專利名稱：：咔唑化合物在治療充血性心力衰竭中的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及利用具有雙功能的非選擇性β-腎上腺素受體和α1-腎上腺素受體拮抗劑化合物特別是通式(I)的化合物咔唑基-(4)-氧丙醇胺，優(yōu)選的是卡維地洛進行治療以便降低充血性心力衰竭(CHF)患者死亡率的新方法。本發(fā)明還涉及利用具有雙功能的非選擇性β-腎上腺素受體和α1-腎上腺素受體的拮抗劑的化合物特別是通式(I)的化合物咔唑基-(4)-氧丙醇胺，優(yōu)選的是卡維地洛進行治療以便降低CHF患者死亡率的方法，其中所述的化合物與一種或多種其它的治療劑結合，所述治療劑選自血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，利尿劑和強心苷。本發(fā)明進一步涉及用于β-腎上腺素受體和α1-腎上腺素受體拮抗劑化合物給藥的劑量漸增的應用方案。
背景技術：
：由于心臟的泵送能力受損導致出現(xiàn)充血性心力衰竭并且充血性心力衰竭與水和鈉的異常潴留相關。傳統(tǒng)方法，慢性輕度衰竭的治療包括限制體力活動，限制鹽的攝入和使用利尿劑。如果這些措施不能完全控制，通常在治療方案中加入強心苷，它是一種加強心肌收縮的藥物。因此，在醫(yī)生的處方中將作為抑制血管緊張肽I轉化為具有增高血壓活性的血管緊張肽II的化合物的血管緊張肽轉化酶抑制劑與利尿劑，強心苷或其兩者一起結合用于長期治療充血性心力衰竭。充血性心力衰竭是公知導致過度死亡的一種心臟病。Applefeld，M.M.(1986)Am.JMed.，80，Suppl.2B，73-77。因此，降低CHF患者死亡率的治療劑是非常需要的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有雙功能的非選擇性β-腎上腺素受體和α1-腎上腺素受體拮抗劑化合物在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的新用途。特別是，優(yōu)選的是單獨的或與一種或多種其它治療劑結合的通式(I)的咔唑基-(4)-氧丙醇胺化合物，作為降低哺乳動物充血性心力衰竭死亡率的治療劑，所述其它治療劑選自血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，利尿劑和強心苷。特別是，本發(fā)明優(yōu)選的是單獨的或與一種或多種其它的治療劑結合的如下定義的通式(I)的化合物或其藥物學上可接受的鹽的治療方法，所述其它治療劑選自血管緊張肽轉化酶抑制劑，利尿劑和強心苷，所述通式I的化合物中，R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是鄰-OCH3，和R6是-H，所述化合物較好已知是卡維地洛，它是(1-(咔唑-4-基氧基)-3-〔〔2-(2-甲氧基苯氧基)乙基〕氨基〕2-丙醇)，或其藥物學上可接受的鹽。發(fā)明詳述美國專利No.4,503,067公開了通式I的咔唑基-(4)-氧丙醇胺化合物和其藥物學上可接受的鹽其中R1是氫，至多六個碳原子的低級鏈烷?；蜻x自苯甲?；洼良柞；姆减；籖2是氫，至多六個碳原子的低級烷基或選自苯甲基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3是氫或至多六個碳原子的低級烷基；R4是氫或至多六個碳原子的低級烷基；或當X是氫時，R4和R5可以一起代表-CH2-O-；X是價鍵，-CH2、氧或硫；Ar選自苯基、萘基、茚滿基和四氫萘基；R5和R6各自選自氫、氟、氯、溴、羥基、至多六個碳原子的低級烷基，-CONH2-基，至多六個碳原子的低級烷氧基、苯甲氧基、至多六個碳原子的低級烷硫基、至多六個碳原子的低級烷基磺酰基和至多六個碳原子的低級烷基磺?；?；或R5和R6一起代表亞甲二氧基。本專利進一步公開了較好已知為卡維地洛的通式I的化合物，該化合物是(1-(咔唑-4-基氧基-3-〔〔2-(2-甲氧基苯氧基)乙基〕氨基〕2-丙醇)，具有通式II顯示的結構以卡維地洛作為例子的通式I的化合物是可用于治療輕度至中度高血壓的新的多功能藥物。已知卡維地洛既是競爭性的非選擇性β-腎上腺素受體拮抗劑又是血管擴張素，并且在較高濃度下也是鈣通道拮抗劑?？ňS地洛的血管擴張作用主要是由于α1-腎上腺素受體的阻斷產生的，而當用于治療高血壓時該藥物的β-腎上腺素受體阻斷作用抑制了反射性心動過速?？ňS地洛的這種多功能導致該藥物對動物特別是人的抗高血壓治療效果。參見Willette，R.N.Sauermelch，CF.&Ruffolo，R.R.，Jr(1990)Eur.J.Pharmacol，176，237-240；Nichols，AJ.，Gellai，M.&Ruffolo，R.R.，Jr.(1990)Fundam.Clin.Pharmacol.，5，25-38；Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，Hieble.J.P.，Willette，R.N.&Nichols，A.J.，(1990)Eur.J.ClinPharmacol.，38，582-588；Ruffolo，R.R.，Jr.Boyle，D.A.，Venuti，R.P.&Lukas，M.A.(1991)，今日醫(yī)藥，27，465-492；和Yue，T，L.，Cheng.H.，Lysko，P.G.，Mckenna，P.J.Feuerstein.R.，Gu，I.，Lysko，K.A.，Davis，L.L.&Feuerstein.，G(1992)J.Pharmacol.Exp.Ther.，263，92-98。主要通過在不引起通常與其它抗高血壓藥劑相關的心臟速率伴發(fā)的反射性變化的情況下降，低總的外周血管的抗性，從而介導卡維地洛的抗高血壓作用。Willette，R.N.，等人，同上；Nichols，A.J.，等人，上文；Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，HiebleJ.P.，Willette，R.N.&Nichols，A.J.，(1990)Eur.J.Clin.Pharmacol.，38，S82-S88?？ňS地洛也顯著降低大鼠、犬和豬的急性心肌梗塞模型中梗塞的大小。Ruffolo，R.R.，Jr，等人，今日醫(yī)藥，上文，可能由于其在減弱氧自由基誘導的脂過氧化中的抗氧化作用的結果。Yue，T.L.，等人，上文。最近，在臨床研究中已經發(fā)現(xiàn)具有雙功能的非選擇性β-腎上腺素受體和α1-腎上腺素受體拮抗劑的藥物化合物特別是通式(I)的化合物，優(yōu)選的是卡維地洛，單獨或與常規(guī)治療劑結合可作為治療CHF的有效的治療劑，所述常規(guī)治療劑是ACE抑制劑，利尿劑和強心苷。由于通常在心臟衰竭患者中β一阻斷劑是禁忌使用的，因此將例如卡維地洛的藥物用于治療CHF是令人驚奇的，因為已知β-阻斷劑具有不良的心臟劑抑制效果。從利用該化合物治療CHF的研究觀察到的最令人驚奇的結果是所述化合物，特別是卡維地洛能夠將人的CHF死亡率降低約67％。而且，該結果存在所有的CHF類型以及兩種病因(缺血性和非缺血性)引起的CHF中。該結果是令人驚異的，因為最近利用β-阻抑劑美托洛爾(Waagstein，等人，(1993)Lancet，342，1441-1446)和比索洛爾(CIBIS調查者和委員會，(1994)Circulation90，1765-1773)治療CHF的兩項死亡率研究顯示，藥物治療的患者和安慰劑治療的患者之間死亡率沒有差異。根據本發(fā)明的治療方法，通過利用任何一種所述的化合物，或其藥物學上可接受的鹽與治療CHF有效的治療劑的ACE抑制劑，利尿劑和強心苷結合可以增強通式I的化合物，特別是卡維地洛的所需治療效果。特別是，本發(fā)明的優(yōu)選的ACE抑制劑選自巰甲丙脯酸，賴諾普利，福辛普利和依那普利，或其藥物學上可接受的鹽，并且本發(fā)明的優(yōu)選的利尿劑是雙氫氯噻嗪、呋塞米或托拉塞米或其藥物學上可接受的鹽。優(yōu)選的本發(fā)明的強心苷是異羥基洋地黃毒苷，β-甲基異羥基洋地黃毒苷，洋地黃毒苷。當與所述ACE抑制劑，利尿劑和強心苷結合給藥時通式I的化合物特別是卡維地洛的所需治療效果增強。巰甲丙脯酸可從E.R.Squibb&Sons，Inc.購買，賴諾普利，依那普利和雙氫氯噻嗪可從Merck&Co.購買，呋塞米可從Hoechst-RousselPharmaceuticals.Inc.購買，異羥基洋地黃毒苷可從BurroughsWellcomeCo.和BoehringerMannheimGmbH購買，洋地黃毒苷，β-甲基異羥基洋地黃毒苷，福辛普利和托拉塞米可從BoehringerMannheimGmbH購買。按照美國專利No.4,503,067可方便地制備通式I的化合物，卡維地洛可從SmityKlineBeecham公司和BoehringerMannheimGmbH(德國)購買。根據本發(fā)明可將通式I的化合物(包括卡維地洛)單獨或與ACE抑制劑，利尿劑和強心苷結合的藥物組合物以任何藥物學上可接受的方式優(yōu)選的是口服方式給患者給藥。對于非腸道給藥，所述藥物組合物可以是儲存于合適容器如安瓿瓶中的無菌可注射液體形式或含水的或無水的液體懸浮液形式。當然藥物載體，稀釋劑或賦形劑的特性和組分取決于計劃用的給藥途徑，例如是靜脈注射或肌內注射。本發(fā)明使用的通式I的化合物的藥物組合物可以配制為用于非腸道給藥的溶液或凍干的粉劑。在使用之前通過加入合適的稀釋劑或其它藥物學上可接受的載體將粉劑重新配制。通常液體制劑是一種緩沖的，等滲的水溶液。合適的稀釋劑的例子是等滲生理鹽水溶液，溶于水或緩沖的乙酸鈉或銨溶液中的標準的5％葡聚糖。所述制劑尤其適應于非腸道給藥，但是也可用于口服或存在于計量供給劑量的吸入器或噴霧器中以便吸入給藥。最好是加入賦形劑例如，乙醇，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，羥基纖維素，阿拉伯樹膠，聚乙二醇，甘露醇，氯化鈉或檸檬酸鈉。另一種可選擇的方法是將這些化合物用膠囊包裹，制成片劑或制成乳劑或糖漿以便用于口服。可以加入藥物學上可接受的固體或液體載體以便加強或穩(wěn)定該化合物?；蛘哂欣谠摻M合物的制備。液體載體包括糖漿，花生油，棕櫚油，甘油，鹽水，乙醇和水。固體載體包括淀粉，乳糖，二水硫酸鈣，石膏粉，硬脂酸鎂或硬脂酸，滑石，果膠，阿拉伯樹膠，瓊脂或明膠。載體還可包括持續(xù)釋放的物質，例如單獨的或與一種蠟一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固體載體的量是變化的，但是優(yōu)選的是每個劑量單位為約20毫克-1克之間。該藥物制劑可按常規(guī)制藥技術制備，如果需要，對于片劑包括研磨，混合，制粒和壓制；對于硬明膠膠囊形式，包括研磨，混合和填充。如果使用液體載體，可制備糖漿，酏劑。乳劑或含水或不含水的懸浮劑。所述制劑可直接口服給藥或填充到軟明膠膠囊中。具有上述雙功能特性的化合物優(yōu)選地是按照三階段應用方式給藥。該給藥方式的特征在于在一定的時間內供給患者漸增劑量的活性成分，直到獲得有規(guī)律的維持劑量。如果維持劑量定義為設定值100％，那么發(fā)現(xiàn)在第一階段的給藥方法應該延續(xù)7-28天的時間，其中僅給藥10-30％的設定劑量。在該階段之后，應該是第二個應用方式，其中在7-28天的時間內給患者的劑量應該是設定劑量的20-70％。在該階段結束之后，開始第三個應用階段，其中每天供給完整的設定劑量(維持劑量)。每日維持劑量的活性成分在10-100毫克范圍內變化。對于卡維地洛，在確定用于本發(fā)明治療人疾病的劑量時，通式I的化合物尤其是卡維地洛的劑量范圍不應超出約3.125-約50毫克，優(yōu)選的是每日給藥兩次。正如本領域內技術人員容易理解的，起始時應該給患者應用低劑量方案所需的通式I的化合物，特別是卡維地洛，并且監(jiān)測熟知的對所述化合物的不耐癥狀例如昏厥。一旦發(fā)現(xiàn)患者可耐受所述化合物，應該緩慢地和增量地給患者施用維持劑量。優(yōu)選的治療過程是起始時給患者施用每個單位含有3.125或6.25毫克的活性化合物的制劑，優(yōu)選的是每日兩次，共計7-28天。最適合于特定患者的起始每次劑量的選擇由醫(yī)生利用熟知的醫(yī)學原理包括但不限于體重來確定。如果患者在兩個星期內對該化合物顯示醫(yī)學上可接受的忍耐性，在兩個星期結束時每次劑量應加倍，并且在另一個時期內優(yōu)選的是另外兩個星期內給患者維持新的較高的每次劑量，并且觀察不耐癥狀的出現(xiàn)。持續(xù)該過程，直到給患者施用維持劑量。對于體重至多85公斤的患者優(yōu)選的維持劑量是每個單位含有25毫克的活性化合物，優(yōu)選的是每日兩次給藥。對于體重超過85公斤的患者，優(yōu)選的維持劑量是每個單位含有25毫克到50毫克之間，優(yōu)選的是每日兩次給藥，優(yōu)選的是每個單位含有50毫克的活性化合物，優(yōu)選的是每日兩次給藥。本發(fā)明也涉及用于降低哺乳動物的充血性心力衰竭的死亡率的治療方法，包括按照下列日程表給需要所述治療的哺乳動物體內使用有效量的卡維地洛(a)在7-28天時期內施用每個單位含有3.125或6.25毫克的卡維地洛的藥物制劑，每日一次或兩次給藥。(b)之后，在7-28天時期內施用每個單位含有12.5毫克的卡維地洛的藥物制劑，每日一次或兩次給藥。和(c)最后，施用每個單位含有25毫克或50毫克的卡維地洛的藥物制劑作為維持劑量，每日一次或兩次給藥。根據本發(fā)明用于治療人疾病的藥劑包括通式I化合物與常規(guī)藥物的結合物。例如，雙氫氯噻嗪的常用成人劑量是每天25-100毫克，一次使用或分幾次使用。對于依那普利推薦的起始劑量是2.5毫克，每日一次或兩次給藥。對于依那普利常規(guī)的治療劑量范圍是每日5-20毫克，作為一次劑量或劃分兩次使用。對于大多數(shù)患者，巰甲丙脯酸的常規(guī)起始每日劑量是25毫克，每日三次給藥，以每日三次50或100毫克(每日三次)給藥，大多數(shù)患者具有滿意的臨床效果。應該認識到，用于本發(fā)明的組合物中的化合物的實際優(yōu)選劑量將隨著所配制的特定的組合物，給藥方式，給藥的特定位點和待治療的患者而變化。本發(fā)明使用通式I的化合物(包括通式II的化合物)時，預期沒有不能接受的毒性作用。下文的實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍，提供這些實施例以說明如何使用本發(fā)明的化合物，其它的許多實施方案對本領域內技術人員而言是顯而易見的。實施例對CHF患者死亡率的研究概述為了確定β-腎上腺素能阻斷劑是否能抑制交感神經系神經系統(tǒng)對心臟衰竭患者(CHF)存活的有害作用。將1052名CHF患者登記注冊實施多中心的試驗項目，其中隨機地指定患者用安慰劑(PBO)或卡維地洛(CRV)治療6-12個月，在經過共同的篩選期之后，根據在6分鐘走步測試中的表現(xiàn)指定患有II-IV級CHF(參見下一節(jié)中對CI分類的定義)和排出部分＜0.35的患者實施四個方案之一。將PBO或CRV與異羥基洋地黃毒苷，利尿劑和ACE抑制劑一起加入到現(xiàn)在的治療中。由預期設立的數(shù)據和安全監(jiān)測委員會(DSMB)監(jiān)測各種原因的死亡率。在登記的25個月之后，DSMB建議結束該項目，因為CRV對存活有有利作用。根據食欲情況，對于PBO組死亡率是8.2％，而CRV組死亡率只有2.9％(P＝0.0001，Cochran-Mantel-Haensel分析法)。這表明CRV將死亡的風險降低了67％(95％CI42％-81％)。II級和III-IV級癥狀的患者的治療效果是相似的。對于II級患者，其死亡率從5.9％降低到19％，降低了68％(95％CI20％-97％)〔P＝0.015〕，對于III-IV級癥狀的患者，其死亡率從11.0％降低到4.2％，降低了67％(95％CI30％-84％)〔P＝0.004，對數(shù)級〕。重要的是，對于缺血性心臟病(風險降低了67％，P＝0.003)和非缺血性擴張心臟病(風險降低了67％，P＝0.014)CRV的效果是相似的。總之，在常規(guī)治療方法中加入CRV可引起慢性CHF患者的死亡率的實質性(67％)降低。對于各種各樣的疾病的嚴重程度和病因都可看到該治療效果。如本文使用的，“II級CHF”是指一種心臟病患者，這種病導致輕微或中度限制其體力活動。在休息時舒適，一般性的體力活動感到疲勞，心悸，呼吸困難或心絞痛?！癐II級CHF”是指一種心臟病患者，這種病導致顯著限制其體力活動。在休息時舒適，輕于一般性的體力活動就感到疲勞，心悸，呼吸困難或心絞痛。“IV級CHF”是指一種心臟病患者，這種病導致其沒有能力從事任何體力活動，任何體力活動導致其不舒適，出現(xiàn)各種癥狀，或心肌能不全，心絞痛綜合征?！拜p于一般性的體力活動”是指走一段樓梯或走二百英尺。研究計劃對于用利尿劑，ACE抑制劑和/或異羥基洋地黃毒苷進行背景治療的患者基于其基線在亞最大活動能力的情況劃分到四個試驗之一·220研究，中度(NYHAII-IV)CHF患者中，以活動能力測試作為原始終點的劑量應答研究·221研究，中度(NYHAII-IV)CI患者中，以活動能力測試作為原始終點的劑量應答研究·239研究，嚴重(NYHAIII-IV)CHF患者中，以生活質量作為原始終點的劑量滴定研究·240研究，輕度(NYHAII-III)CI患者中，以CHF進程作為原始終點的劑量滴定研究在美國的64個研究中心參與該試驗項目。所有試驗地進行239和240研究，而只有33個研究中心進行220研究計劃，31個研究中心進行221研究計劃。雖然每個試驗有其各自的目的，但是預期設計的總的項目的目的是對所有病因的死亡率的評價?；谠O計登記的1100名患者，該項目有90％的能力檢測出卡維地洛和安慰劑之間死亡率降低50％(雙邊)，假定在試驗期間安慰劑組死亡率為12％(α＝0.05)。通過對四個計劃采用共同的篩選和刺激期而使試驗達到隨機化。篩選期的目的是確定患者是否有資格參加研究，獲得可再現(xiàn)的基線資料，并且基于亞最大活動能力測試將患者劃分成合適的試驗組。在刺激期，患者接受低劑量的無標記(open-label)的卡維地洛(6.25mg，每日兩次)治療兩星期。不能忍受該劑量的患者不進行隨機化。然后將能忍受低劑量的卡維地洛的患者隨機化地進行盲性醫(yī)療處理，在幾個星期期間接受6.25-50mg每日兩次(或等劑量的安慰劑)范圍內的滴定(titrated)劑量的任意藥物(卡維地洛或安慰劑)。每項研究的維持期在6-12個月范圍內，之后在延續(xù)的研究中患者接受無標記的卡維地洛。結果下文中提供的分析對應于DSMB建議終止的試驗中獲得的數(shù)據。在該食欲分析中所包括的是所有在1995年1月20日在美國的試驗中登記的患者；624人接受卡維地洛和356人接受安慰劑。患者的基線特性分析(表1)顯示隨機組之間有良好的平衡。表1US卡維地洛心臟衰竭試驗-基底特性</tables>表2中列出了該項目的總的死亡率的結果。包括在食欲試驗期間出現(xiàn)的所有死亡。用卡維地洛進行治療導致各種病因死亡率的風險降低67％。由一些基線特性分析死亡率顯示，不論CI的嚴重性和病因如何，它在寬范圍內有效。對患有輕度心臟衰竭或中度到嚴重心臟衰竭的患者該效果是一致的。類似地，缺血性或非缺血性心臟衰竭患者死亡率的降低是相等的。表2在美國卡維地洛CHF研究中死亡率的評價</tables>*Cochran-Mantel-Haensel分析法上文是為了說明本發(fā)明化合物的應用。但是本發(fā)明并不限于本文描述的實施方案。并且據此進行的所有修改方案都在下面所述的權利要求書范圍內。權利要求1.一種化合物在制備用于降低哺乳動物的充血性心力衰竭導致的死亡率的藥物中的應用，所述化合物是β-腎上腺素受體拮抗劑和α1-腎上腺素受體拮抗劑，所述化合物單獨或與一種或多種其它的治療劑結合應用，所述治療劑選自血管緊張肽轉化酶抑制劑，利尿劑和強心苷。2.根據權利要求1的化合物的應用，其中所述化合物是通式I的化合物和其藥物學上可接受的鹽，其中R1是氫，至多六個碳原子的低級鏈烷?；蜻x自苯甲?；洼良柞；姆减；?；R2是氫，至多六個碳原子的低級烷基或選自苯甲基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3是氫或至多六個碳原子的低級烷基；R4是氫或至多六個碳原子的低級烷基；或當X是氧時，R4和R5可以一起代表-CH2-O-；X是價鍵，-CH2、氧或硫；Ar選自苯基、萘基、茚滿基和四氫萘基；R5和R6各自選自氫、氟、氯、溴、羥基、至多六個碳原子的低級烷基，-CONH2-基，至多六個碳原子的低級烷氧基、苯甲氧基、至多六個碳原子的低級烷硫基、至多六個碳原子的低級烷基磺?；椭炼嗔鶄€碳原子的低級烷基磺?；?；或R5和R6一起代表亞甲二氧基。3.根據權利要求1或2的化合物的應用，其中所述化合物是卡維地洛。4.根據權利要求3的化合物的應用，據此將每個單位含有3.125或6.25毫克的卡維地洛的藥物制劑作為起始劑量，給藥7-28天，每日給藥一次或兩次。5.根據權利要求3的化合物的應用，據此將每個單位含有12.5毫克的卡維地洛的藥物制劑給藥7-28天，每日給藥一次或兩次。6.根據權利要求3的化合物的應用，據此將每個單位含有25.0毫克或50.0毫克卡維地洛的藥物制劑作為維持劑量給藥一次或兩次。7.根據權利要求1的化合物的應用，其中所述ACE抑制劑選自巰甲丙脯酸、賴諾普利、福辛普利和依那普利，或其藥物學上可接受的鹽。8.根據權利要求1的化合物的應用，其中所述的利尿劑選自雙氫氯噻嗪，托拉塞米或呋塞米或其藥物學上可接受的鹽。9.根據權利要求1的化合物的應用，其中所述的強心苷選自異羥基洋地黃毒苷、β-甲基異羥基洋地黃毒苷、洋地黃毒苷。10.卡維地洛在制備藥物中的應用，所述藥物根據下列治療方案用于降低哺乳動物的充血性心力衰竭導致的死亡率(a)在7-28天時期內施用每個單位含有3.125或6.25毫克的卡維地洛的藥物制劑，每日一次或兩次給藥，(b)之后，在另一個7-28天時期內施用每個單位含有12.5毫克的卡維地洛的藥物制劑，每日一次或兩次給藥，和(c)最后，施用每個單位含有25毫克或50毫克的卡維地洛的藥物制劑作為維持劑量，每日一次或兩次給藥。11.根據權利要求10的卡維地洛的應用，據此卡維地洛與一種或多種其它治療劑結合給藥，所述治療劑選自血管緊張肽轉化酶抑制劑、利尿劑和強心苷。12.根據權利要求1的化合物的應用，用于制備治療CHF的藥物，該藥物以10-100毫克的每日維持劑量給藥，所述藥物以包括三種劑量方式的劑量漸增的方案給藥，第一種劑量方式包括在7-28天的時期內以所述化合物的每日維持劑量的10-30％的量給藥，第二種劑量方式包括在7-28天的時期內以所述每日劑量的20-70％的量給藥，第三種劑量方式包括在第二種劑量方式結束之后開始以100％的所述每日劑量給藥。13.口服藥物制劑，包括每個劑量單位形式含有有效量的1.0-10.0毫克的卡維地洛。14.根據權利要求13的制劑，它含有2.5-7.5毫克的卡維地洛。全文摘要利用通式(Ⅰ)的化合物,或其藥物學上可接受的鹽,優(yōu)選的是卡維地洛進行治療以便降低哺乳動物特別是人的充血性心力衰竭導致的死亡的方法,通式(Ⅰ)中,R文檔編號A61K31/702GK1185106SQ96192902公開日1998年6月17日申請日期1996年2月7日優(yōu)先權日1995年2月8日發(fā)明者M·A·盧卡斯－拉斯基,小R·魯夫羅,N·舒斯特爾曼,G·斯波內爾,K·斯特林申請人:泊靈格曼海姆藥品公司