專利名稱：用于治療心血管疾病的氨基四氫化萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5，6-二異丁酰氧基-2-甲基氨基四氫化萘在制備治療心臟病尤其是充血性心力衰竭的藥物組合物中的用途。
盡管近年來醫(yī)療進步了，但是充血性心力衰竭仍然是主要死亡原因之一。
基于癥狀的療法一般目的是減少代謝失調(diào)心臟的工作量并改善機械功能。
最近，已證實心力衰竭與重要的生物化學(xué)和包括不同因子神經(jīng)介質(zhì)變化有關(guān)。
實際上，當心臟輸出減少時，為了維持循環(huán)體內(nèi)平衡，補償機理在人體中起作用。
在心力衰竭中，與該機理的激活有關(guān)的血管收縮引起外周血管阻力增加。
結(jié)果，負荷后的增長反過來進一步使已經(jīng)脆弱的心臟極度緊張，觸發(fā)了導(dǎo)致病理進程的惡性循環(huán)。
這種延及全身的血管收縮主要是由交感神經(jīng)的激活所引起的，繼而增加了血漿兒茶酚胺，尤其是腎上腺素的增加，這就是心臟代謝失調(diào)的早期信號。
在交感激活的程度和疾病的嚴重之間似乎存在一種緊密的關(guān)系，并且在去甲腎上腺素的血漿含量和死亡率之間似乎又建立了直接聯(lián)系。
所以，人們已經(jīng)指出對充血性心力衰竭的療法必須改善血液動力學(xué)因子，另一方面，藥理調(diào)節(jié)神經(jīng)元介質(zhì)系統(tǒng)。
對大多數(shù)患者心力衰竭來說，多巴胺能藥物似乎變成固定的候選藥。
特別是，由于多巴胺既刺激多巴胺能受體又刺激α和β-腎上腺素能受體，所以，與其他藥物相比，多巴胺具有獨特的性能。
現(xiàn)存在兩種類型的多巴胺能受體位于血管系統(tǒng)的平滑肌上的那些(DA1受體)能夠調(diào)節(jié)腎的、腸系膜的、大腦的和冠狀區(qū)中的血管舒張，以及突觸前位置的那些(DA2受體)，它抑制去甲腎上腺素從神經(jīng)節(jié)后的交感神經(jīng)末端釋放到血管和心臟。
盡管如此，由于多巴胺口服失活，所以它在治療心力衰竭的應(yīng)用受到限制。
類似的，多巴酚丁胺，一種多巴胺的合成類似物，也只能靜脈內(nèi)使用。
長期以來為把氨基四氫化萘衍生物作為任何用途的藥劑，人們研究發(fā)現(xiàn)它為多巴胺結(jié)構(gòu)類似物。
但是，到目前為止，沒有一個這類化合物用于治療。
其中之一，5，6-二羥基2-甲基氨基四氫化萘氫溴化物，已在JosephG.Cannon的美國專利4,134,997中公開作為冠狀血管擴張藥。
Connon把該化合物給狗以每分鐘大約10ug/kg動物體重的速度(范圍8.5-13.9)連續(xù)靜脈輸注，證實冠狀血流實際上增長了。
本文稱作為CHF1035的5，6-二異丁酰氧基-2-甲基氨基四氫化萘首次在英國專利2123410中所公開的一系列氨基四氫化萘衍生物中進行了描述，由于它們對腎上腺能受體的活性，被作為潛在的抗支氣管痙攣藥。
5，6-二羥基-2-甲基氨基四氫化萘(本文以后試驗性簡稱CHF1024)和CHF1035二者以前特征是作為對β2腎上腺能受體具有選擇性的有效活性的化合物。
現(xiàn)在我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)CHF1024和CHF1035除了已知對β2的拮抗活性外，還具有顯著的使交感神經(jīng)緊張性下降的外周DA2和α2突觸前活性，這也正是在心力衰竭患者升高的。
對動物進行的研究證實了CHF1024和CHF1035由于結(jié)合了它們對α2、β2和DA1/DA2受體的作用以及心臟收縮力活性而具有血管舒張活性。
它們在非常低的劑量，甚至通過口腔途徑就有效。
至今為止，從來沒有人描述過本發(fā)明的氨基四氫化萘的外周α2腎上腺能活性和外周DA2多巴胺能活性。
相反，Hilditch A.和Drew G.M.在歐洲藥理雜志第72卷第287-296頁中早就證實了化合物5，6-二羥基2-甲基氨基四氫化萘在松弛脾動脈帶中作為多巴胺受體拮抗劑是沒有活性的。
我們已經(jīng)證實CHF1024和CHF1035對多巴胺能受體具有拮抗活性并且它們對突觸前DA2受體具有選擇性。
在結(jié)合試驗中(實施例1和3)，在分離出的神經(jīng)刺激的大鼠血管輸精管中(實施例2)和在兔直腸尾骨肌肉中(實施例4)已經(jīng)評估了該化合物的α2腎上腺能和DA2多巴胺能活性。
在麻醉鼠體內(nèi)靜脈內(nèi)和十二指腸內(nèi)給藥后已評估了該化合物的心血管作用(實施例5)。實施例1在人血小板和鼠大腦皮層試驗CHF1024和CHF1035對腎上腺素能受體的親和力。
由于拮抗劑(3H)-rauwolscine的結(jié)合具有可逆性、飽和性和特異性，所以用它作為該受體的標記物。
CHF1024具有顯著高于多巴胺的親和力，9倍于血小板和15倍于大腦皮層。CHF1035的親和力與用作對照化合物的多巴胺相似。
CHF1035對受體較低的親和力可能是由于該分子酯化的緣故。
CHF 1024 CHF 1035 多巴胺人血小板3.39×10-72.70×10-63.04×10-6(±0.13) (±0.45)(±0.38)鼠大腦皮層 2.62×10-72.65×10-64.06×10-6(±0.58) (±0.67)(±0.97)IC50所表示的值為抑制50％(3H)-rauwolscine的特異性結(jié)合所需的藥物的摩爾濃度。實施例2在分離出的神經(jīng)刺激的大鼠血管輸精管中與多巴胺對比評價氨基四氫化萘衍生物CHF1024和CHF1035的α2腎上腺能活性。
下表表示出了結(jié)果，IC50值為能夠抑制50％電刺激收縮的藥物的摩爾濃度
CHF 1024 CHF 1035 多巴胺IC50(M) 2.70×10-77.14×10-84.91×10-6C.I. 2.15-3.385.63-9.05 4.19-5.75C.I.＝95％置信區(qū)間化合物CHF1024和CHF1035結(jié)果分別是多巴胺效力的20和70倍。實施例3-外周DA2多巴胺能活性(結(jié)合試驗)在牛腎上腺皮質(zhì)上試驗CHF1024對外周DA2多巴胺能受體的親和力來評價它對(3H)-(-)硫苯酰胺與該系統(tǒng)特異性結(jié)合位點反應(yīng)的作用。
多巴胺被用作對照化合物。
下列報道了試驗結(jié)果，用IC50(抑制50％特異性結(jié)合所需的摩爾濃度)表示。
CHF 1024 多巴胺牛腎上腺皮質(zhì)2.1×10-82.3×10-7(3H)-硫苯酰胺CHF1024對DA2受體的親合力是多巴胺的11倍。實施例4-外周DA2多巴胺能活性(體外試驗)在電刺激兔直腸尾骨肌肉上試驗CHF1024和CHF1035對外周DA2多巴胺能受體的活性。
兩種化合物測定了對電刺激誘發(fā)的收縮的劑量依賴性抑制并且大約是用作對照化合物的多巴胺效力的三倍多。
在下表中，報道了IC50(誘發(fā)對電刺激誘導(dǎo)的收縮50％抑制的摩爾濃度)值CHF 1024 CHF 1035 多巴胺IC50(M) 3.73×10-82.96×10-89.93×10-8C.I. 3.16-4.36 2.14-3.88 4.79-18.21(95％置信區(qū)間)選擇性DA2-拮抗劑哌雙咪酮競爭性拮抗由CHF1024、CHF1035和多巴胺所產(chǎn)生的作用。實施例5-體內(nèi)心血管作用用戊巴比妥鈉(60mg/kg)麻醉患有白化病鼠(Sprague Dawley，350-400g)并靜脈輸注(6mg/小時)來維持。把插套管插入氣管使自發(fā)的呼吸容易些并把體溫維持在37℃Homoeothermic Blanket ControlSystem(Harvard，英國)。
把套管插入右股骨動脈來測定動脈血壓并且把套管插入左頸靜脈或十二指腸給藥。分別通過壓力傳送器和由ECG信號觸發(fā)的媒介收獲擴增器來連續(xù)監(jiān)測平均動脈壓和心率。
在大約15分鐘的穩(wěn)定期后，通過靜脈輸注把CHF1024(0.23，0.69和2.3ug/kg/分鐘)給藥30分鐘并在終止后又30分鐘記錄心血管的參數(shù)。
把CHF1035十二指腸給藥(1mg/kg)。
在沒有單獨和一起存在選擇性β2-腎上腺素能受體拮抗劑ICI118.551(0.2mg/kg靜脈內(nèi)注射)和選擇性DA2多巴胺能拮抗劑哌雙咪酮(0.3mg.kg靜脈注射)時測定CHF1035的反應(yīng)。在十二指腸給藥前10分鐘服用該拮抗劑。
CHF1024的靜脈給藥誘發(fā)平均動脈壓劑量依賴性下降，即使在輸注停止后仍保持這種下降。
現(xiàn)報道靜脈輸注該化合物所誘發(fā)的對麻醉鼠平均動脈壓的作用，平均±s.e.m.值(表示從基值的變化)。
開始輸注后時間 停止輸注后時間μg/kg/分鐘i.v.n 5 305 30載體--- 71.7±2.03.7±2.9 4.0±2.2 2.0±2.4CHF 1024 0.236-6.3±2.1 -13.7±4.2 -8.3±3.4-8.0±3.30.696-24.0±3.8 -25.7±5.4 -12.7±5.2 -6.7±3.32.3 6-47.7±7.4 -48.7±5.7 -34.0±6.3 -25.3±7.1n＝動物數(shù)盡管有明顯的低血壓，但是仍沒有觀察到心率的增加。
類似的，以1mg/kg十二指腸內(nèi)把CHF1035給藥顯著降低了血壓而沒有影響心率。
低血壓反應(yīng)的特征在于快速并明顯地下降(最大的作用是在給藥后5分鐘從基值大約下降了45％)接著緩慢地恢復(fù)(給藥后兩小時仍然存在著從基值下降大約20％)。
現(xiàn)已表明用β2拮抗劑預(yù)處理顯著性地降低了最大作用，同時DA2-拮抗劑顯著性地縮短了低血壓反應(yīng)(從給藥60分鐘完全恢復(fù)了基值)。兩種拮抗劑結(jié)合性給藥完全取消了低血壓反應(yīng)。
現(xiàn)已證實該化合物在明顯低于Cannon所描述的劑量下具有活性并且β2-腎上腺素能和DA2-多巴胺能受體參與了低血壓活性。
特別是DA2刺激似乎引起了該化合物的長期持續(xù)活性。
為了研究該化合物對血液動力參數(shù)和神經(jīng)介質(zhì)影響，在18名患有中度充血性心力衰竭(NYHA II-III級)的患者中進行用安慰劑對照的隨機雙盲試驗。
每個患者連續(xù)三天給兩個CHF1035活性劑量和1個安慰劑劑量。
評價下列動力學(xué)參數(shù)-肺毛細血管楔形壓力(PCWP)(mmHg)；-心臟指數(shù)(CI)(L/分鐘/m2)；-心搏動量指數(shù)(SVI)(ml/分鐘/m2)；-全身血管阻力(SVR)(達因秒cm-5)；-心率(HR)(bpm)；-平均血壓(BPm)(mmHg)。
通過右心的導(dǎo)管插入(Swan-Ganz導(dǎo)管)進行評價，測定給藥前或“服藥前”(PD)和給藥后或“服藥后”(AD)并持續(xù)300分鐘，前2小時每隔20分鐘，然后每隔60分鐘的被試驗藥物的動力學(xué)參數(shù)。
為了評價該化合物對神經(jīng)介質(zhì)、去甲腎上腺素(NE)(pg/ml)和腎上腺素(E)(pg/ml)的作用，分別在給CHF1035和安慰劑之前和140分鐘之后再評價血漿濃度。
以3個劑量濃度將CHF1035給藥，在下表中顯示了誘發(fā)的動力學(xué)和神經(jīng)介質(zhì)參數(shù)的變化
表5mg 10mg 15mgPD AD PDAD PD ADPCWP22±5 18±4*20±6 16±9*21±7 16±6*CI 3±1 3，4±1*2，7±1 3，4±1*3±1 4±1*SVI39±12 43±11 38±7 45±10*40±19 49±11*SVR1243±27 1052±265*1382±45 1009±315*1359±36 881±257*HR 74±11 78±11*70±1176±12 74±12 80±10*BPm85±12 82±12 85±1077±13*87±11 79±12*NE 299±135 301±156285±244 244±88*340±162 308±133E 56±29 42±21*65±4262±44 53±25 58±24*P＜0.05相反，在相同參數(shù)安慰劑的給藥沒有誘發(fā)變化。
這種結(jié)果證實CHF1035在試驗中所用的劑量誘發(fā)了動力學(xué)參數(shù)的顯著性改善并且其特征在于特別良好的藥效曲線。
在觀察到外周血管阻力與劑量相關(guān)的下降(在三種劑量水平分別為-15.4％；-27.0％；-35.2％)的同時，在心率上只發(fā)生相對增長，沒有臨床顯著性。
用外周血管阻力的減少表示的心室充滿后的下降誘發(fā)了心臟指數(shù)的顯著增加。
而且應(yīng)該注重肺毛細血管楔形壓力的明顯下降，這意味著該藥物也誘發(fā)了靜脈舒張，隨后左心室預(yù)負荷下降。
所以，CHF1035的全身動力學(xué)作用來源于該藥劑對動脈和靜脈的外周舒張活性。
對外周受體的顯著活性誘發(fā)了神經(jīng)介質(zhì)的高反應(yīng)活性，去甲腎上腺素和腎上腺素血漿水平也隨后增長，這是病理學(xué)上所不需要的反應(yīng)。
相反，上述所報道的結(jié)果證實了CHF1035能夠誘發(fā)全身舒張而沒有任何兒茶酚胺血漿水平的反應(yīng)活性增加。
該化合物的舒張活性源于它的受體性能，特別是源于對突觸前DA2和α2受體的活性，眾所周知這種刺激能夠抑制兒茶酚胺的釋放。
如前所述，充血性心力衰竭是工業(yè)性國家死亡和殘疾最普遍的原因之一并且是臨床實踐中最常遇到的癥狀，在美國將近4百萬人和在歐洲1千4百萬人受到影響。
對該病的現(xiàn)有藥物療法包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和洋地黃。
專家對患有心力衰竭的患者的藥物療法存在的不太理想有深刻的映象，因此需要更有效的療法預(yù)防并發(fā)癥并由此減少發(fā)病率和死亡率。
現(xiàn)已證實當把CHF1035用作利尿劑或利尿劑和ACE-抑制劑和/或利尿劑和洋地黃的基礎(chǔ)療法的輔助療法時，它改善了充血性心力衰竭患者的臨床癥狀和活動能力。
現(xiàn)也證實了該藥物的藥效作用持續(xù)長于該藥物可測定的血漿水平。這些作用的時間與該藥物體內(nèi)的動力學(xué)無關(guān)。
作為輔助療法的CJHF1035的作用已在因輕度低血壓或冠心病或慢性心肌病而患NYHA II-III級充血性心力衰竭的患者中進行了評價，這些患者正在服藥利尿劑或利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
隨機選擇恢復(fù)健康的患者來增加用安慰劑或三種不同劑量藥物(5mg，10mg，15mg)的雙盲治療。
在第1天患者開始試驗治療并進行試驗到第28天。
注意測定患者臨床狀態(tài)中的下列參數(shù)-肺部充血；-全身充血；-中樞血液動力學(xué)；-區(qū)域血流。
通過運動性試驗、6分鐘散步試驗和130米散步試驗來評價對該療法的功能性反應(yīng)。
CHF1035與安慰劑相比改善了患者功能和臨床狀態(tài)。
在NYHA功能級、運動表現(xiàn)和肺部和全身充血癥狀、中樞血液動力學(xué)變化以及降低的區(qū)域/器官血流方面，這種改善是顯著的。
為了評價臨床狀態(tài)，評估60種以上的癥狀。
為了統(tǒng)計學(xué)目的，計算癥狀(能使用的)的得分來構(gòu)成在充血性心力衰竭中顯示病理重要性的臨床化合物得分(CCSs)。
對特定癥狀通過加分來評價三種CCSs；每個癥狀只用一個CCSs。中樞血液動力學(xué)(CH，0-17)、肺部充血(PC，0-26)和全身充血(SC，0-8)CCS都與NYHA功能級(p＝0.013；p＝0.001；p＝0.001)有關(guān)，并且在CHF1035輔助療法后它們與NYHA功能級呈正性關(guān)系(p＝0.001；p＝0.022；p＜0.001)。
肺部充血的CCS與CHF1035輔助療法前/后130-m平均走路速度(p＝0.002/p＝0.035)和左心室舒張期末(p＝0.026/p＝0.019)和收縮期末間隔范圍有關(guān)。
而且，藥效和臨床藥效研究表明CHF1035增加了利尿而沒有影響尿鈉排泄和尿鉀排泄。
CHF1035是稱作CHF1024的5，6-二羥基-2-甲基氨基四氫化萘的二異丁酰酯。
一旦給藥后，CHF1035就被血漿和組織酯酶轉(zhuǎn)化成藥效活性的去酯化形式，這種形式也包括在本發(fā)明中。
由于這些有利的特性，CHF1035能夠有益地用作制備治療心臟病特別是充血性心力衰竭藥物組合物的藥物前體。
該活性成分的每日劑量能夠從1到100mg優(yōu)選2.5到20mg的范圍內(nèi)變化。
給藥能夠用任何途徑，優(yōu)選口服進行。
如果口服給藥，使用制藥技術(shù)中常用的添加劑和賦型劑能夠把該化合物配制成固體和液體制劑，優(yōu)選片劑。
本發(fā)明化合物其他特別有益的給藥方法是經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)是能夠用于皮膚含有適當濃度的活性成分的粘性基質(zhì)，它能夠把活性成分逐漸釋放從而進入血液循環(huán)。
權(quán)利要求
1.5，6-二異丁酰氧基-2-甲基氨基四氫化萘或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療心臟病尤其是充血性心力衰竭的藥物組合物中的用途。
2.用于治療心臟病尤其是充血性心力衰竭的藥物組合物，其含有與適當賦型劑結(jié)合的5，6-二異丁酰氧基-2-甲基氨基四氫化萘或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的藥物組合物，其特征在于活性成分的每日劑量在1到100mg，優(yōu)選2.5到20mg的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中治療是指治療心力衰竭并且在該治療中每天以1-100mg/天，優(yōu)選2.5-20mg/天的用量把該化合物給藥。
5.一種治療人心臟病尤其是心力衰竭的方法，它包括給患者服用治療有效劑量的權(quán)利要求2-4中所述的藥物組合物。
6.把5，6-二羥基-2-甲基氨基四氫化萘或其藥學(xué)上可接受的鹽作為5，6-二異丁酰氧基-2-甲基氨基四氫化萘的活性代謝產(chǎn)物用于制備治療心臟病尤其是充血性心力衰竭的藥物組合物。
全文摘要
5,6－二異丁酰氧基－2－甲基氨基四氫化萘在制備治療心臟病尤其是充血性心力衰竭的藥物組合物中的用途。
文檔編號A61P9/04GK1181699SQ96193312
公開日1998年5月13日 申請日期1996年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月17日
發(fā)明者P·奇斯, S·邦格蘭尼, R·拉齊蒂, M·奇維利, A·烏米勒 申請人:奇斯藥制品公司