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含有質(zhì)子泵抑制劑的藥物組合物的制作方法

文檔序號:838647閱讀:570來源:國知局
專利名稱:含有質(zhì)子泵抑制劑的藥物組合物的制作方法
發(fā)明概要本發(fā)明提供一種含有一種質(zhì)子泵抑制劑為活性成分的糊劑形式的穩(wěn)定的口服藥物組合物。該組合物用于給難以吞咽下固體劑量形式如片劑和膠囊的動物,尤其是馬,和人運送對酸不穩(wěn)定的藥物。發(fā)明背景質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是通過抑制H+K+-ATP酶而抑制胃酸分泌的有效抑制劑,所述酶在壁細胞氫離子產(chǎn)生的最后步驟中涉及。因此,PPI已被用于治療人的與胃酸有關的疾病。這樣的疾病包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍。消化道潰瘍也常發(fā)生于一些動物尤其是馬身上。盡管馬的胃-十二指腸潰瘍病因?qū)W尚未確認,但顯示出應激反應在某些情況下起重要作用。
PPI是高度酸不穩(wěn)定的,因此口服制劑是腸溶包衣的。腸溶包衣制劑貴而且制造費時,且需要復雜的技術和設備。腸溶包衣劑的另一個缺點是其對潮濕的敏感性。
WO94/25070公開了以腸溶包衣干顆粒與干凝膠劑混合的形式的含質(zhì)子泵抑制劑的口服組合物,然后該混合物可以制成象糊狀的凝膠體后給藥。因此,該組合物需要腸溶包衣,具有與這種制劑有關的上述缺點。而且,因為這樣一種濕凝膠在室溫下長期儲存不穩(wěn)定,因此不能以即用制劑制備和出售,而一定要在給藥時現(xiàn)制備,使其用起來不方便。
本發(fā)明所述的制劑是一種穩(wěn)定的即用型半固體糊劑,其中含有一種質(zhì)子泵抑制劑,適于對難以吞咽固體劑量形式如片劑和膠囊的動物,如馬,牛,豬等,和人給藥。本發(fā)明藥劑容易對馬給藥,且容易被這些動物接受。本發(fā)明制劑在室溫下長期儲存時穩(wěn)定。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的即用的PPI口服藥物糊劑組合物,其容易對動物如馬給藥。更具體地說,本發(fā)明組合物含有一種或幾種質(zhì)子泵抑制劑,一種疏水油性液體載體,一種堿化劑,和一種增稠劑。
本發(fā)明中使用的質(zhì)子泵抑制劑是下面通式化合物
其中Ra是
R1和R3獨立地選自氫,低級烷基,低級烷氧基和鹵素,R2選自氫,低級烷基,低級烷氧基,低級烷氧基-低級烷氧基,低級氟代烷氧基,和
R4和R5獨立地選自低級烷基,A是
R6和R7獨立地選自氫,低級烷基,低級烷氧基,低級氟代烷氧基,低級氟代烷基,鹵素,
其中R8是低級烷基或低級烷氧基。
根據(jù)式I的質(zhì)子泵抑制劑的例子是
奧美拉唑
蘭索拉唑
泮托拉唑
蘭明拉唑
本發(fā)明中使用的優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑是已知為奧美拉唑的化合物。本發(fā)明中使用的質(zhì)子泵抑制劑是本領域已知的化合物,其制備方法可以參見文獻。例如奧美拉唑公開于EP5129,蘭索拉唑公開于EP174726,泮托拉唑公開于EP166287,以及蘭明拉唑公開于GB2163747。
疏水油性液體載體可以是任何不溶或幾乎不溶于水的可藥用油;例子包括礦物油,杏仁油,棉花籽油,油酸乙酯,十四烷酸異丙酯,十六烷酸異丙酯,十四醇,十八醇,橄欖油,花生油,紅花油,芝麻油,豆油和角鯊烯。優(yōu)選的疏水油性液體是一種或幾種C6-C18羧酸甘油三酯;優(yōu)選的甘油三酯是癸酸甘油三酯或辛酸甘油三酯,或其混合物,例如商品名為Miglyol 810(Huls America,Inc.,New Jersey)的產(chǎn)品。
增稠劑可以是任何不溶或幾乎不溶于水的可藥用的增稠劑;例子包括二氧化硅,蠟例如蓖麻蠟或氫化蓖麻油,石蠟,鯨蠟硬脂醇等等。優(yōu)選的疏水性增稠劑是氫化蓖麻油。
合適的堿化劑是例如可藥用的胺堿,例如三乙醇胺,或羧酸的鹽,如乙酸鈉,檸檬酸鈉,山梨酸鉀,等等。優(yōu)選的堿化劑是山梨酸鉀。
本發(fā)明組合物可以包括通常用于人的制劑和獸藥的附加成分。例如可以加入調(diào)味劑如焦糖,胡蘿卜,蘋果,香腸調(diào)味劑;著色劑,如氧化鐵,二氧化鈦,鋁色淀;甜味劑,如糖,鈉糖精;防腐劑,例如對羥基苯甲酸酯類;抗氧化劑如BHT,BHA和粘度調(diào)節(jié)劑如白蠟或合成蠟,例如三山萮酸甘油酯,三-十四酸甘油酯,氫化的可可甘油酯。
本發(fā)明組合物可以通過將粉末形式的活性成分,質(zhì)子泵抑制劑分散于含有除增稠劑之外任何其它賦形劑的疏水性液體載體中而制備。然后向混合物中加入增稠劑并混合,得到需要的稠度。這樣得到的糊劑可以用來裝入針管,該針管直接用來將活性藥給與需要治療的動物。
質(zhì)子泵抑制劑的量可以在最終組合物中自1至35%W/W變化,優(yōu)選自大約1至大約25%W/W。增稠劑占最終組合物的大約2至9%W/W,優(yōu)選大約5至7%W/W。疏水性載體以大約60至95%存在,取決于糊劑中其它賦形劑的量。使用的堿化劑量是足以為酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑提供非酸性環(huán)境;一般情況下,堿化劑的量是大約0.01至大約2%W/W,而0.1%一般就足夠了。
該制劑中加入酸不穩(wěn)定藥物使糊劑口服口感好且藥學穩(wěn)定。本發(fā)明和藥物活性成分保持穩(wěn)定。
本發(fā)明組合物用于治療人或動物消化道潰瘍疾病,其可用來將酸不穩(wěn)定藥物口服送給動物以提供全身活性。本發(fā)明組合物還可以用來在難以吞咽固體劑量形式如腸溶包衣片劑和膠囊的人體內(nèi)運送酸不穩(wěn)定藥物。該組合物可直接經(jīng)口對需要抗?jié)冎委煹膭游锶珩R給藥;優(yōu)選使用糊劑給藥注射器以有利于給藥。糊劑的稠度達到一定程度使其不容易滴落,或者其一旦弄到了動物舌頭的背面也可清理出來。本發(fā)明糊劑實際上沒有氣泡,這增強了劑量的準確度。本發(fā)明制劑的另一個優(yōu)點是可以單劑量給藥。
要服用的組合物的量可以根據(jù)要治療的具體動物種類,組合物中具體活性成分,疾病的嚴重程度,有病動物的身體條件和其它因素而不同。潰瘍治療領域熟練的醫(yī)生或獸醫(yī)容易確定對于治療的具體宿主的合適劑量。一般情況下,可以使用的劑量范圍自約0.2mg/kg至約20mg/kg。
提供下面的實施例以更全面詳細說明本發(fā)明,但不應理解為在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
實施例1奧美拉唑粉末 25.0g癸酸/辛酸甘油三酯67.9g山梨酸鉀 0.1g氫化蓖麻油7.0g一邊混合一邊向癸酸/辛酸甘油三酯(Miglyol 810)中加入山梨酸鉀(如果需要,同時加入其它賦形劑,但不加入藥物或增稠劑)。然后一邊混合一邊加入奧美拉唑粉末。最后加入氫化蓖麻油,繼續(xù)混合大約30分鐘。
實施例2奧美拉唑粉末 25.0g癸酸/辛酸甘油三酯67.8gMapico黃 0.1g山梨酸鉀 0.1g氫化蓖麻油7.0g按照實施例1的方法,制備上述組合物的奧美拉唑糊劑。
實施例3奧美拉唑粉末 25.0g癸酸/辛酸甘油三酯 67.8gMapico紅 0.1g山梨酸鉀 0.1g氫化蓖麻油 7.0g按照實施例1的方法,制備上述組合物的奧美拉唑糊劑。
實施例4奧美拉唑粉末 10.0g癸酸/辛酸甘油三酯 84.0g三乙醇胺 1.0g二氧化硅 5.0g按照實施例1的方法,制備上述組合物的奧美拉唑糊劑。
實施例5奧美拉唑粉末 22.0g癸酸/辛酸甘油三酯67.8gBHT 0.01gMapico黃 0.1g山梨酸鉀 0.1g氫化蓖麻油7.0g按照實施例1的方法,制備上述組合物的奧美拉唑糊劑。
權利要求
1.一種口服藥物組合物,其含有質(zhì)子泵抑制劑,增稠劑,堿化劑,和疏水性油性液體載體。
2.權利要求1的組合物,其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。
3.權利要求1的組合物,其中所述增稠劑是氫化蓖麻油。
4.權利要求1的組合物,其中所述疏水性液體載體是癸酸/辛酸甘油三酯。
5.權利要求2的組合物,其中所述堿化劑是山梨酸鉀。
6.權利要求1的組合物,其中所述質(zhì)子泵抑制劑是大約1至大約35%重量,增稠劑是大約2至大約9%重量。
7.權利要求6的組合物,其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑,增稠劑是氫化蓖麻油,疏水性液體載體是癸酸/辛酸甘油三酯。
8.權利要求1的組合物,其中所述質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑,所述增稠劑是氫化蓖麻油,所述疏水性油是癸酸/辛酸甘油三酯,所述堿化劑是山梨酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服藥物制劑,其含有一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI),該質(zhì)子泵抑制劑適合于治療人和動物與胃酸相關的疾病。更具體地說,本發(fā)明組合物是一種糊劑,特別適合于對馬運送質(zhì)子泵抑制劑。
文檔編號A61K31/44GK1185107SQ96194084
公開日1998年6月17日 申請日期1996年3月29日 優(yōu)先權日1995年4月4日
發(fā)明者K·J·戴夫, J·B·威廉斯 申請人:麥克公司
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