酸(1.16％，VoltarenEmulgel，德國(guó)Ciba-Geigy，GmbH公司)也進(jìn)行了測(cè)驗(yàn)，但是由于毒副作用，其結(jié)果不能解釋。這些副作用可能是由于對(duì)NSAID的系統(tǒng)性吸收達(dá)到了極大數(shù)量所造成的。正如前面所述，布地奈德霜?jiǎng)┡c安慰劑相比，大量地增加了上述動(dòng)物模型中的病毒負(fù)荷(附圖1)。布地奈德的這一效應(yīng)對(duì)于治療皰疹病損是無(wú)益的。在感染后第7天，被治療動(dòng)物耳中病毒的滴度列于表4之中。表4</tables>膦甲酸霜?jiǎng)﹩为?dú)施用時(shí)，病毒滴度于第7天比用安慰劑處理的動(dòng)物減少約10倍。膦甲酸霜?jiǎng)┡c氫化可的松、酮洛芬、或利多卡因霜?jiǎng)┙M合應(yīng)用，導(dǎo)致病毒滴度比單用膦甲酸治療的動(dòng)物更為減低。膦甲酸霜?jiǎng)┡c布地奈德組合應(yīng)用，導(dǎo)致第7天的病毒滴度略高于單用膦甲酸霜?jiǎng)┲委煹膭?dòng)物，但仍比用安慰劑處理的動(dòng)物幾乎低10倍。這些結(jié)果表明，膦甲酸與一種糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，顯然要優(yōu)于膦甲酸與一種局部麻藥或與作為一種NSAID的酮洛芬聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)于炎癥(以耳厚度評(píng)價(jià))和病損記分的效果。這些結(jié)果還表明，膦甲酸與包括作用較不強(qiáng)烈的氫化可的松的聯(lián)合應(yīng)用，在所有的測(cè)量參數(shù)方面，即累積病損記分、累積耳厚度和平均病毒滴度，都優(yōu)于膦甲酸與作用較為強(qiáng)烈的一種糖皮質(zhì)激素布地奈德的聯(lián)合應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)3對(duì)膦甲酸與氫化可的松組合應(yīng)用霜?jiǎng)┑臏y(cè)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)通過膦甲酸與氫化可的松的聯(lián)合使用來(lái)擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)2所獲結(jié)果。實(shí)驗(yàn)中使用了每組10只動(dòng)物的同一種動(dòng)物模型。在動(dòng)物受到感染后的第4～7天，每天3次用膦甲酸(3％，F(xiàn)orscarnetCream，實(shí)施例1)、氫化可的松(1％，Hydrokortison，ACO，瑞典KabiPharmacia公司，實(shí)施例4)和按照實(shí)施例5配方制做的二者組合應(yīng)用的霜?jiǎng)┻M(jìn)行治療。各種待測(cè)的物質(zhì)和本實(shí)驗(yàn)中所獲結(jié)果(平均累積病損記分和平均累積耳厚度)均列于表5內(nèi)，其中括號(hào)內(nèi)的數(shù)字為與安慰劑相比較的百分?jǐn)?shù)(以用安慰劑處理的動(dòng)物的數(shù)值作為100％)。表5</tables>圖3示經(jīng)用安慰劑、3％膦甲酸或1.75％膦甲酸+0.5％氫化可的松在感染后第4～7天治療的條件下，于感染后的第4～21天的平均耳厚度。該圖表明，膦甲酸與氫化可的松的組合應(yīng)用，在減少耳厚度方面顯然優(yōu)于單獨(dú)使用膦甲酸或安慰劑。圖4示經(jīng)用安慰劑、3％膦甲酸鈉或1.75％膦甲酸鈉+0.5％氫化可的松在感染后第4～7天治療的條件下，于感染后的第4～21天的平均病損記分值。該圖表明，膦甲酸與氫化可的松的組合應(yīng)用，在減少病損記分方面顯然優(yōu)于單獨(dú)使用膦甲酸或安慰劑。上述各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，局部施用膦甲酸與一種抗炎性糖皮質(zhì)激素的組合應(yīng)用制劑，除了使病毒滴度減低外，還使借助測(cè)量耳厚度和病損記分而評(píng)價(jià)的復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的特征性炎癥癥狀減輕。試驗(yàn)3體內(nèi)的皮膚刺激作用為了評(píng)價(jià)本項(xiàng)發(fā)明中半乳糖脂類對(duì)于皮膚的毒性而進(jìn)行了下列試驗(yàn)。將半乳糖脂類(由燕麥提取的，為瑞典ScotiaLipidTeknikAB公司制備的)與注射用水混合，做成10％凝膠，并以每只動(dòng)物0.5mL的劑量水平施用于6只雄性新西蘭種白色家兔的完整皮膚上，然后以半封閉敷料覆蓋4小時(shí)。在除掉敷料后1、24、48和72小時(shí)檢查該處皮膚上的紅斑和水腫情況。然后計(jì)算24、48和72小時(shí)所評(píng)價(jià)的皮膚病損的平均值，其結(jié)果列于下面表6之中。表6對(duì)家兔皮膚的刺激作用</tables>由此表可以得到結(jié)論為，施用半乳糖脂凝膠不引起任何可觀察到的刺激現(xiàn)象。結(jié)論借助于本發(fā)明的一種藥物組合物，被認(rèn)為有可能將組合應(yīng)用抗病毒和抗炎作用的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)，其透入皮膚的能力通過使用半乳糖脂載體而得以加強(qiáng)。在受到皰疹病毒感染的部位局部施用上述組合物，會(huì)起到預(yù)防皰疹病毒引起的病損出現(xiàn)或使已經(jīng)出現(xiàn)的這種病損減輕，從而加速愈合。權(quán)利要求1.一種局部施用的藥物組合物包括組合使用膦甲酸與一種抗炎性糖皮質(zhì)激素，和作為載體的半乳糖脂類及一種極性溶劑相混合。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該抗炎性糖皮質(zhì)激素選自氫化可的松、阿氯米松、地奈松、氟潑尼定、氟美松、氫化可的松丁酸酯、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、布地奈德、去羥米松、二氟拉松、氟輕松、氟可龍、氟替卡松、甲潑尼龍醋丙酯、莫米松以及羅膚奈德(rofleponide)。3.根據(jù)權(quán)利要求第1或2的藥物組合物，其中半乳糖脂類含有至少50％的二半乳糖基二?；视?，其余部分為其他的極性脂類。4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的藥物組合物，其中半乳糖脂類含有至少約70～80％的二半乳糖基二?；视秃?0～30％的其他極性脂類。5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中半乳糖脂類含有最多可達(dá)100％的二半乳糖基二酰基甘油。6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的藥物組合物，包括一種具有抗病毒活性量的膦甲酸與0.005～3％(w/w)的一種抗炎糖皮質(zhì)激素的組合使用。7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的藥物組合物，包括膦甲酸與氫化可的松的組合使用，最好是膦甲酸的量為0.1～5％，最好是0.3～3％的膦甲酸和0.25～1％的氫化可的松。8.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的藥物組合物，包括組合使用膦甲酸和布地奈德。9.含有根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)的藥物組合物的霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、軟膏劑、硬膏劑、桿劑或筆劑。10.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)的藥物組合物，用于預(yù)防及/或治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的皰疹病毒感染。11.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)的藥物組合物，用于治療復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染。12.一種用于預(yù)防和/或治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中皮膚、粘膜或眼的皰疹病毒感染的方法，包括聯(lián)合使用或序貫使用治療有效劑量的膦甲酸和一種抗炎糖皮質(zhì)激素的局部用藥。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中皰疹病毒的感染為一種復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中膦甲酸和該糖皮質(zhì)激素每天用藥1～10次，優(yōu)選3至4次。15.膦甲酸和抗炎糖皮質(zhì)激素的組合在制備用于預(yù)防和/或治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物皰疹病毒感染的藥物中的用途。16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合在制備用于治療復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的藥物中的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的組合在制備用于皮膚或粘膜治療的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種局部給藥的藥物組合物,它包含膦甲酸和一種抗炎糖皮質(zhì)激素的組合,二者是在以半乳糖脂和一種極性溶劑為基礎(chǔ)的載體上混合而成。此藥物組合物能夠用于哺乳動(dòng)物包括人的皰疹病毒感染的預(yù)防和治療。本發(fā)明也涉及所述藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療的藥物中的用途。文檔編號(hào)A61K31/56GK1179721SQ96192869公開日1998年4月22日申請(qǐng)日期1996年2月2日優(yōu)先權(quán)日1996年2月2日發(fā)明者N·E·A·卡爾松,J·G·哈爾門伯爾格,B·G·赫爾斯羅夫,A·H·M·克里斯托費(fèi)爾松,K·S·魯?shù)驴固厣暾?qǐng)人:阿斯特拉公司