專利名稱：：抑制病毒和癌癥生長(zhǎng)的、含n－氯苯基甲氨酸化合物和n－氯苯基硫代甲氨酸化合物的藥...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是在哺乳動(dòng)物，特別是人和溫血?jiǎng)游镏?，抑制癌癥和腫瘤生長(zhǎng)的藥物組合物。該組合物對(duì)病毒也有效。此組合物包含N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，它們是內(nèi)吸性除草劑。其他組合物包含N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，以及增效劑或化療劑或抗病毒藥。
背景技術(shù)：
：癌癥是動(dòng)物和人的主要死因。癌癥的確切病因不明，但是很多研究者已證明，某些活動(dòng)如吸煙或暴露于致癌劑與某些類型癌癥和腫瘤的發(fā)病率之間存在聯(lián)系。很多類型化療劑已證明對(duì)癌癥和腫瘤細(xì)胞有效，但并非所有類型的癌癥和腫瘤對(duì)這些化療劑產(chǎn)生反應(yīng)。不幸的是這些藥物很多也損傷正常細(xì)胞。這些化療劑的確切作用機(jī)制并非總是明了的。盡管癌癥治療領(lǐng)域有所進(jìn)展，但迄今領(lǐng)先的治療是手術(shù)、放射和化學(xué)治療?；瘜W(xué)治療被用于對(duì)付已轉(zhuǎn)移的癌癥或特別是有侵襲性的癌癥。這樣的殺細(xì)胞劑或細(xì)胞抑制劑對(duì)生長(zhǎng)指數(shù)高的癌癥(即其細(xì)胞迅速分裂的癌癥)的作用最好。迄今，激素(特別是雌激素、孕酮和睪酮)、各種微生物產(chǎn)生的一些抗生素、烷化劑和抗代謝劑，構(gòu)成了腫瘤學(xué)家可利用的藥物的主體。對(duì)癌癥和腫瘤細(xì)胞有特異性而又不影響正常細(xì)胞的理想的細(xì)胞毒劑，將是特別令人滿意的。不幸的是，并未發(fā)現(xiàn)這樣的細(xì)胞毒劑，取而代之的是，使用針對(duì)分裂特別快的細(xì)胞(腫瘤和正常細(xì)胞)的藥物。顯然，因?qū)δ[瘤細(xì)胞有獨(dú)特的特異性而針對(duì)腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)的開發(fā)將是一個(gè)突破點(diǎn)?；蛘?，對(duì)腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性而對(duì)正常細(xì)胞顯示較弱效應(yīng)的物質(zhì)將是令人滿意的。因此，本發(fā)明的目的是提供有效抑制哺乳動(dòng)物腫瘤和癌生長(zhǎng)而對(duì)正常細(xì)胞作用小或無作用的藥物組合物。更具體地說，本發(fā)明的目的是提供包含本文所限定的藥物載體和N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物衍生物的抗癌藥物組合物及治療這些癌癥的方法。這些組合物還可有效地抗病毒。因此，本發(fā)明的另一目的是提供一種有效地抗HIV、皰疹病毒、流感病毒、鼻病毒等的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種有效地抗HIV、皰疹病毒、流感病毒、鼻病毒等的組合物，其中使用增效劑以提高組合物的效力。從下面的本發(fā)明詳細(xì)描述中，這些和其它的目的會(huì)變得明顯起來。發(fā)明概述治療哺乳動(dòng)物特別是溫血?jiǎng)游锖腿说乃幬锝M合物，包含藥物載體和有效量的抗癌化合物，該抗癌化合物選自下式所示的N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸鹽其中n為1-3，X為氧或硫，而R選自氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基、環(huán)己基、8個(gè)碳原子之內(nèi)的苯烷基(phenalkyl)、以及苯基。通過口服、直腸內(nèi)、局部或胃腸外、靜脈內(nèi)或直接注射在腫瘤附近或之內(nèi)，而施用有效量的N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，可將這些組合物用于抑制人體或動(dòng)物體內(nèi)癌癥和其它惡性腫瘤的生長(zhǎng)。這些組合物在殺滅或減慢腫瘤生長(zhǎng)上是有效的，對(duì)正常、健康的細(xì)胞也比阿霉素安全。這些組合物對(duì)病毒性感染的治療也是有用的。該組合物還可與增效劑和化療劑一起使用。發(fā)明的詳述A.定義本文中，術(shù)語“含有”表示各種成分可一起應(yīng)用于本發(fā)明的藥物組合物。因此，術(shù)語“主要由…組成”和“由…組成”包含在術(shù)語“含有”中。本文中，“藥學(xué)上可接受的”成分是適用于人和/或動(dòng)物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)。本文中，術(shù)語“安全有效量”指按本發(fā)明的方式使用時(shí)足以獲得需要的治療反應(yīng)而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的成分的量。顯然，具體的“安全有效量”因各種因素而異，如受治療的特殊病情、患者的身體條件、受治療的哺乳動(dòng)物的種類、療程、同時(shí)進(jìn)行的治療的種類(如果有的話)、所應(yīng)用的具體制劑和化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)。本文中，“藥物加成鹽”包括抗癌化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這包括胺的有機(jī)或無機(jī)酸鹽。優(yōu)選的與酸形成的鹽是鹽酸鹽、乙酸鹽、水楊酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。本文中，“藥物載體”是用于將抗癌劑傳送給動(dòng)物或人的藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體，是根據(jù)腦中計(jì)劃的給藥方式而選擇的。本文中，“癌癥”指哺乳動(dòng)物出現(xiàn)的所有類型的癌或贅生物或腫瘤。本文中，“抗癌化合物”是N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物。本文中，“病毒”包括在人和其他溫血?jiǎng)游锷弦鸺膊?病毒感染)的病毒，如HIV病毒、皰疹病毒、流感病毒和鼻病毒。本文中，“增強(qiáng)劑”為諸如曲普利啶及其順式異構(gòu)體之類的物質(zhì)，它們與N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物合并使用。增效劑可影響免疫系統(tǒng)或增強(qiáng)藥物的效力。本文中，“化療劑”包括DNA交互劑(DNA-interactiveagent)、抗代謝劑、微管蛋白交互劑(tubulin-interactiveagent)、激素類藥和其它藥劑如天冬酰胺酶或羥基脲。B.抗癌化合物抗癌化合物是因其除草劑活性而為人所知的N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物。它們是用于防止和根除某些植物或野草的內(nèi)吸性除草劑。內(nèi)吸性除草劑因其能被植物吸收并在植物中運(yùn)轉(zhuǎn)而不同于其它除草劑。這種內(nèi)吸性并不是本發(fā)明化合物的必要條件?；衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu)其中n為1-3，X為氧或硫，而R選自氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基、環(huán)己基、8個(gè)碳原子之內(nèi)的苯烷基(phenalkyl)、以及苯基，以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R是1-4個(gè)碳原子的烷基，更佳地為異丙基，而X是氧，n是1，且氯在苯基的3位。N-3-氯苯基甲氨酸化合物是最佳的化合物。這些化合物按1954年授予Witman的美國(guó)專利No.2,695,225和1956年授予Strain的美國(guó)專利2,734,911中描述的方法進(jìn)行制備。C.化療劑化療劑一般被分成DNA-交互劑、抗代謝劑、微管蛋白-交互劑、激素類藥和其他藥物如天冬酰胺酶或羥基脲等類別。每類化療劑可根據(jù)化合物或活性的類型而被進(jìn)一步細(xì)分。可與N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物組合使用的化療劑包括所有這些類別的成員。對(duì)于化療劑及其給藥方法的詳細(xì)論述，參見Dorr等人，癌癥化療手冊(cè)(CancerChemotherapyHandbook)，2版，第15-34頁，Appleton&Lange(Connecticut，1994)，該文獻(xiàn)在此引用作為參考。DNA-交互劑包括烷化劑，如順鉑、環(huán)磷酰胺、六甲蜜胺；DNA鏈斷裂劑，如博來霉素；嵌入型拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如放線菌素D和阿霉素；非嵌入型拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如依托泊甙和替尼泊甙；以及DNA小溝結(jié)合劑普卡霉素(Plcamydin)。烷化劑與細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)分子，以及與更小的氨基酸、谷胱甘肽及類似化學(xué)物質(zhì)形成共價(jià)的化學(xué)加合物。一般，這些烷化劑與細(xì)胞組分中的親核原子反應(yīng)，如在核酸、蛋白質(zhì)、氨基酸或谷胱甘肽中的氨基、羧基、磷酸根、巰基。這些烷化劑在癌癥治療中的機(jī)制和作用還不十分了解。典型的烷化劑包括氮芥類，如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(Isofamide)、氮芥(Mechlorethamine)、美法侖、烏拉莫司?。坏ゎ惾缛媾?；甲磺酸酯類如白消安；亞硝基脲類，如卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星；鉑復(fù)合物類，如順鉑、卡鉑；生物還原烷化劑(alkylator)，如絲裂霉素和丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪和六甲蜜胺；DNA鏈斷裂劑包括博來霉素；DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑包括下列類型嵌入劑，如安吖啶、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、伊達(dá)比星和米托蒽醌；非嵌入劑，如依托泊甙和替尼泊甙。DNA小溝結(jié)合劑是普卡霉素?？勾x劑通過兩種主要機(jī)制中的一種或另一種而干擾核酸的產(chǎn)生。某些藥物可抑制DNA合成的直接前體脫氧核苷三磷酸的產(chǎn)生，從而抑制DNA復(fù)制。某些化合物與嘌呤或嘧啶足夠相象，從而可在核苷酸組成代謝途徑中代替它們。隨后，這些類似物可代替正常的組分而進(jìn)入DNA和RNA?？捎糜诒景l(fā)明的抗代謝劑包括葉酸拮抗劑，如氨甲蝶呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗劑，如氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、和氟尿苷；嘌呤拮抗劑包括巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、噴司他??；糖修飾的類似物包括Cyctrabine、氟達(dá)拉濱；核糖核苷酸還原酶抑制劑包括羥基脲。微管蛋白交互劑通過結(jié)合于微管蛋白(一種可聚合形成細(xì)胞微管的蛋白質(zhì))上的特異性位點(diǎn)而起作用。微管是關(guān)鍵的細(xì)胞結(jié)構(gòu)單元。當(dāng)交互劑結(jié)合于該蛋白質(zhì)時(shí)，細(xì)胞不能形成微管。微管蛋白交互劑包括長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿(兩者都是生物堿)，以及紫杉醇(Paclitaxel)。激素類藥也可用于治療癌癥和腫瘤。它們可用于激素易感性腫瘤，并且通常是從天然來源衍生的。它們包括雌激素、結(jié)合雌激素和炔雌醇和己烯雌酚、氯烯雌醚和Idenestrol；孕激素類，如己酸羥孕酮、甲羥孕酮和甲地孕酮；雄激素類，如睪酮、丙酸睪酮、氟甲睪酮、甲睪酮；腎上腺皮質(zhì)類甾醇類衍生自天然的腎上腺皮質(zhì)醇或氫化可的松?？梢允褂盟鼈?，因?yàn)樗鼈冇邢椎膬?yōu)點(diǎn)而且某些能夠抑制有絲分裂并抑制DNA合成。這些化合物包括潑尼松、地塞米松、甲潑尼龍、和潑尼松龍。促黃體生成激素釋放激素類藥或促性腺激素釋放激素拮抗劑，主要被用于治療前列腺癌。其中包括乙酸亮丙瑞林(leuprolide)和乙酸戈舍瑞林。它們阻止睪丸(testes)中生物合成類固醇?？辜に仡愃?antigen)包括抗雌激素類藥如他莫昔芬(Tamosifen)；抗雄激素類藥如氟他胺；和抗腎上腺劑如米托坦和氨魯米特。羥基脲似乎主要通過抑制核糖核苷酸還原酶而起作用。天冬酰胺酶是一種將天冬酰胺轉(zhuǎn)變成無功能的天冬氨酸從而阻斷腫瘤中蛋白質(zhì)合成的酶。紫杉醇(Taxol)是優(yōu)選的化療劑。D.增效劑“增效劑”可以是任何這樣的物質(zhì)，它能提高或增加藥物組合物的效力或作用于免疫系統(tǒng)。一種這樣的增效劑是曲普利啶及其順式異構(gòu)體，它們可與化療劑以及N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物組合使用。曲普利啶在US5,114,951(1992)中有描述。另一種增效劑是丙考達(dá)唑，1H-苯并咪唑-2-丙酸；[β-(2-苯并咪唑)丙酸；2-(2-羧乙基)苯并咪唑；丙帕唑(propazol)]。丙考達(dá)唑是一種針對(duì)病毒和細(xì)菌感染的、非特異的活性免疫保護(hù)劑，它可與此處所述的組合物一起使用。它僅與N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物一起使用時(shí)或者還與化療劑組合使用時(shí)，在治療癌癥、腫瘤、白血病和病毒感染時(shí)是有效的。一般使用可有效地提高藥物組合物活性的劑量。丙酸及其鹽和酯也可與此處所述的藥物組合物一起使用。還可在這些組合物中加入抗氧化維生素如維生素A、C和E，以及β-胡蘿卜素。E.劑量本發(fā)明可用任何合適的劑量?；衔锖洼d體的類型以及數(shù)量可以很不相同，這取決于溫血?jiǎng)游锘蛉说姆N類、體重、和待治療的腫瘤等。一般，合適的劑量是約2-400毫克(mg)/千克(kg)體重。較佳地，使用約15-150毫克/千克體重。一般，給人的劑量低于給小溫血?jiǎng)游锶缧∈蟮膭┝?。劑量單元包括一種化合物，或者該化合物與其他化合物或其他抑制癌癥的化合物形成的混合物。劑量單元還可含有稀釋劑、填充劑(extender)、載體等。劑量單位是固體或凝膠形式，如丸劑、片劑、膠囊等，或者是液體形式，它們適合口服給藥、直腸給藥、局部給藥或腸胃外給藥、或者靜脈內(nèi)給藥、或者注射在腫瘤部位中或其周圍。N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物與化療劑之比和范圍，取決于待治療的癌癥或腫瘤類型以及具體的化療劑。使用的化療劑數(shù)量可小于N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物的數(shù)量，而且可在約0.5-400毫克/千克體重范圍內(nèi)。F.釋藥劑型抗癌化合物一般與藥學(xué)上可接受的載體混合。載體可以是固態(tài)的或液態(tài)的，一般根據(jù)所用的給藥方式而選擇類型?；钚运幬锟梢砸云瑒┗蚰z囊形式(作為附聚的粉末)，或者以液體形式一起給藥。固態(tài)載體的例子包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂。膠囊或片劑可以容易地制備，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固體形式包括顆粒和疏松粉末(bulkpowder)。片劑可含有適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、?rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑(flow-inducingagent)和助融劑(meltingagent)。液體劑型的例子包括在水、藥學(xué)上可接受的脂肪或油、醇或其他有機(jī)溶劑(包括酯)中的溶液或懸浮液、乳劑、酏劑、糖漿、用非泡騰顆粒再生的溶液和/或懸浮液、以及用泡騰顆粒再生的泡騰制劑。這樣的液體劑型可含有，例如，適當(dāng)?shù)娜軇⒎栏瘎?、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑和助融劑?？诜┬涂珊{(diào)味劑和著色劑。腸胃外和靜脈內(nèi)給藥的劑型還可含有礦物質(zhì)和其他物質(zhì)，以便使它們與注射或所選的釋藥系統(tǒng)類型相配伍?？捎糜谂渲票景l(fā)明口服劑型的、具體的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑例子，在美國(guó)專利No.3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有描述。用于制造本發(fā)明的有用劑型的技術(shù)和組合物，在下列文獻(xiàn)中有描述7種現(xiàn)代制劑(7ModernPharmaceutics).第9和10章(Banker&Rhodes編輯，1979)；Lieberman等人，藥物劑型片劑(PharmaceuticalDosageFormsTablets)(1981)；和Ansel，藥物劑型導(dǎo)論(IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms)2版(1976)。G.治療方法治療方法可以是，治療具體的待治療病毒或腫瘤類型的任何合適的有效方法。治療可以是口服給藥、直腸給藥、局部給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、或者注射在腫瘤部位中或其周圍。施用有效量藥物的方法還取決于待治療的腫瘤。據(jù)信，通過與合適的載體、其他抑制癌癥的化合物或方便給藥的稀釋劑一起配制，并通過靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥的腸胃外治療方法，是將化合物施用于溫血?jiǎng)游锏膬?yōu)選方法。治療病毒感染的方法也可以是口服給藥、直腸給藥、腸胃外給藥、局部給藥或靜脈內(nèi)給藥。確切的時(shí)間和劑量將取決于待治療的病毒類型以及所需的血液中濃度。下列實(shí)施例是闡述性的，并不用于限制本發(fā)明。結(jié)腸、乳房和肺腫瘤細(xì)胞試驗(yàn)進(jìn)行下列的細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)，以測(cè)試N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物對(duì)結(jié)腸、乳房和肺腫瘤細(xì)胞的毒性。通過在MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基)溴化四唑)還原后觀察，測(cè)試細(xì)胞的存活。MTT試驗(yàn)是熟知的測(cè)定細(xì)胞活力的方法。在添加10％胎牛血清的Eagle極限必需培養(yǎng)基中，培養(yǎng)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞(HT29，來自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC))和乳房細(xì)胞(MX1，來自ATCC的細(xì)胞系)。在添加10％胎牛血清的Ham＇sF12培養(yǎng)基中培養(yǎng)肺腫瘤細(xì)胞(A549，來自ATCC的細(xì)胞系)。將腫瘤細(xì)胞進(jìn)行傳代，并以所需的細(xì)胞密度接種于培養(yǎng)瓶中。將培養(yǎng)基傾析掉，用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌細(xì)胞層2次。在接種于瓶中之前，細(xì)胞用胰蛋白酶消化并被研制(triturated)。除非另外說明，培養(yǎng)物在37±1℃，于空氣含5±1％二氧化碳的潮濕氛圍中溫育。溫育培養(yǎng)物，直至匯合度為50-80％。當(dāng)培養(yǎng)瓶中是亞匯合狀態(tài)時(shí)，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行繼代培養(yǎng)。從培養(yǎng)瓶中吸去培養(yǎng)基，用PBS漂洗細(xì)胞層2次。然后，將胰蛋白酶溶液加至每個(gè)培養(yǎng)瓶中，覆蓋細(xì)胞層。在30-60秒后移去胰蛋白酶溶液，然后培養(yǎng)瓶在室溫下溫育2-6分鐘。當(dāng)90％細(xì)胞被分離(dislodged)后，加入生長(zhǎng)培養(yǎng)基。通過研制而取出細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)移至無菌離心管中。測(cè)定懸浮液中的細(xì)胞濃度，并通過適當(dāng)?shù)南♂尗@得5000細(xì)胞/毫升的密度。細(xì)胞在96孔生物檢定板上的指定孔中進(jìn)行繼代培養(yǎng)(200微升細(xì)胞懸浮液/孔)。在所有的其余孔中加入PBS以維持濕度。板被溫育過夜，然后用測(cè)試物的處理。用100微升每種稀釋液處理4個(gè)孔的培養(yǎng)物，來測(cè)試每種劑量的測(cè)試物。那些被指定為溶劑對(duì)照的孔，接受另外的100微升甲醇對(duì)照物；陰性對(duì)照孔接受另外100微升處理培養(yǎng)基。在其余不用測(cè)試物或培養(yǎng)基處理的孔中加入PBS。然后培養(yǎng)板再溫育約5天。在5天溫育結(jié)束時(shí)，每個(gè)劑量組通過顯微鏡檢查來評(píng)估毒性。在處理培養(yǎng)基中制備0.5毫克/毫升的MTT稀釋液，然后經(jīng)0.45微米過濾器過濾而去除不溶的晶體。從生物檢定板的各孔傾析掉培養(yǎng)基。然后馬上將2000微升經(jīng)過濾的MTT溶液加至所有的測(cè)試孔中，但2個(gè)未處理的空白測(cè)試孔除外。這2個(gè)空白孔接受200微升處理培養(yǎng)基。培養(yǎng)板再返回培養(yǎng)箱約3小時(shí)。在溫育后，傾析掉含MTT的培養(yǎng)基。將過量的培養(yǎng)基加至每個(gè)孔中，在室溫下振動(dòng)培養(yǎng)板約2小時(shí)。用MolecularDevices(MenloPark，CA)VMax板讀數(shù)儀測(cè)定每個(gè)孔在550納米的吸光度(OD550)。計(jì)算溶劑對(duì)照孔、各測(cè)試物稀釋液孔以及各空白孔和陽性對(duì)照孔的平均OD550。從溶劑對(duì)照孔和測(cè)試物孔的平均OD550值中分別減去空白孔的平均OD550，從而得到相應(yīng)的平均OD550。劑量反應(yīng)曲線被制成半對(duì)數(shù)圖，其中縱坐標(biāo)為％對(duì)照(線性)，而橫坐標(biāo)為測(cè)試物濃度(對(duì)數(shù))。從各測(cè)試物的曲線內(nèi)插得出EC50。對(duì)于以甲醇給予的測(cè)試物，制作各自的反應(yīng)曲線以便對(duì)甲醇數(shù)據(jù)進(jìn)行校正。阿霉素被用作陽性對(duì)照。在所有的例子中，它比任何測(cè)試物的毒性高1或2個(gè)對(duì)數(shù)單位。阿霉素是目前使用的較強(qiáng)的藥物中的一種，而且它的副作用也很大。其他相當(dāng)有效的化療劑的峰血漿濃度可以比阿霉素的濃度高10-50倍。EC50是一半細(xì)胞被殺滅時(shí)的濃度。表1對(duì)正常的健康細(xì)胞，獲得下列數(shù)據(jù)表2</tables>這些試驗(yàn)表明，這些組合物在殺滅腫瘤細(xì)胞方面是有效的，而且并不明顯影響健康細(xì)胞。其他活性除了與化療劑和增效劑的組合之外，N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物還可與殺真菌劑、除草劑或其他抗病毒劑組合。優(yōu)選的除草劑和殺菌劑包括多菌靈、氟康唑(fluoconazole)、苯菌靈、草甘膦和丙康唑(propicodazole)。N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物對(duì)病毒也是有效的，其中包括鼻病毒、HIV、皰疹病毒和流感病毒。在治療病毒感染時(shí)，N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物可與其他的抗病毒藥組合，以便有效地治療病毒感染。據(jù)信，許多除草劑，單獨(dú)地或與其他除草劑和殺真菌劑組合時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出這種有利的抗腫瘤效應(yīng)。權(quán)利要求1.一種治療病毒感染和癌癥或腫瘤的藥物組合物，其特征在于，它含有安全有效量的下式N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸鹽其中n為1-3，X為氧或硫，而R選自氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基、環(huán)己基、苯基和8個(gè)碳原子之內(nèi)的苯烷基(phenalkyl)。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，還含有安全有效量的化療劑。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，含有藥學(xué)上可接受的載體以及安全有效量的N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其特征在于，R是1-4個(gè)碳原子的烷基，n是1，X是氧，且氯在苯基的3位。5.如權(quán)利要求2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于，該化療劑選自DNA-交互劑、抗代謝劑、微管蛋白-交互劑、激素類藥、天冬酰胺酶或羥基脲。6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，該化療劑選自天冬酰胺酶、羥基脲、順鉑、環(huán)磷酰胺、六甲蜜胺、博來霉素、放線菌素D、阿霉素、依托泊甙、替尼泊甙、紫杉醇、普卡霉素、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、Cyctrabine和氟達(dá)拉濱。7.如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的藥物組合物，其特征在于，還含有增效劑。8.一種治療溫血哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，其特征在于，包括施用約2-400毫克/千克體重的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的藥物組合物。9..如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，該N-氯苯基甲氨酸化合物的施用是通過口服給藥、腸道給藥、靜脈內(nèi)給藥、腸胃外給藥或者注射在腫瘤部位中或其周圍。10.一種對(duì)治療癌癥、腫瘤和病毒感染有效的單位劑型組合物，其特征在于，它含有下式N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，及其藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無機(jī)酸鹽其中X為氧或硫，n為1-3，而R選自氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基、環(huán)己基、8個(gè)碳原子之內(nèi)的苯烷基、和苯基；以及安全有效的載體。11.如權(quán)利要求10所述的單位劑型組合物，其特征在于，該甲氨酸化合物是N-3-氯苯基甲氨酸化合物，而且施用約2-400毫克/千克體重的該N-3-氯苯基甲氨酸化合物。12.如權(quán)利要求10或11所述的單位劑型組合物，其特征在于，該藥學(xué)上可接受的酸加成鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、水楊酸鹽、及其混合物。13.如權(quán)利要求12所述的單位劑型組合物，其特征在于，還含有安全有效量的化療劑。14.如權(quán)利要求10、11、12或13所述的單位劑型組合物，其特征在于，該化療劑選自DNA-交互劑、抗代謝劑、微管蛋白-交互劑、激素類藥、天冬酰胺酶或羥基脲。15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，該化療劑選自天冬酰胺酶、羥基脲、順鉑、環(huán)磷酰胺、六甲蜜胺、博來霉素、放線菌素D、阿霉素、依托泊甙、替尼泊甙、紫杉醇、普卡霉素、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、Cyctrabine和氟達(dá)拉濱。16.如權(quán)利要求15所述的單位劑型組合物，其特征在于，施用約2-400毫克/千克體重的該N-3-氯苯基甲氨酸化合物。17.如權(quán)利要求11、12、13、14或15所述的單位劑型組合物，其特征在于，還含有安全有效量的增效劑。全文摘要本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物,特別是人和溫血?jiǎng)游镏?抑制癌癥和腫瘤生長(zhǎng)的藥物組合物。該組合物對(duì)病毒也有效。此組合物包含N－氯苯基甲氨酸化合物和N－氯苯基硫代甲氨酸化合物,它們是內(nèi)吸性除草劑。該組合物也可含有N－氯苯基甲氨酸化合物和N－氯苯基硫代甲氨酸化合物及化療劑,以及任選的增效劑。還公開了在動(dòng)物和人中治療病毒感染的組合物,它含有安全有效量的N－氯苯基甲氨酸化合物和N－氯苯基硫代甲氨酸化合物、以及增效劑。文檔編號(hào)A61K45/06GK1181701SQ96193249公開日1998年5月13日申請(qǐng)日期1996年4月11日優(yōu)先權(quán)日1995年4月12日發(fā)明者J·B·卡姆登申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司