專利名稱：用于結(jié)腸給藥的硫唑嘌呤組合物的制作方法
炎性的腸道紊亂疾病(inflammatory bowel disorders ordiseases，IBD)包含一系列相互交錯(cuò)似缺少共同病因的臨床病癥。但是炎性的腸道疾病是以胃腸道不同部位慢性炎癥為特征的。炎性腸道疾病的例子有節(jié)段性回腸炎(Crohn氏病)、自發(fā)的潰瘍性結(jié)腸炎、自發(fā)的結(jié)腸直腸炎以及感染性結(jié)腸炎。有關(guān)炎性腸道疾病發(fā)病機(jī)理的多數(shù)假說都涉及免疫學(xué)、傳染和膳食因素。
6-巰基嘌呤及其藥物前體用來治療炎性腸道疾病已經(jīng)25年以上。多次對照實(shí)驗(yàn)和最近的轉(zhuǎn)變分析支持6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤在治療節(jié)段性回腸炎(Crohn氏病)的效力。請參閱J.M.T.Willoughby et al.，Lancet，ii，944(1971)；J.L.Rosenberg etal.，Dig Dis.，20，721(1975)。幾個(gè)對照實(shí)驗(yàn)支持用硫唑嘌呤治療潰瘍性結(jié)腸炎，最近郝蘇隆(Hawthorne)和他的同事們在英國醫(yī)學(xué)期刊(Brit.Med.J.)1992年305卷20頁上作了報(bào)道。然而，巰基嘌呤和硫唑嘌呤的使用因擔(dān)心其毒性而受到局限。有2-5％患炎性腸道疾病的病人長期服用6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤被檢查出與劑量相關(guān)的白細(xì)胞減少，例如請參閱D.H.Present et al.，Am.lnt.Med.，111，641(1989)；W.R.Connell et al.，Gut，34，1081(1993)。
因此，需要有對炎性腸道疾病有效而無毒的治療方法。
本發(fā)明提供了一種治療炎性腸道疾病的療法，包括給需要這樣治療的病人在結(jié)腸局部施用對減輕所說IBD癥狀有效量的硫唑嘌呤。硫唑嘌呤優(yōu)選為口服藥，通過單位劑量腸溶衣形式在病人回腸遠(yuǎn)端和/或結(jié)腸有選擇地釋出硫唑嘌呤。硫唑嘌呤也可以有效地給藥到結(jié)腸，把含有硫唑嘌呤的灌腸配劑通過直腸給藥。由于硫唑嘌呤在結(jié)腸吸收進(jìn)血液的效果不佳，可以對受損害組織，即節(jié)段性回腸炎(Crohn氏病)或潰瘍性結(jié)腸炎，給以硫唑嘌呤相對高的劑量，而不會引起諸如白細(xì)胞減少等全身性毒性。因此可以約150-1000毫克有效劑量的硫唑嘌呤對成年病人每日給藥1-4次(150毫克每日1次至1000毫克每日4次)而不會有過量的毒性(硫唑嘌呤給藥劑量為大約按體重2-20毫克/公斤)。
此說明書所用的術(shù)語“硫唑嘌呤”包括其藥理上可接受的其鹽類，以及功能等效的類似物、衍生物和諸如6-巰基嘌呤等的代謝物。請參閱例如美國專利NO.3,056,785及W.P.Wilson etal.，Anal.Profiles of Drug Substances，10，29-53(1981)。
對病人已經(jīng)使用結(jié)腸給藥的方法以降低與口服或靜脈內(nèi)注射腎上腺皮質(zhì)類固醇和與口服5-氨基水楊酸鹽相關(guān)的毒性。這一毒性的降低被認(rèn)為是由于降低了全身性生物吸收率，有幾種類型的結(jié)腸藥物給藥系統(tǒng)目前正在使用，包括灌腸法(參閱L.R.Sutherland et al.，Med.Clin.North Amer.，74，119(1990))，直腸泡沫法(Drug.Ther.Bull.，29，66(1991))，和在回腸遠(yuǎn)端pH7環(huán)境下溶解的丙烯酸乳狀劑包衣膠囊的口服延遲釋出配方，(參閱K.W.Schroederet al.，New Engl，J.Med.，317，1625(1987))。有硫唑嘌呤的有效劑量可以以單位劑量的形式經(jīng)口攝入局部給藥到病人結(jié)腸，此單位劑量形式包括腸溶衣包覆的硫唑嘌呤有效劑量，以便其在下消化道中從單位劑量釋出，例如在回腸遠(yuǎn)端部分和在病人的結(jié)腸中。硫唑嘌呤的微?？梢员恢饌€(gè)單獨(dú)包覆并以存在于液態(tài)載體中的懸浮液形式施用，可以作為粉末用膠囊包起來，或者可以壓成丸劑或片劑以便吞服。用另一種方法，硫唑嘌呤可以結(jié)合用于固態(tài)單位劑量形式中的佐劑，例如填充劑和粘合劑把它壓制成型，固態(tài)劑量形式例如丸劑或片劑，并這些丸劑或片劑加以處理，以便在上面加上適當(dāng)厚度的腸溶衣。
腸溶衣是那些在胃中可保持完整無損而一旦到達(dá)小腸就溶解并釋出劑型的內(nèi)容物。腸溶衣的目的就是要延遲硫唑嘌呤的釋出，直至它到達(dá)結(jié)腸內(nèi)起作用的靶部位。由于硫唑嘌呤以這樣方式向結(jié)腸組織局部給藥，只有大約10％被血液吸收進(jìn)去，硫唑嘌呤的全身性副作用就得以避免或降低到最低限度。
因此，有效的腸溶衣是一種在胃的低pH環(huán)境中仍處于不游離狀態(tài)的腸溶衣，只是在pH上升到約4或5時(shí)才容易離子化，最有效腸溶衣聚合物是具有pHa 3至5的多元酸。
最廣泛使用的聚合物是乙酸鄰苯二甲酸酯纖維素(CAP)，它用作為腸溶衣能發(fā)揮有效作用。然而，通常要求pH大于6才能溶解，于是可使藥物延遲釋放。另一種有用的聚合物是聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)，它對于潮濕和胃液較少滲透，水解作用穩(wěn)定，并能在較低pH下離子化，其結(jié)果是活性物質(zhì)在十二指腸內(nèi)較早釋出。
最近可以得到的聚合物是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯，它具有與聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯相似的穩(wěn)定性并能在相同的pH范圍內(nèi)分解?，F(xiàn)在使用的聚合物進(jìn)一步的例子是那些以甲基丙烯酸為基礎(chǔ)的聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物，它帶有酸離子基團(tuán)，如Eudragit S-100(甲基丙烯酸共聚物)。現(xiàn)有的各種體系使這些腸衣聚合物能適合含水?dāng)U散，從而方便了應(yīng)用含水膜包覆技術(shù)對藥物劑型的腸衣包覆。
另一種給結(jié)腸局部施用硫唑嘌呤的優(yōu)選藥劑形式是一種灌腸劑酸方，它是從直腸給藥到降結(jié)腸。所用的配方包括有效量的硫唑嘌呤，它溶解或擴(kuò)散在適當(dāng)?shù)目闪鲃?dòng)載體如水、乙醇或水-乙醇的流質(zhì)中，該載體優(yōu)先選用天然的或合成的增稠劑如樹膠、丙烯酸鹽或變性纖維素加以增稠。配方也可包括一有效量的潤滑劑，如天然或合成的油脂，即三脂肪甘油酯或卵磷脂。無毒的非離子表面活性劑也可以作為濕潤劑和擴(kuò)散劑包括其中。灌腸配方的單位劑量可以在預(yù)先灌滿的小袋或灌注器內(nèi)給藥。該載體也可以包含一有效量的泡沫劑，如正丁烷，丙烷或異烷。這樣的藥劑配方可以從一加壓容器輸送出去，使得此載體以泡沫狀被輸?shù)浇Y(jié)腸，從而防止了它從靶部位脫逸。
本發(fā)明引證下列實(shí)施例作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1 制備親水性直腸硫唑嘌呤泡沫劑。
把2.0克KELTROL TF(黃原膠懸浮劑)加進(jìn)948.4克純蒸餾水中，其中分別含有作為防腐劑的1.4克和0.14克的對羥基苯甲酸甲基酯和對羥基苯甲酸丙基酯中并將其擴(kuò)散開來。然后把2.0克黃豆卵磷脂乳化劑(原色的)以及5.0克水溶乙烯基聚合物(carbomer，CARBOPOL974PNF)也加以擴(kuò)散。此后將水溶乙烯基聚合物以2克溶于20毫升純水(pH 7.1)中的氫氧化鈉予以中和。接著把10.0克POLYSORBATE80(表面活性劑)連同0.25克CITRAL(香料)加到這一混合液中并把這兩種組分?jǐn)噭?。最后，硫唑嘌?.366克也加進(jìn)去并攪勻。在這種配方中硫唑嘌呤的理論含量為50mg/21克混合液。在Broodfield粘度計(jì)DV-II型在20℃、12rpm(用64測量軸)條件下測量的該濃縮液的粘稠度為29,700CPS。
此后應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的制備氣溶膠的設(shè)備將該濃縮液與泡沫劑正丁烷混合。在該氣溶膠混合液中正丁烷的含量為2.5％。然后將這種混合液灌入Sepro型金屬外殼的套筒(bag-in-can)內(nèi)，套筒(bag-in-can)是指安裝有一個(gè)氣門的可伸縮組合套筒并裝進(jìn)一整體的鋁制罐內(nèi)，推進(jìn)劑氮就在此整體罐裝配有一噴嘴和一套管，在溫度37℃情況下，每金屬罐濃縮液的排出量為21±1克，產(chǎn)生200-220毫升的泡沫。
實(shí)施例2 疏水性直腸硫唑嘌呤泡沫劑把2.0克KELTROL TF(黃原膠懸浮劑)，2.0克原色的黃豆卵磷酯(乳化劑)和5.0克水溶乙烯基聚合物(carbomer，CARBOPOL 974NF)加進(jìn)948.45克的純蒸餾水中，其中分別含有1.43克和0.14克的對羥基苯甲酸甲基酯和對羥基苯甲酸丙基酯，并用SILVERSON均化器將其攪勻。水溶乙烯基聚合物(carbomer)以2.0克溶于20毫升純水(pH7.05)的氫氧化鈉予以中和。
然后把疏水劑WITEPSOL H 15(Hard fat NF)47.40克加進(jìn)去并用一SILVERSON均化器在混合液中進(jìn)行高效率地?cái)噭?。獲得具有疏水感覺的奶油狀的濃縮液。
把10.50克表面活性劑POLYSORBATE 80(多乙氧基醚)和0.25克CITRAL(香料)加進(jìn)去，也用均化器攪勻。為穩(wěn)定這種乳化作用尤其相應(yīng)的泡沫，要把POLAWAX NF(作為非離子乳化臘)20.80克也加入混合液并加以攪勻。最后把1.93克硫唑嘌呤加進(jìn)去并攪勻。配方中硫唑嘌呤的理論含量為27.5克混合液中占50毫克。測量出的關(guān)于硫唑嘌呤(AZA)濃縮液粘度AZA-141.000CPS。此后對于AZA-1樣品的濃縮液與發(fā)泡劑正丁烷混合，正丁烷含量為2.5％。然后把這種混合液灌進(jìn)Sepro型金屬外殼筒的金屬罐，每罐濃縮液排出量為27.5克±1克，在溫度37℃情況下，產(chǎn)生200-220毫升的泡沫。疏水性泡沫比親水性泡沫擴(kuò)散率要低些。
實(shí)施例3 硫唑嘌呤腸衣膠囊的制備一片硫唑嘌呤(CIMURAN)片劑(含有50毫克硫唑嘌呤的50毫克硫唑嘌呤藥片，Burroughs Wellcone公司出品)在研缽中研碎，把粉末裝入2個(gè)大小一樣的膠囊內(nèi)，膠囊用手工封好，每個(gè)膠囊都單獨(dú)稱重。
這些膠囊在實(shí)驗(yàn)室型包箍機(jī)上與50％重量的明膠水溶液(1％多乙氧基醚)進(jìn)行包箍。膠囊在實(shí)驗(yàn)室涂敷機(jī)中通過噴涂Eudragit S-100(甲基丙烯酸共聚物1N NH4OH)最終涂上涂層。制成的膠囊(12％重量的甲基丙烯酸共聚物(12wt-％ Eudragit))能夠抵抗得住模擬胃液(pH 1.2)2個(gè)小時(shí)，但在模擬的腸道液(pH7.2)中不及60分鐘就被分解。
實(shí)施例4 硫唑嘌呤在結(jié)腸局部給藥A.受試者招募24名健康人志愿者，進(jìn)行體檢甄別和實(shí)驗(yàn)室檢查(全血計(jì)數(shù)、化學(xué)檢查、尿分析)。在進(jìn)入研究之前，對所有病人和受試者進(jìn)行紅血球硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)活性的測定，以便把TPMT低活性的純合子或雜合子排除在研究之外，因?yàn)橄惹坝袌?bào)道說在這一人群中發(fā)生與使用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤相聯(lián)系的嚴(yán)重中性白細(xì)胞減少癥。對受試者可能影響硫唑嘌呤吸收或代謝的內(nèi)科狀況和外科病史進(jìn)行篩選辨別。受試者群組的人口統(tǒng)計(jì)簡示于表1，表示出的參數(shù)在群組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差別。
表1組別 數(shù)目年 齡體重TPMT水平*(歲)(公斤) (單位/毫升，RBC)口服627.7±7.580.3±20.021.9±2.3DRO 636.7±18.5 87.9±44.021.2±2.6HBF 629.2±5.883.7±11.623.5±4.0HPF 633.2±8.271.7±10.019.5±1.8*平均±標(biāo)準(zhǔn)差B.研究設(shè)計(jì)將24名健康人受試者隨機(jī)接受4組中的一組50毫克硫唑嘌呤劑量處方(每組n＝6)口服；延遲釋放口服劑(DRO)；疏水性直腸泡沫劑(HBF)；和親水性直腸泡沫劑(HPF)。所有的受試者也接受靜脈內(nèi)(IV)硫唑嘌呤50毫克劑量。這兩種硫唑嘌呤劑量分隔開至少3個(gè)星期，施藥的順序(IV與非IV)隨機(jī)安排。受試者在調(diào)查研究前午夜以后就禁食。如果要做結(jié)腸泡沫給藥，受試者在研究當(dāng)日早晨如腸子不蠕動(dòng)，就要給他們一快速灌腸劑。
靜脈內(nèi)一次劑量(見下述)以稀釋在20毫升生理鹽水內(nèi)的注射液給藥，注入輸送5分鐘以上?？诜苿┡c水吞服，直腸處方由護(hù)士給藥，施藥后受試者要禁食3小時(shí)。研究之前抽取零時(shí)間血樣。在一次劑量給藥后或在IV注入開始后，按以下時(shí)間間隔5，10，15，30分鐘和1，1.5，2，3，4，5，6及8小時(shí)，將血樣抽入7毫升含有EDTA(K3)的真空試管內(nèi)(Sherwood Medical，St.Louis，Mo.)。
硫唑嘌呤的藥物動(dòng)力學(xué)研究是通過測定6-巰基嘌呤的生物吸收率而不是硫唑嘌呤的生物吸收率進(jìn)行的，因?yàn)橛鞋F(xiàn)成的測定血漿6-巰基嘌呤水平的可靠技術(shù)。此外，6-巰基嘌呤是更為生物相關(guān)的分子，因硫唑嘌呤是作為巰基嘌呤的前體而起作用的。硫唑嘌呤在吸收后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)?-巰基嘌呤，這是通過由含有巰基的化合物如谷胱甘肽對咪唑環(huán)與6-巰基嘌呤分子之間連鍵的非酶化學(xué)作用而完成的。然后6-巰基嘌呤代謝為具有免疫調(diào)節(jié)活性的化合物，6-巰基鳥嘌呤核苷酸(6TGN)。
C.測定血漿中6-巰基嘌呤濃度血樣采集后立即放入水中，在30分鐘以內(nèi)把血樣在1000克、4℃下離心10分鐘。然后把血漿轉(zhuǎn)入塑膠低溫試管中(Nunc Inc.，Naperbille，IL)并在-70℃下儲藏直至進(jìn)行分析為止。通過采用Zimm(20)改進(jìn)型技術(shù)的高壓液相色譜法測定6-巰基嘌呤濃度。固相萃取柱(C18 Sep-Paks，Waters，Inc.，Nillford，MA)以2.5毫升甲醇和5毫升0.2％乙酸連續(xù)預(yù)先漂洗。把1毫升血漿放在Sep-Pak上隨后在血漿中加進(jìn)0.04毫升飽和EDTA·2Na(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin)溶液。二硫蘇糖醇(DTT)不包括在內(nèi)，因?yàn)榱蜻蜞堰试谟蠨TT參與的情況下立刻轉(zhuǎn)化成巰基嘌呤。萃取柱以2毫升0.2％醋酸漂洗，然后在3200rpm下離心5分鐘以去除多余的水。樣品用2毫升甲醇從萃取柱中洗脫并在37℃氮?dú)鈿饬鳁l件下蒸發(fā)至干燥。然后將樣品在200μL內(nèi)重新形成游離相，旋渦30分鐘，轉(zhuǎn)移到1.5毫升微型圓錐管中并在一微型離心機(jī)中離心5分鐘。將一部分上層清液(0.175毫升)轉(zhuǎn)移到高壓液相色譜的小瓶中。
此時(shí)6-巰基嘌呤用高壓液相色譜測定，分析柱是Hewlett-Packard(Rockville，Maryland)十八硅烷(ODS)Hypersil，200×4.6mm，5μm微粒尺寸。它受-Zorbax(Mac-mod Analytical，ChaddsFord，Pennsylvania)ODS 4×12.5mm防護(hù)柱保護(hù)。流動(dòng)相是在1mM(C2H5)3N(三乙胺)中0.8％乙腈，以磷酸調(diào)節(jié)pH至3.2。吸光度是在340nm監(jiān)測的。注射量為80μL。未知物是通過其與同日以6-巰基嘌呤已知量加進(jìn)空白血漿所建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線相比較來進(jìn)行測定的。6-巰基嘌呤定量的低限為2ng/ml。平均計(jì)算濃度±2ng/ml偏差系數(shù)和50ng/ml標(biāo)準(zhǔn)分別為2.0ng/ml±18％和50.2ng/ml±3.4％。
D.藥劑研究(1)硫唑嘌呤靜脈內(nèi)給藥，鈉鹽凍干劑(Burroughs Wellcome，Research Triangle Park，North Carolina)。
(2)標(biāo)準(zhǔn)的50毫克口服片(Burroughs Wellcome.，ResearchTriangle Park，North Carolina)。
(3)50mg延遲釋出口服片(DRO)。
(4)疏水性直腸泡沫劑(HBF)，通過一加壓泡沫筒向直腸給藥50毫克硫唑嘌呤(Fernion/Orion公司出品，Espoo，F(xiàn)inland)，它溶解于含有一種含油基劑(Witepsol H 15)的泡沫劑中使其具有疏水性。
(5)親水性直腸泡沫劑(HPF)，通過一加壓泡沫筒向直腸給藥50毫克硫唑嘌呤(Fernion/Orion公司出品，Espoo，F(xiàn)inland)它溶解于一泡沫劑中。硫唑嘌呤延遲釋出口服劑和直腸泡沫劑都是瑞士一公司(Tillotts Pharma.A.G.，Ziefen，Switzerland)制品。
E.結(jié)果1.對靜脈內(nèi)(IV)硫唑嘌呤藥劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)全部24名受試者靜脈給藥50毫克硫唑嘌呤后其AUC、CL、Vds、T1/2(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)的指標(biāo)列于表2。表2為對24名健康志愿者靜脈給藥50毫克硫唑嘌呤后其6-巰基嘌呤藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)*。表2AUCCL VdsT1/2(ng·h/ml) (L/kg·h)(L/kg)(h)100.7±30.53.8±1.26.7±3.11.2±0.37*平均值±標(biāo)準(zhǔn)差2.結(jié)腸釋出的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)對于每一非靜脈內(nèi)施藥途徑的AUC、F、Tmax和Cmax(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)列于表3?？诜苿┑钠骄镂章曙@著大于其他制劑，而延遲釋出口服制劑配方的平均Tmax顯著大于其他配方。其他差異都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上意義。表3示出50毫克硫唑嘌呤通過口服、DRO、HBF、HPF給藥后的6-巰基嘌呤藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)*。表3組別 AUCF Tmax Cmax(n＝6) (ng·h/ml) (％) (h)(ng/ml)口服 55±27 52±26 1.8±0.8 21±13DRO 11±9 13±15 5.4±0.2C5±5CHBF 5±4 5±42.1±0.3d2±1dHPF 3±4 2±32.0±0.0e1±1eP值 0.01a0.01a0.01b0.01aaP值是由協(xié)方差分析推導(dǎo)出的。在后檢驗(yàn)結(jié)果(Duncan′s)a)口服＞DRO＝HRF＝HPF；b)DRO＞口服＝HBF＝HPF；C)平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(5名受試者6-巰基嘌呤濃度)；d)平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(4名受試者檢出6-巰基嘌呤濃度)；e)平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(3名受試者檢出6-巰基嘌呤濃度)。
3.直腸給藥直腸泡沫制劑具有很好的保持性。22名受試者能保持泡沫6小時(shí)以上，只有一名受試者說只1小時(shí)后就排出疏水性泡沫，另一名說2小時(shí)后排出疏水性泡沫。自稱1小時(shí)后就排出泡沫的那位受試者沒有檢出(藥物)吸收。那位稱2小時(shí)后排出泡沫的受試者在3小時(shí)有檢出Cmax 2.35ng/ml。對于該泡沫制品沒有不良反應(yīng)的報(bào)告。
F.討論此實(shí)施例表明，將硫唑嘌呤以延遲釋出口服配方和直腸輸送配方施用后6-巰基嘌呤的全身性生物吸收率明顯低于一般口服硫唑嘌呤6-疏基噤呤生物吸收率。對于這一觀察結(jié)果有幾個(gè)產(chǎn)生影響的潛在因素。最可能的因素是穿過結(jié)腸粘液比起穿過胃和小腸粘液的硫唑嘌呤的吸收要少，因?yàn)闆]有特別的輸送機(jī)制或存在被動(dòng)吸收的不同比率。比起空腸的吸收作用，結(jié)腸吸收的減少已被5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)所證明(參見S.Bondesen et al.，Br.J.Clin.Pharm.，25，269(1988))。硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤在更接近胃小腸消化道的結(jié)腸粘液中可能更能完全代謝。此外，一些硫唑嘌呤可能在糞便中流失。在丙烯酸乳狀劑包層的片劑給藥后，5-ASA在糞便排泄出去約有25％(參見B.Norlander et al.，Aliment.Pharmacol.Therap.，4，497(1990))。
硫唑嘌呤被吸收后在血漿中迅速轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤。這種轉(zhuǎn)化是含巰基化合物如谷胱甘肽對6-巰基嘌呤分子與硫唑嘌呤咪唑環(huán)之間的連鍵發(fā)生非酶化學(xué)作用的結(jié)果(參見L.Lennard et al.，Clin.Pharmacol.Therap.，46，149(1989))。谷胱甘肽存在于每一個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，包括結(jié)腸上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，前人的研究表明淋巴細(xì)胞含有把6-巰基嘌呤轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物所需要的酶6TGNs(參見B.Bostrom et al.，Am.J.Ped.Hem./Onc.，15，80(1993))。因此，有理由期望硫唑嘌呤的局部釋放將導(dǎo)致結(jié)腸淋巴細(xì)胞局部免疫抑制的效應(yīng)。
這一實(shí)施例表明硫唑嘌呤的結(jié)腸釋放導(dǎo)致6-巰基嘌呤的生物吸收率明顯低于一般口服硫唑嘌呤。硫唑嘌呤的結(jié)腸釋放被認(rèn)為可通過減少6-巰基嘌呤的全身性接觸而減輕藥物的毒性。此外，硫唑嘌呤這種局部給藥的方式可使得對上皮內(nèi)的粘膜固有層結(jié)腸淋巴細(xì)胞釋放更高的局部濃縮的劑量。
參照各種具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)已對本發(fā)明作為說明。然而人們應(yīng)當(dāng)理解，可能做出的多種變化和更動(dòng)都仍在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備用于治療腸道炎癥疾病藥劑的方法，包括一定量的適于對需要如此治療的病人結(jié)腸局部給藥的硫唑嘌呤，其中所述的劑量對于減輕所述腸道炎癥疾病的癥狀是有效的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于是該腸道炎癥疾病是潰瘍性結(jié)腸炎。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于該腸道炎癥疾病是節(jié)段性回腸炎。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該藥劑適合于通過直腸灌腸法施用到所述病人的下節(jié)段結(jié)腸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該藥劑是適合于口服的一單位劑量型式，它包含一有效劑量的腸溶衣包覆的硫唑嘌呤，其在于病人回腸末段和結(jié)腸從藥劑型式中釋出。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于此單位劑量型式包含有一在約pH 7下分解的腸溶衣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于此藥劑量型式釋出的硫唑嘌呤每日給藥總量約3-75毫克/公斤。
全文摘要
一種用于處理炎性腸道疾病的方法,是通過向結(jié)腸局部施用一有效量的硫唑嘌呤或其藥物學(xué)上可接受的鹽類,最好經(jīng)由適于口服延遲釋出的或結(jié)腸給藥的多種藥劑配方。
文檔編號A61K31/519GK1179719SQ96192873
公開日1998年4月22日 申請日期1996年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月12日
發(fā)明者威廉·J·桑德波恩 申請人:馬約醫(yī)學(xué)教育與研究基金會