專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含噻加賓氫氯化物的藥物組合物和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的主題是一種包含活性成分噻加賓(tiagabine)氫氯化物的新藥物組合物和該組合物的制備方法。在本發(fā)明中，N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁烯-3-基3-哌啶甲酸用其通用名(INN)噻加賓表述，該物質(zhì)是一種具有抗癲癇活性的耐受性良好的藥物。在美國(guó)專(zhuān)利5,010,090中公開(kāi)了化合物N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁烯-3-基3-哌啶甲酸。已提出了用于制備基于噻加賓氫氯化物的藥物的各種溶液。本發(fā)明的目的是提供一種新組合物，旨在將該組合物用于具有改善的穩(wěn)定性的噻加賓氫氯化物制劑(特別是其固體劑型)中。事實(shí)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)噻加賓氫氯化物在氧氣和水存在下和在與它們接觸中發(fā)生分解。這樣，在第一個(gè)方面，本發(fā)明的主題是一種藥物組合物，旨在將該組合物用于制備包含有效量的活性成分噻加賓氫氯化物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的劑型，特別是固體劑型，該組合物的特征在于其包含至少一種藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，其含量足以穩(wěn)定化所述活性成分。這樣，本發(fā)明基于驚人地發(fā)現(xiàn)這樣一個(gè)事實(shí)噻加賓氫氯化物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的穩(wěn)定性在包含噻加賓氫氯化物或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗氧化劑的制劑中可以大大地得到改善。噻加賓氫氯化物(需要時(shí)是其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽)與常規(guī)佐劑、抗氧化劑或者稀釋劑一道可以置入到藥物組合物和其單位劑量形式中，所述組合物或其單位劑量可以采用的形式是以供口服使用的固體(例如片劑或填充膠囊)或液體(例如溶液、懸液、乳液、酏劑或用它們填充的膠囊)形式、以供直腸施用的栓劑形式、以供陰道使用的陰道栓形式、或者以供腸胃外(包括皮下)使用的無(wú)菌注射液的形式。在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)的框架內(nèi)，粉劑意指造?；蛭丛炝５慕M分的任何混合物，該混合物將被置入水溶液和/或水懸液中，然后或者直接被攝取或者經(jīng)任何其它合適的方式被攝取，例如以與食品的混合物被攝取。按照本發(fā)明的一個(gè)特定的特征，所述的造粒以熔化造粒進(jìn)行。按照另一個(gè)特定的特征，這種組合物也包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑。按照本發(fā)明的一個(gè)特定的特征，以上所述的抗氧化劑選自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富含生育酚的天然源的提取物、L-抗壞血酸和其鈉或鈣鹽、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbylpalmitate)、沒(méi)食子酸丙酯(PG)、沒(méi)食子酸辛酯、沒(méi)食子酸十二酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)和丁基化羥基甲苯(BHT)。按照目前一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述的抗氧化劑是α-生育酚。按照另一個(gè)本發(fā)明的特定的特征，所述的稀釋劑是乳糖和/或聚乙二醇。然而，任何其它藥學(xué)上可接受的稀釋劑都可以使用。稀釋劑的量可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且當(dāng)然地取決于最終所需的藥物形式。一般來(lái)說(shuō)，符合本發(fā)明并將用于制備片劑的組合物可以包含下列組分(以每100重量份噻加賓氫氯化物或者其藥學(xué)上可接受的鹽之一所需的組分的重量份數(shù)表示)100至4000重量份的無(wú)水乳糖；1至100重量份的抗氧化劑，在α-生育酚的情況下優(yōu)選地是1至50重量份；50至500重量份的預(yù)凝膠化的淀粉；1000至10000重量份的微晶纖維素；10至500重量份的crospovidone；10至500重量份的二氧化硅；10至500重量份的氫化的植物油；10至500重量份的硬脂酸鎂；10至500重量份的羥丙基甲基纖維素；10至500重量份的羥丙基纖維素；1000至10000重量份的甘露糖醇；10至500重量份的硬脂酸；10至500重量份的二氧化鈦；所有賦形劑具有藥學(xué)上可接受的等級(jí)。在一種按照本發(fā)明的優(yōu)選的組合物中，抗氧化劑的量是每100重量份噻加賓氫氯化物1至50重量份抗氧化劑。在一種按照本發(fā)明的更加優(yōu)選的組合物中，抗氧化劑的類(lèi)型選自脂溶性抗氧化劑，并且其最優(yōu)選的形式選自α-生育酚。對(duì)于本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案而言，賦形劑的水含量十分低。更具體地說(shuō)，稀釋劑中的水含量非常低，以便最大限度地減少藥物組合物的水含量。乳糖以其無(wú)水形式使用。此外，所有賦形劑都可以以干燥的形式使用，優(yōu)選地是通過(guò)在混合之前加熱賦形劑所獲得的干燥形式，以便最大限度地減少藥物組合物的水含量。按照第二方面，本發(fā)明的主題是一種片劑或粉劑形式的藥物制劑，其特征在于其包含以上所限定的組合物，該組合物在需要時(shí)與至少一種選自甜味劑、香味劑、著色劑和潤(rùn)滑劑的常規(guī)添加劑相關(guān)聯(lián)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定這些添加劑和它們的用量。一種用于制備按照本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選方法是將噻加賓氫氯化物、一種或多種抗氧化劑和其它藥物賦形劑混合，接著在高剪切混合器中熔化造粒?？梢允褂镁垡叶?、蠟、硬脂酸或其它低熔點(diǎn)粘合劑。所得顆?？商畛溥M(jìn)膠囊、壓制成片劑或者用于其它藥物劑型中。更優(yōu)選的所使用的制造方法是直接壓片，其中將噻加賓氫氯化物、一種或多種抗氧化劑和其它適于直接壓片的賦形劑混合，然后制成片劑。目前，制造方法的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是濕法造粒，其中通過(guò)將噻加賓氫氯化物與一種或多種抗氧化劑和其它賦形劑濕法集結(jié)在一起獲得顆粒。最優(yōu)選的方法包括熔化造粒步驟，從而使噻加賓氫氯化物保持在低水蒸發(fā)壓的條件下。甜味劑可以是一種天然的糖(如蔗糖或山梨醇)或一種合成產(chǎn)物(如糖精或天冬甜素)。優(yōu)選地使用糖精。當(dāng)所選擇的抗氧化劑是疏水的α-生育酚時(shí)，它可以有利地乳化進(jìn)合適的溶劑中，所述溶劑例如水或與噻加賓氫氯化物相容的有機(jī)溶劑。通常用于藥物中的各種乳化劑也可以用于產(chǎn)生這種乳液。以下列非窮舉性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1用α-生育酚穩(wěn)定化的噻加賓氫氯化物片劑在高速混合器中混合噻加賓氫氯化物一水合物、α-生育酚、聚乙二醇6000和無(wú)水乳糖，經(jīng)熔化造粒。冷卻后，將所得顆粒與滑石粉混合，并在壓片機(jī)上壓成片劑。與沒(méi)有α-生育酚的片劑比較，所述片劑的穩(wěn)定性得到改善。從穩(wěn)定性研究看出這一點(diǎn)，其中噻加賓氫氯化物的降解程度以降解產(chǎn)物的總量表示。結(jié)果在表1中顯示。表1Tiasabine氫氯化物片劑的穩(wěn)定性于25℃/60％RH貯存18個(gè)月后降解產(chǎn)物的總量具有α-生育酚的片劑0.5％沒(méi)有α-生育酚的片劑1.9％實(shí)施例2用α-生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯穩(wěn)定化的噻加賓氫氯化物片劑</tables>在高速混合器中混合噻加賓氫氯化物一水合物、α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、聚乙二醇6000和無(wú)水乳糖，經(jīng)熔化造粒。冷卻后，將所得顆粒與滑石粉混合，并在壓片機(jī)上壓成片劑。實(shí)施例3用α-生育酚穩(wěn)定化的膜包衣噻加賓氫氯化物片劑</tables>在高速混合器中混合噻加賓氫氯化物一水合物、α-生育酚、聚乙二醇6000和無(wú)水乳糖，經(jīng)熔化造粒。冷卻后，將所得顆粒與滑石粉混合，并在壓片機(jī)上壓成片劑。為了進(jìn)行光防護(hù)和改善片劑的外觀(guān)，將所述片劑進(jìn)行膜包衣。用下列膜包衣組合物包衣片劑，其中所選擇的包衣材料的量5mg/cm2使片劑的穩(wěn)定性令人滿(mǎn)意。甲基羥丙基纖維素Ph.Eur......～4.34mg/片聚乙二醇6000NF.............～5.20-二氧化鈦Ph.Eur................～1.73-純水Ph.Eur..................適量-滑石粉，Ph.Eur.(在膜包衣過(guò)程結(jié)束時(shí)作為拋光劑加入(片劑核心的0.5％w/w))。吸收的量未定量。實(shí)施例4用α-生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯穩(wěn)定化的膜包衣噻加賓氫氯化物片劑</tables>在高速混合器中混合噻加賓氫氯化物一水合物、α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、聚乙二醇6000和無(wú)水乳糖，經(jīng)熔化造粒。冷卻后，將所得顆粒與滑石粉混合，并在壓片機(jī)上壓成片劑。為了進(jìn)行光防護(hù)和改善片劑的外觀(guān)，將所述片劑進(jìn)行膜包衣。用下列膜包衣組合物包衣片劑，其中所選擇的包衣材料的量5mg/cm2使片劑的穩(wěn)定性令人滿(mǎn)意。甲基羥丙基纖維素Ph.Eur.....～4.34mg/片聚乙二醇6000NF..........～5.20-二氧化鈦Ph.Eur...............～1.73-純水Ph.Eur.................適量-滑石粉，Ph.Eur.(在膜包衣過(guò)程結(jié)束時(shí)作為拋光劑加入(片劑核心的0.5％w/w))。吸收的量未定量。實(shí)施例5用α-生育酚和檸檬酸鈉(作為螯合劑)穩(wěn)定化的噻加賓氫氯化物片劑在高速混合器中混合噻加賓氫氯化物一水合物、α-生育酚、檸檬酸鈉、聚乙二醇6000和無(wú)水乳糖，經(jīng)熔化造粒。冷卻后，將所得顆粒與滑石粉混合，并在壓片機(jī)上壓成片劑。實(shí)施例6用α-生育酚和EDTA(*)穩(wěn)定化的噻加賓氫氯化物片劑</tables>在高速混合器中混合噻加賓氫氯化物一水合物、α-生育酚、EDTA(*)、聚乙二醇6000和無(wú)水乳糖，經(jīng)熔化造粒。冷卻后，將所得顆粒與滑石粉混合，并在壓片機(jī)上壓成片劑。(*)EDTA為其EDTA二鈉鹽形式。實(shí)施例7包含噻加賓氫氯化物的溶液組合物噻加賓氫氯化物1.14mg葡萄糖一水合物55.0mg氫氧化鈉2N適量水達(dá)1.00mlα-生育酚0.250mg檸檬酸鈉0.250mg抗壞血酸棕櫚酸酯0.250mg制備方法通過(guò)于室溫下攪拌在燒瓶中將噻加賓氫氯化物、檸檬酸鈉和抗氧化劑與水混合，直到這些物質(zhì)溶解(大約5分鐘)。經(jīng)于室溫下攪拌2分鐘將葡萄糖一水合物添加到溶液中。最后將pH調(diào)節(jié)至7.4并用水稀釋溶液。該溶液用于經(jīng)注射和靜脈內(nèi)輸注方式施用噻加賓氫氯化物。這一配方也用于鼻和肺給藥和作為口服溶液或混合物。實(shí)施例8包含噻加賓氫氯化物的溶液組合物噻加賓氫氯化物1.14mg葡萄糖一水合物55.0mg氫氧化鈉2N適量無(wú)菌水達(dá)到1.00mlα-生育酚0.250mg抗壞血酸棕櫚酸酯0.250mgEDTA(EDTA二鈉鹽)0.500mg制備方法通過(guò)于室溫下攪拌在燒瓶中將噻加賓氫氯化物、抗氧化劑和螯合劑與水混合，直到這些物質(zhì)溶解(大約5分鐘)。經(jīng)于室溫下攪拌2分鐘將葡萄糖一水合物添加到溶液中。最后將pH調(diào)節(jié)至7.4并用水稀釋溶液。該溶液用于經(jīng)注射和靜脈內(nèi)輸注方式施用噻加賓氫氯化物。這一配方也用于鼻和肺給藥和作為口服溶液或混合物。實(shí)施例9包含噻加賓氫氯化物的凝膠組合物噻加賓氫氯化物1.14mgCarbomer9405.00mg氫氧化鈉2N適量水達(dá)到1.00mlα-生育酚0.250mg檸檬酸鈉0.250mg抗壞血酸棕櫚酸酯0.250mg制備方法通過(guò)于室溫下攪拌在燒瓶中將噻加賓氫氯化物、檸檬酸鈉和抗氧化劑與水混合，直到這些物質(zhì)溶解(大約5分鐘)。在攪拌下一點(diǎn)一點(diǎn)地加入carbomer。為了獲得最佳粘度，經(jīng)攪拌5分鐘添加氫氧化鈉。該凝膠用于皮膚、陰道或直腸給藥。實(shí)施例10包含噻加賓氫氯化物的凝膠組合物噻加賓氫氯化物1.14mgCarbomer9405.00mg氫氧化鈉2N適量水達(dá)1.00mlα-生育酚0.250mg抗壞血酸棕櫚酸酯0.250mgEDTA(EDTA二鈉鹽)0.500mg制備方法通過(guò)于室溫下攪拌在燒瓶中將噻加賓氫氯化物、抗氧化劑和螯合劑與水混合，直到這些物質(zhì)溶解(大約5分鐘)。在攪拌下一點(diǎn)一點(diǎn)地加入carbomer。為了獲得最佳粘度，經(jīng)攪拌5分鐘添加氫氧化鈉。該凝膠用于皮膚、陰道或直腸給藥。實(shí)施例11金屬離子、螯合劑和抗氧化劑對(duì)噻加賓氫氯化物在溶液中的穩(wěn)定性的影響引言常常在貯存幾個(gè)月后檢測(cè)到藥物在劑型中的差的穩(wěn)定性。在這種背景下，建立了一種快速評(píng)價(jià)不同的賦形劑的作用的模型。開(kāi)始的研究顯示選擇來(lái)用于工作的模型物質(zhì)(C20H26NO2S2Cl，噻加賓氫氯化物)可被氧化。因此，過(guò)氧化氫被選擇來(lái)作為氧化劑促進(jìn)氧化過(guò)程。實(shí)驗(yàn)方法*化學(xué)藥品將噻加賓氫氯化物，批號(hào)9208L315(NN)用于實(shí)驗(yàn)。所有使用的其它化學(xué)藥品是分析級(jí)的。*分析方法采用Waters501型和516泵(裝備有Waters490EUV-檢測(cè)器和Waters700WISP自動(dòng)注射器)進(jìn)行HPLC分析。用NucleosilC18(5μm)填裝柱(125mm/mm)。流動(dòng)相是在乙腈/水中的0.1％三氟乙酸(35∶65)。流速是1.0ml/分鐘，注射體積50μl，環(huán)境柱溫和250nm檢測(cè)波長(zhǎng)。*噻加賓氫氯化物在參比溶液中的降解研究了包含60％V/V乙醇水溶液的噻加賓氫氯化物的溶液(100μg/ml(0.2μmol/ml))。將1％V/V過(guò)氧化氫添加到溶液中，以便開(kāi)始噻加賓氫氯化物的降解。密封HPLC-小瓶，接著在室溫或50℃下降解噻加賓氫氯化物。在合適的間隔進(jìn)行注射以供HPLC定量。*在金屬離子±螯合劑的存在下噻加賓氫氯化物的降解在一些實(shí)驗(yàn)中，將金屬離子添加到參比溶液中，以研究金屬離子催化噻加賓氫氯化物降解的可能性。添加的金屬離子的量相當(dāng)于35ppm(～0.6μmol/ml)的陽(yáng)離子Cr2+、Fe3+、Zn2+、Ni2+、Mg2+、Cu2+或Co2+。在另外的實(shí)驗(yàn)中，添加進(jìn)螯合劑250μg/ml(～0.9mol/ml)檸檬酸鈉，以阻止金屬離子的催化作用。*在抗氧化劑的存在下噻加賓氫氯化物的降解將抗氧化劑添加至參比溶液中，以防止噻加賓氫氯化物的降解。所選擇的抗氧化劑的濃度是在乙醇-水介質(zhì)中盡可能高的濃度。在噻加賓氫氯化物溶液中單獨(dú)試驗(yàn)所述抗氧化劑或者與其它抗氧化劑組合來(lái)試驗(yàn)。*計(jì)算在所有情況下降解動(dòng)力學(xué)符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)，因此計(jì)算作為曲線(xiàn)的斜率的速率常數(shù)Kobs，表示作為時(shí)間的函數(shù)的噻加賓氫氯化物的減少。結(jié)果和討論在金屬離子±螯合劑存在下噻加賓氫氯化物的降解表2中給出的值顯示了在溶液中噻加賓氫氯化物降解的所觀(guān)察到的0級(jí)反應(yīng)速度常數(shù)Kobs。Fe3+和Cr2+催化噻加賓氫氯化物的降解，而Zn2+或Ni2+對(duì)降解過(guò)程沒(méi)有任何明顯的影響。實(shí)驗(yàn)表明Cr2+和Fe3+的催化作用被添加檸檬酸鈉降低。表2在1％過(guò)氧化氫和60％乙醇/水中添加35ppm金屬離子后100μg/ml噻加賓氫氯化物的降解(室溫)Kobs(μg·ml-1·h-1)Kobs(μg·ml-1·h-1)+檸檬酸鈉參比-0.1金屬離子Cr2+-8.8-1.0Fe3+-6.1-2.0Ni2+-0.2-0.1Zn2+-0.7沒(méi)有研究Cu2+或Co2+的加入，因?yàn)檫@些離子在溶液中導(dǎo)致產(chǎn)生沉淀。在抗氧化劑的存在下噻加賓氫氯化物的降解表3顯示了在包含各種抗氧化劑的溶液中噻加賓氫氯化物降解的所觀(guān)察到的0級(jí)反應(yīng)速度常數(shù)Kobs。這一試驗(yàn)選擇來(lái)研究BHT、BHA和PG組合的作用，因?yàn)橐阎@三種物質(zhì)在食品中具有協(xié)同的抗氧化作用(參考文獻(xiàn)1)。α-生育酚的抗氧化作用優(yōu)于抗壞血酸與″BHT、BHA和PG″的抗氧化作用。在溶液中，酸式亞硫酸鈉的存在降低噻加賓氫氯化物的穩(wěn)定性。表3在1％過(guò)氧化氫和60％乙醇/水中添加抗氧化劑后100μg/ml(0.2μmol/ml)噻加賓氫氯化物的降解(50℃水可溶性和脂溶性抗氧化劑的組合沒(méi)有改善噻加賓氫氯化物的穩(wěn)定性。在試驗(yàn)期間，α-生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯的組合使噻加賓氫氯化物穩(wěn)定。從其它系統(tǒng)已知兩種抗氧化劑的協(xié)同作用(參考文獻(xiàn)2)。結(jié)論建立了一種模型，用于評(píng)價(jià)24小時(shí)內(nèi)在溶液中不同金屬離子、螯合劑和抗氧化劑對(duì)噻加賓氫氯化物穩(wěn)定性的影響。研究表明在有關(guān)的劑型中添加作為螯合劑的檸檬酸鈉、作為抗氧化劑的α-生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯會(huì)增加噻加賓氫氯化物的穩(wěn)定性。開(kāi)始了在有關(guān)劑型中的噻加賓氫氯化物配制工作，一種模型可以用于快速篩選螯合劑和抗氧化劑對(duì)噻加賓氫氯化物穩(wěn)定性的影響。參考文獻(xiàn)[1]T.E.Furis.食品添加劑手冊(cè)，第二版，第一卷，CRC出版社[2]Marinova&Yanishlievd.脂肪科學(xué)技術(shù)，94.Jahrgang12號(hào)，1992，第448-452頁(yè)。實(shí)施例12片劑分別包含片劑總質(zhì)量(320mg)的0.04％、0.4％和1.0％(重量)的α-生育酚和沒(méi)食子酸丙酯，如實(shí)施例1的描述制備。通過(guò)在40℃和75％RH下貯存試驗(yàn)片劑的穩(wěn)定性。結(jié)果示于表4中，其中降解產(chǎn)物如表1所示。表4在40℃/75％RH下貯存后片劑中降解產(chǎn)物的總量權(quán)利要求1.一種藥物組合物，該組合物包含(a)噻加賓或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，其含量足以穩(wěn)定化噻加賓或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(c)可有可無(wú)的藥學(xué)上可接受的載體。2.按照權(quán)利要求1的組合物，其是粉劑或片劑形式。3.按照權(quán)利要求1或2的組合物，其中所說(shuō)的抗氧化劑選自由脂溶性抗氧化劑組成的組。4.按照權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中所說(shuō)的抗氧化劑是α-生育酚。5.按照權(quán)利要求1或2的組合物，其中所說(shuō)的抗氧化劑是抗壞血酸。6.按照權(quán)利要求1或2的組合物，其中所說(shuō)的抗氧化劑是脂溶性和水溶性抗氧化劑的混合物。7.按照權(quán)利要求6的組合物，其中所說(shuō)的抗氧化劑是α-生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯的混合物。8.按照權(quán)利要求1至7的組合物，其中所說(shuō)的抗氧化劑的量以重量份數(shù)計(jì)是每100份噻加賓氫氯化物5至25份抗氧化劑。9.一種制備按照權(quán)利要求1或2的組合物的方法，該方法包括形成下列物質(zhì)的混合物(a)噻加賓或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，其含量足以穩(wěn)定化噻加賓或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(c)藥學(xué)上可接受的載體。10.一種制備按照權(quán)利要求1或2的組合物的方法，該方法包括；(a)形成按照權(quán)利要求9的混合物，(b)采用低熔點(diǎn)粘合劑進(jìn)行混合物的熔化造粒。11.按照權(quán)利要求9或10的方法，其特征在于在低水蒸氣壓和低氧氣壓下進(jìn)行所述步驟。全文摘要本發(fā)明提供了一種包含活性組分噻加賓氫氯化物的新藥物組合物。文檔編號(hào)A61K9/20GK1183721SQ9619373公開(kāi)日1998年6月3日申請(qǐng)日期1996年4月29日優(yōu)先權(quán)日1995年5月5日發(fā)明者J·R·斯文森,L·尼加德,T·M·安德森,H·威比爾,T·B·霍爾斯申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司