專利名稱：：3－苯基－1,4－二烷基－1,2,4－三唑鎓鹽及其作為抗抑郁藥的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的3-苯基-1，4-二烷基-1，2，4-三唑鎓鹽及其作為抗抑郁藥的應(yīng)用。尤其是，本發(fā)明涉及新的式I三唑鎓鹽及其作為治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。其中R代表鹵素，三氟甲基，C1-4低級烷基或C1-4低級烷氧基；n代表0，1，或2；R1和R4獨立地代表C1-3低級烷基；并且A代表可藥用陰離子。本發(fā)明背景在先有技術(shù)中已報道，3-和5-芳基三唑衍生物具有廣泛的藥理學(xué)活性。例如，已知5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮具有抗抑郁活性，如美國專利4,775,688和美國專利4,775,689中所公開的，具有抗血小板增多癥活性，如美國專利4,847,276中所公開的，具有抗Wernicke-Korsakoff綜合癥活性，如美國專利5,100,906中所公開的，具有抗早老性癡呆活性，如美國專利5,236,942中所公開的，以及促進記憶和識別活性，如美國專利5,331,002中所公開的。在美國4,230,715中公開了利用5-苯基-1，2，4-三唑-3-硫酮作為抗分泌藥物。已知，5-芳基-1，2，4-三唑-3酮衍生物具有抗癲癇病的活性，如美國專利4,966,909和美國專利4,946,856中所公開的，以及治療中風(fēng)引起的神經(jīng)變性活性，如美國未審查的申請494,049中所公開的。在日本公開號50-63119中描述了3-苯基-3-烷基硫代，鏈烯基硫代，烷氧基和羥基三唑衍生物作為抗球蟲藥物。已知3-芳基-5烷基硫代，烷基亞磺?；屯榛酋；?4H-1，2，4-三唑衍生物具有抗驚厥性癲癇的活性，如美國專利5,143,933中所公開的，具有抗焦慮活性，如美國專利4,981,863中所公開的，具有抗肌肉痙攣和肌肉緊張活性，如美國專利4,900,743中所公開的，以及具有抗脊柱損傷引起的反射亢進的活性，如美國專利5,158,968中所公開的。Mhasalkar等人(J.Med.Chem14(3)260-262(1971))評價了一系列3-苯基三唑降血糖活性并注意到，當三唑環(huán)4-和5-位以及苯環(huán)上的取代基改變時，所述活性發(fā)生改變。對比之下，本報道先有技術(shù)中已知的3-芳基三唑鎓鹽具有有效的藥理活性。例如轉(zhuǎn)讓給VEBFilfabrikWolfen的德國Offenlegung3,314,659和由Alberti發(fā)表的文章(Ann.Chim.(Rome)(1975)，65(5-6)，305-14)中描述了三唑鎓染料。轉(zhuǎn)讓給BadischeAnilin的Fr.1,481,761中描述了用作植物保護劑的三唑鎓鹽。轉(zhuǎn)讓給FBCLtd.的美國專利4,414,221在一類用作螨和昆蟲殺蟲劑的鄰-鹵代苯基取代的N-雜環(huán)化合物中包括三唑鎓鹽。本發(fā)明詳細說明現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，式I的3-苯基三唑鎓鹽表現(xiàn)出抗抑郁活性，不表現(xiàn)已知的3-或5-芳基三唑衍生物的其它活性特征。已確定，3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓離子是試驗動物尿中5-(3-氟代苯基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的代謝物，后者是一種具有抗抑郁活性以及抗神經(jīng)變性產(chǎn)生Wernicke-Korsakoff綜合癥和早老性癡呆活性的化合物。然而，已發(fā)現(xiàn)，3-(3-氟代苯基)-1，4-三唑鎓鹽在藥理試驗中表現(xiàn)出選擇性抗抑郁活性，不同時具有抗神經(jīng)變性活性或相關(guān)三唑衍生物其它藥理活性。在式I中，苯基部分可以是未取代的或一取代的苯基部分，其中n為1，取代基R可位于鄰、間或?qū)Φ娜我晃恢?，或者為二取代的苯基部分，其中，n為2并且取代基可以是相同的或不同的并且可以連結(jié)在2，3-；2，4-；2，5-；2，6-；3，4-；和3，5-的任一位置。本文所使用的鹵素指氯，氟，溴或碘。當苯環(huán)由C1-4烷基或C1-4烷氧基取代時，烷基部分可以是直鏈的或支鏈的。當取代苯環(huán)時，取代基優(yōu)選為鹵素，并且氟是最優(yōu)選的。優(yōu)選地，R1和R4為甲基，但可獨立地為任一直鏈的或支鏈的C1-3烷基。為了方便，本文將式I描繪為正電荷位于三唑鎓環(huán)1-位的氮原子上。然而已知的是在環(huán)系統(tǒng)，如式I的1，4-二烷基-1，2，4-三唑鎓系統(tǒng)中，正電荷不位于特定氮原子上，而分散在共軛環(huán)系中。不可以將式I理解為僅限定于1-氮原子上帶電荷的化合物。相反，不管電荷位于環(huán)骨架的氮或碳原子上，還是不位于環(huán)系中，式I包括所有具有確定骨架和取代基并且具有正電荷的化合物。利用標準實驗室方法，可以很容易地測定所公開化合物的抗抑郁特性及其相對效力。當與其它臨床已知用作抗抑郁藥的藥物比較時，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易地確定劑量方案。例如，可通過測定抑制利血平誘導(dǎo)鼠上瞼下垂的作用來表示抗抑郁活性。在該測定中，將試驗鼠稱重并分別圈在金屬絲編織的網(wǎng)眼籠中，并給予試驗化合物或載體。然后，在選定的時間，將0.2mg/ml的利血平稀醋酸溶液以2mg/kg的劑量靜脈注射到尾靜脈中。在各測定中，將動物放在Plexiglass量筒中，90分鐘后單獨測定。觀察30秒后，如果雙眼的平均閉合少于50％，那么明顯可見抑制或延遲上瞼下垂。抑制上瞼下垂的ED50定義為明顯抑制50％試驗動物上瞼下垂時試驗化合物的劑量。在這些試驗中，丙咪嗪的ED50為4.89mg/kg(用60分鐘預(yù)治療時間)，同時在相同條件下，式I中活性最大的試驗化合物3-(4-氯代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽的ED50為0.09mg/kg。利用評估抗抑郁劑活性的另一方法來測定對Ro4-1284*誘導(dǎo)的低體溫的拮抗作用。(*Niemegeers，Carlos，J.E.“利血平樣活性的拮抗作用”，由S.Fielding和Lal編輯，由Futura出版，pg.73-98.)在該試驗中，將各組雄性小鼠稱重并分別圈在金屬絲編織的網(wǎng)眼籠中。記錄各個鼠的直腸溫度，然后給予試驗化合物或載體。在選定的時間，以2mg/kg的劑量i.p.給予已制備成為2mg/ml蒸餾水溶液的Ro4-1284。然后將鼠放在冷房間(36°F)中30分鐘，再將鼠放回室溫下30分鐘。此時(給予Ro4-1284后60分鐘)，再次記錄各個鼠的直腸溫度。在這些條件下，Ro4-1284引起鼠直腸溫度下降10-12℃。將從若干試驗中得到的對照組10只Ro4-1284處理鼠的最終溫度合并，形成100只鼠的“歷史對照值”。通過取代最陳舊的數(shù)據(jù)定期更新該對照值。認為，任何藥物處理過并且最終溫度(給予Ro4-1284后)大于平均值±2S.D.(指Ro4-1284歷史對照值的S.D.)的動物對Ro4-1284的低溫作用都表現(xiàn)出明顯的的拮抗作用。拮抗作用的ED50定義為明顯拮抗50％試驗動物Ro4-1284低溫時試驗化合物的劑量。通過使用60分鐘預(yù)處理時間和這些用于作用評估的準則，發(fā)現(xiàn)，去甲丙咪嗪的ED50為0.1mg/kgi.p.，丙咪嗪的ED50為1.8mg/kgi.p.，苯異丙肼的ED50為0.7mg/kgi.p.，并且活性最大的式I試驗化合物3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽的ED50為0.34mg/kgi.p.。表I概況了若干式I化合物上述作用的測定結(jié)果及其LD50。*測定2次并分別列表。同上述測定中顯示活性的其它化合物一樣，本發(fā)明化合物具有通常由抗抑郁劑產(chǎn)生的藥理作用，因此，本發(fā)明化合物可提高患抑郁癥病人的情緒并因此可最終用于治療患內(nèi)源性抑郁癥的病人，所述內(nèi)源性抑郁癥是可以與精神病性或退化性抑郁癥交替使用的術(shù)語。在該應(yīng)用中，化合物(I)發(fā)揮作用相對快并且延長活性期。通常，在劑量水平大約為0.25-25mg/kg體重/天時，可望化合物發(fā)揮其抗抑郁劑作用，當然，疾病的嚴重程度，病人的年齡和由診斷醫(yī)生確定的其它因素將影響病程和適于各個病人的劑量方案。通常，非腸道給藥的劑量是口服給藥劑量的大約1/4-1/2。對于口服給藥來說，可將化合物配制成固態(tài)或液體制劑如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、溶液劑、懸浮液或乳濁液。例如，固態(tài)單位劑量形式可以為包含潤滑劑和惰性填充劑如乳糖，蔗糖或玉米淀粉的普通明膠型膠囊。在另一實施方案中，通式I化合物可以被制成片劑，該片劑中可包含常規(guī)片劑基質(zhì)如乳糖，蔗糖和玉米淀粉，以及粘合劑如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠，崩解劑如馬鈴薯淀粉或藻酸，和潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。對于非腸道給藥來說，可以通過給予注射劑量的化合物的溶液或懸浮液來給予化合物，所述溶液或懸浮液是將化合物在生理可接受的稀釋劑和可藥用載體中制備成溶液或懸浮液，其中可加入或不加入表面活性劑或其它可藥用佐劑，并且所述稀釋劑和載體可以為無菌液體如水、醇、油和其它適宜的有機溶劑?？稍谶@些制劑中使用的油的實例包括石油，動物，植物或合成油，例如花生油，豆油和礦物油。一般而言，水、鹽水、葡萄糖水溶液及相關(guān)的糖溶液，乙醇和二元醇如丙二醇或聚乙二醇，或者2-吡咯烷酮是優(yōu)選的液體載體，尤其對于注射溶液來說更是這樣。可以將化合物配制成能夠持續(xù)釋放活性組分的儲存注射劑或植入劑形式來給藥。可以將化合物壓成小糖丸或小圓柱體并作為儲存注射劑或植入劑，通過皮下或肌肉內(nèi)植入。植入劑可以使用惰性物質(zhì)如可生物降解聚合物或合成聚硅氧烷，例如硅橡膠，它是一種由Dow-Corning公司生產(chǎn)的聚硅氧烷橡膠。事實上，在通常適用于任何特定藥理活性并最終具有治療作用的很多種化合物中，某些亞組和某些特定成員由于其綜合治療指數(shù)及其生化和藥理分布而是優(yōu)選的。在本發(fā)明，優(yōu)選的化合物為，其中R1和R4為甲基的化合物，和其中R取代基為氟或氯的那些化合物。陰離子A-為硫酸氫根陰離子的化合物也是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的化合物為3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽和3-(4-氯代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。通過使用本領(lǐng)域已知的方法或類似的方法，可以很容易地制備式I化合物，如下列反應(yīng)流程式所示。反應(yīng)流程其中R1，R4，n和R定義如上。在步驟A中，通過將肼(II)與異硫氰酸酯(III)在適宜的溶液中接觸反應(yīng)，可以很容易地制備氨基硫脲(IV)。該反應(yīng)是相當快的并且可以在0℃-室溫下進行。盡管反應(yīng)進程快，但可將混合物放置達24小時而產(chǎn)率不明顯減少?？梢允褂没亓鳁l件，但它不是優(yōu)選的。幾乎所有的溶劑(除了水和有機酸)都可以使用。盡管也可以使用二甲基甲酰胺(DMF)、CHCl3、CH2Cl2、四氫呋喃(THF)和Et2O，但無水醇(優(yōu)選乙醇或甲醇)是優(yōu)選的。所需要的肼和異硫氰酸酯通常可從商業(yè)上購得，但也可以通過已知的技術(shù)制備。在步驟B中，可通過在非質(zhì)子傳遞溶劑如吡啶、CHCl3、THF等中，將氨基硫脲(IV)與Rn-取代的苯甲酰氯(V)反應(yīng)來制備所需的取代的苯甲?；被螂?VI)。盡管可以使用升高的溫度(例如回流溫度)，但在0℃-室溫下，經(jīng)過3-24小時的時間，可以很容易地進行?；磻?yīng)。而且，通?？梢詮纳虡I(yè)上購得酰氯(V)，但也可以從商業(yè)上購得的相應(yīng)的酸來制備。在步驟C中，通過將化合物(VI)在適宜的堿水溶液，例如碳酸氫鈉或氫氧化鈉中加熱來將取代的苯甲?；被螂?VI)進行環(huán)化反應(yīng)?？梢允褂脡A醇溶液，但通常很少要求。大約在溶劑回流溫度，優(yōu)選地，大約在65°-100℃下進行該反應(yīng)。實際上，氨基硫脲(VI)不需要純化即可用于步驟C中，甚至可以使用氨基硫脲與吡啶鹽酸鹽1∶1的混合物，該混合物是在步驟B中使用吡啶作為溶劑時產(chǎn)生的副產(chǎn)物。在步驟D中，將三唑硫酮(VII)懸浮在乙酸中并加入6-10當量硝酸的乙酸溶液。反應(yīng)混合物變成黑色并立即放出NO2氣體。將混合物回流10-60分鐘，略冷卻，并在攪拌下傾入乙醚中。攪拌1-6小時后，將得到的結(jié)晶式I三唑鎓硫酸氫鹽吸濾，用乙醚或另一種三唑鎓鹽不溶性有機液體洗滌，并且干燥，優(yōu)選地真空干燥。通過該方法制備的式I硫酸氫鹽是分析純的，不需要重結(jié)晶。或者，按照H.G.O.Becker等人的一般方法(J.prakt.Chem.330(3)，325-327(1988))，可將式VII三唑硫酮溶解在冰醋酸中并且與HBF4和過氧化氫反應(yīng)，得到式I三唑鎓四氟硼酸鹽。式I的硫酸氫鹽特別適于作為藥物給予。式I的三唑鎓衍生物也可以以鹽的形式給予，其中A為任何其它可藥用的陰離子，并且鹽酸鹽是最適宜的。通過使用已知的陰離子交換技術(shù)，可以很容易地制備A-為除硫酸氫根或四氟硼酸根外的可藥用陰離子的鹽。下列特定實施例用于說明本發(fā)明化合物的制備，實施例化合物的范圍不用于限定本發(fā)明。制備R1，R4-取代的-氨基硫脲實施例12，4-二甲基氨基硫脲在攪拌下，將異硫氰酸甲酯(22.0g，3.00×10-1mole)和過濾無水乙醇(30ml)的溶液滴加到甲肼(16.0ml，3.00×10-1mole)和過濾無水乙醇(50ml)的溶液中。該反應(yīng)是放熱的并且當加入異硫氰酸酯后輕度回流。不久產(chǎn)生沉淀。攪拌過夜后，將反應(yīng)物在冰浴中冷卻。然后通過過濾收集沉淀，用少量冷卻的異丙醇洗滌并通過抽吸干燥，得到無色固體26.7g(75％)。將該物質(zhì)在水中重結(jié)晶兩次并在異丙醇中重結(jié)晶兩次，得到少量無色針狀結(jié)晶14.7g(41％)，mp135-137℃。制備1-(Rn-苯甲?；?-R1，R4-取代的氨基硫脲實施例22，4-二甲基-1-(3-氟代苯甲?；?氨基硫脲在室溫攪拌下，將3-氟代苯甲酰氯(7.93g，50.0mmol)滴加到2，4-二甲基氨基硫脲(5.96g，50.0mmol)和無水吡啶(100ml)的溶液中。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。將濃縮物與水攪拌混合并經(jīng)過濾收集不溶解的物質(zhì)。將該物質(zhì)在乙醇中結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物的無色針狀結(jié)晶，mp202-205℃。制備中間體三唑-3-硫酮實施例32，4-二氫-2，4-二甲基-5-(3-氟代苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮將2，4-二甲基-1-(3-氟代苯甲酰基)氨基硫脲(11.1g，46.0mmol)和1摩爾碳酸氫鈉水溶液(460ml，0.460mol)攪拌并加熱回流。回流5小時后，將反應(yīng)物放置，冷卻至室溫。攪拌過夜后，將反應(yīng)物在冰箱放置幾小時。然后，通過過濾收集沉淀。在異丙醇中重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物的無色針狀結(jié)晶，mp126-128℃。在類似的方法中，通過替換實施例1-3中的反應(yīng)物，即各種取代的苯甲酰氯和各種4-取代的氨基硫脲，并且基本按這些實施例中的技術(shù)，可以很容易地制備下列化合物。制備3-苯基-1，4-二烷基三唑鎓鹽實施例43-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽將2，4-二氫-2，4-二甲基-5-(3-氟代苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3.00g，13.4mmol)懸浮在冰醋酸(5ml)中。將懸浮液攪拌并一次加入濃硝酸(7.25g，81mmol)和冰醋酸(25ml)。將反應(yīng)物加熱至回流。回流20分鐘后，將反應(yīng)物放冷，然后，在攪拌下，將其傾入無水乙醚(600ml)中。得到的淡黃色油狀物結(jié)晶，2小時后，通過過濾分離所需產(chǎn)物，得到偏黃綠色結(jié)晶，mp106-107℃。在類似的方法中，通過在實施例4方法中用適宜的中間體三唑-3-硫酮替換，可以很容易地制備下列化合物。</tables>權(quán)利要求1.下式化合物其中R為鹵素，三氟甲基，C1-4低級烷基或C1-4低級烷氧基；n為0，1，或2；R1和R4獨立地代表C1-3低級烷基；并且A代表可藥用陰離子。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R為鹵素。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R為氟。4.權(quán)利要求2的化合物，其中R為氯。5.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。6.權(quán)利要求1的化合物，其中n為2。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R4各為甲基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R為氟并且n為1。9.權(quán)利要求1的化合物，其中A為硫酸氫根陰離子。10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-(3-氟苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-(2-氟苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-(4-氯苯基)-1，4二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-(4-溴苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為3-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。16.一種治療抑郁癥的方法，它包括給予需要該治療病人有效量的下式化合物其中R為鹵素，三氟甲基，C1-4低級烷基或C1-4低級烷氧基；n為0，1，或2；R1和R4獨立地代表C1-3低級烷基；并且A-代表可藥用陰離子。17.權(quán)利要求16的方法，其中R為鹵素。18.權(quán)利要求17的方法，其中R為氟。19.權(quán)利要求17的方法，其中R為氯。20.權(quán)利要求16的方法，其中n為1。21.權(quán)利要求16的方法，其中n為2。22.權(quán)利要求16的方法，其中R1和R4各為甲基。23.權(quán)利要求22的方法，其中R為氟并且n為1。24.權(quán)利要求16的方法，其中A為硫酸氫根陰離子。25.權(quán)利要求16的方法，所述化合物為3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。26.權(quán)利要求16的方法，所述化合物為3-(2-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。27.權(quán)利要求16的方法，所述化合物為3-(2，6-二氟代苯基)1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。28.權(quán)利要求16的方法，所述化合物為3-(4-氯代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。29.權(quán)利要求16的方法，所述化合物為3-(4-溴代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。30.權(quán)利要求16的方法，所述化合物為3-(3-氟代-2-甲氧基苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。31.一種藥物組合物，它包含下式化合物和可藥用載體其中R為鹵素，三氟甲基，C1-4低級烷基或C1-4低級烷基；n為0，1，或2；R1和R4獨立地代表C1-3低級烷基；并且A代表可藥用陰離子。32.權(quán)利要求31的組合物，其中R為鹵素。33.權(quán)利要求32的組合物，其中R為氟。34.權(quán)利要求32的組合物，其中R為氯。35.權(quán)利要求31的組合物，其中n為1。36.權(quán)利要求31的組合物，其中n為2。37.權(quán)利要求31的組合物，其中R1和R4各為甲基。38.權(quán)利要求37的組合物，其中R為氟并且n為1。39.權(quán)利要求30的組合物，其中A為硫酸氫根陰離子。40.權(quán)利要求31的組合物，所述化合物為3-(3-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。41.權(quán)利要求30的組合物，所述化合物為3-(2-氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。42.權(quán)利要求30的組合物，所述化合物為3-(2，6-二氟代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。43.權(quán)利要求30的組合物，所述化合物為3-(4-氯代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。44.權(quán)利要求30的組合物，所述化合物為3-(4-溴代苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。45.權(quán)利要求30的組合物，所述化合物為3-(3-氟代-2-甲氧基苯基)-1，4-二甲基-1，2，4-三唑鎓硫酸氫鹽。46.下式化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用其中R為鹵素，三氟甲基，C1-4低級烷基或C1-4低級烷氧基；n為0，1，或2；R1和R4獨立地代表C1-3低級烷基；并且A-代表可藥用陰離子。47.下式化合物在生產(chǎn)用于治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用其中R為鹵素，三氟甲基，C1-4低級烷基或C1-4低級烷基；n為0，1，或2；R1和R4獨立地代表C1-3低級烷基；并且A-代表可藥用陰離子。全文摘要本發(fā)明涉及通過給予新的式(Ⅰ)3－(Rn－苯基)－1,4－二烷基－1,2,4－三唑鎓鹽來治療抑郁癥的方法,其中,R為鹵素,三氟甲基,C文檔編號A61P25/24GK1182422SQ96193378公開日1998年5月20日申請日期1996年3月22日優(yōu)先權(quán)日1995年4月20日發(fā)明者C·R·達爾頓,J·M·卡恩,J·H·凱恩申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司