專利名稱：二丙酸氯地米松計(jì)定劑量吸入器的制作方法
背景技術(shù)：
治療有關(guān)呼吸及鼻腔不適的藥物常常配制成氣霧劑通過口腔，鼻腔給藥。一種廣泛采用的配制這樣的氣霧劑藥物的方法包括配制一種充分破碎的藥物粉末與一種稱為拋射劑的液化氣體的混懸液。混懸液裝在密封容器中，容器可以承受維持拋射劑呈液態(tài)所需的壓力?；鞈乙和ㄟ^觸發(fā)與容器相配用的定量閥被施放出去。
定量閥可以被設(shè)計(jì)為每次觸發(fā)始終噴出固定量的、預(yù)先設(shè)定的藥物制劑。當(dāng)混懸液被拋射劑的高蒸氣壓從容器中通過定劑量閥射出時(shí)，拋射劑迅速氣化，留下所配制藥物的非常微小的粒子形成的迅速移動的云。粒子云通過一種引導(dǎo)裝置例如一個圓筒或一個底部開口的圓錐體直接被病人吸入鼻腔或口腔中。與氣霧劑定量閥觸發(fā)同時(shí)，病人將藥物粒子吸入肺或鼻腔中。這種給藥系統(tǒng)叫做“計(jì)定劑量吸入器”(MDI’S)。關(guān)于這種治療方式的總體背景，可參見Peter Byron，Respiratory DrugDelivery CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L(1990)。
身體衰弱以及在某些情況下，甚至有生命危險(xiǎn)的病人經(jīng)常依賴MDI’S傳送藥物來迅速緩解呼吸疾病。所以前述傳送給病人的氣霧劑藥物劑量必須與制造商確認(rèn)的說明書相一致并符合FDA及其它管理機(jī)構(gòu)的要求。即容器中的每個劑量必須在相近的公差范圍內(nèi)是一致的。
一些氣霧劑藥物有附著于內(nèi)表面的傾向，即MDI容器、閥門和閥蓋的壁。這會導(dǎo)致病人每次觸發(fā)MDI所得到的藥物的量顯著低于處方藥量。對于氫氟烷烴(也簡稱為“碳氟化合物”拋射劑系統(tǒng)，例如，P134a和P227，近年發(fā)展起來用以取代碳氯氟化合物如P11，P114與P12)，這個問題尤其嚴(yán)重。
我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MDI’s容器內(nèi)壁用一種氟碳聚合物涂覆時(shí)，藥物在容器壁的吸附與沉著可顯著減少或者基本消除，這樣就保證了MDI以氣霧劑形式傳送藥物的一致性。
發(fā)明概述一種定劑量吸入器的部分或全部金屬內(nèi)表面用一種或多種氟碳聚合物、任意地配入一種或多種非氟碳聚合物進(jìn)行涂敷，用來施放一種吸入藥物制劑，該制劑中包括二丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)或者它的一種生理可接受的溶劑化物，一種碳氟化合物拋射劑，任意地配入一種或多種其它藥理活性劑或者一種或多種賦形劑。發(fā)明詳述“定劑量吸入器”或者“MDI”有一種裝置包括一個容器，一個蓋住容器口的彎邊的蓋，一個裝在縮口蓋上的藥物定量閥。“MDI系統(tǒng)”還帶有一個配用的引導(dǎo)裝置。“MDI容器”是一個不帶有閥門和閥蓋的容器。“藥物定量閥”或者“MDI閥門”是一個閥門及其相關(guān)結(jié)構(gòu)，使MDI每次觸發(fā)射出依照藥物處方預(yù)定的藥量。引導(dǎo)裝置可以包括，例如，一個閥門的觸發(fā)裝置和一個筒形物或者類圓錐形通道，通過它藥物制劑可以由充滿的MDI容器經(jīng)由MDI閥門射入病人的口腔、鼻腔中、例如，一個喇叭狀觸發(fā)器。典型的MDI各部件相關(guān)性示于美國專利5,261,538，在此引入作為作為參考。
U.S.專利號3,312,590，在此引入作為參考，介紹一種甾體抗炎化合物，其化學(xué)名稱為9-氯-11D，17，21-三羥基-16fi-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯，正式品名為“二丙酸氯地米松”。二丙酸氯地米松氣霧劑已被藥學(xué)組織接受做為治療哮喘的有效藥物并以商標(biāo)“Beclovent”，“Becotide”和“Beconase”被投放市場。
“藥物制劑”是二丙酸氯地米松(或它的一種生理可接受溶劑化物)任意地與一種或多種其它藥理活性劑例如其它抗炎藥物，鎮(zhèn)痛劑或者其它呼吸系統(tǒng)藥物共同混合，任意地包含一種或多種賦形劑。此處的“賦形劑”是一種幾乎或完全沒有藥物活性的化學(xué)試劑(對所用的量)但是可以改善藥物制劑或MDI系統(tǒng)的性能。例如，賦形劑包括但并不僅僅局限表面活性劑，防腐劑，調(diào)味劑，抗氧化劑、粘合劑，及共溶劑，例如，乙醇和乙醚。
適用的表面活性劑可由文獻(xiàn)中查知，例如，歐洲專利申請?zhí)?327777中公布的表面活性劑。適合的表面活性劑用量為藥物重量的0.0001％～50％重量比，特別是0.05～5％重量比。一種特別有用的表面活性劑是1，2-二[7-(F-己基)己酰]-丙三基(glycero)-3-二氧磷基-N，N，N-三甲基乙醇胺，也叫做3，5，9-三氧雜-4-磷雜二十二烷基-1-銨，17，17，18，18，19，19，20，20，21，21，22，22，22-十三氟-7-[(8，8，9，9，10，10，11，11，12，12，13，13，13-十三氟-1-氧代十三烷基)氧]-4-羥基-N，N，N-三甲基-10-氧代-4-氧化物，內(nèi)鹽。
一種常用的共溶劑例如C2-6脂肪醇和多元醇如乙醇、異丙醇如丙二醇并優(yōu)選的是乙醇，可以所需量包括在藥物制劑中，或者作為單一的賦形劑或者與其它賦形劑例如表面活性劑一起使用。藥物制劑中可適當(dāng)?shù)匕ㄒ环N極性共溶劑其占所用拋射劑量的0.01～5％w/w例如乙醇，優(yōu)選的是0.1～5％w/w例如0.1～1％w/w。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明所用的藥物制劑，如果合適，可以包括二丙酸氯地米松(或它的一種生理可接受溶劑化物)與一種或多種其它藥理活性劑共同混合。這樣的藥物可以從任何適用于吸入治療方式的藥物中選取。適用的藥物可以這樣選自，例如，鎮(zhèn)痛劑，例如，可待因、二氫嗎啡，麥角銨，芬太尼或嗎啡；抗心絞痛藥物，例如，地爾硫??；抗過敏藥；例如，色甘酸鈉，酮替芬或里多酸；抗感染藥；例如，頭孢菌素，青霉素，鏈霉素，磺胺類藥物，四環(huán)素和戊雙瞇；抗組織胺藥，例如，吡噻胺，抗炎藥，例如，fluticasone(例如丙酸鹽、脂)氟樂松，丁地去炎松，tipredane或去炎舒松；鎮(zhèn)咳藥，例如，那可??；支氣管擴(kuò)張劑，例如，沙丁胺醇，沙美特羅，麻黃堿，腎上腺素，非諾特羅，福摩特羅，異丙腎上腺素，奧西那林，去氧腎上腺素，芐基丙醇銨，pirbuterol，瑞普特羅，利米特羅，叔丁喘寧，isoetharine，妥布特羅，奧西那林或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿藥，例如，阿米洛利；抗膽堿藥，例如，ipratropium，阿托品或奧美銨；激素類藥物，例如，可的松，氫化可的松或氫化潑尼松；黃嘌呤類藥物，例如氨茶堿，膽茶堿，賴氨酸茶堿或茶堿；和治療用蛋白質(zhì)和多肽，例如，胰島素或高血糖素。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員會很清楚，如果合適，這些藥物可以其鹽(例如堿金屬鹽或銨鹽或者酸加成鹽)或者以其酯(例如低級烷基酯)或者其溶劑化合物(例如水合物)形式使用，以便使藥物活性和/或者藥物穩(wěn)定性最佳化和/或者使藥物在拋射劑中的溶解度降至到最低。
特別優(yōu)選的藥物制劑包括二丙酸氯地米松(或者它的一種生理可接受溶劑化物)與一種支氣管擴(kuò)張劑例如舒喘靈(例如用作游離堿或者硫酸鹽)或者沙美特羅(例如用作黃嘌呤鹽)共同混合。
此處所指“拋射劑”是一種藥理上的惰性液體，它的沸點(diǎn)從大約室溫(25℃) ～大約-25℃，室溫狀態(tài)下，拋射劑單獨(dú)或共同混合呈高蒸氣壓狀態(tài)。MDI系統(tǒng)觸發(fā)時(shí)，WDI中的拋射劑所形成的高氣壓使藥物制劑的一定量從定劑量閥射出，然后拋射劑迅速氣化使藥物粒子分散。本發(fā)明所用的拋射劑是低佛點(diǎn)碳氟化合物；特別是1，1，1，2-四氟乙烷，又名“拋射劑134a”或者“P134a”和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，又名“拋射劑227”或者“P227”。
本發(fā)明中所用的藥物制劑可以不含有或者基本上不含有藥物賦形劑例如表面活性劑和共溶劑等。這樣的藥物制劑是有好處的，因?yàn)楹秃匈x形劑的藥物制劑相比，它們基本上沒有味道和氣味，更少刺激性和毒性。這樣，一個優(yōu)選的藥物制劑基本上包括二丙酸氯地米松(或者其一種生理可接受的溶劑化物)、任意地與一種或多種其它藥理活性劑特別是舒喘靈(或者其一種生理可接受鹽)和一種碳氟化合物拋射劑共同混合。優(yōu)選的拋射劑是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟-n-丙烷或者它們的混合物，特別是1，1，1，2-四氟乙烷。
最常用的MDI容器和閥蓋是由鋁或者一種鋁合金制成的，但是也可采用不受藥物制劑影響的其它金屬，例如不銹鋼，一種銅合金，或者錫板。MDI容器也可由玻璃或塑料制成。但是本發(fā)明中優(yōu)選的MDI容器是由鋁或其一種鋁合金制成的。增強(qiáng)鋁或者鋁合金材料的MDI容器是有利的。這種增強(qiáng)的MDI容器可以耐受特殊壓力的涂敷與固化條件，例如，某種碳氟聚合物所需的特殊高溫。高溫下致畸傾向減弱的增強(qiáng)MDI容器包括含有側(cè)壁和一種加厚的底的MDI容器和含有基本呈橢圓形的底(它增加了容器側(cè)壁和底的角度)、而不是標(biāo)準(zhǔn)MDI容器的半球形底的MDI容器。具有橢圓形底的MDI容器給涂敷提供了更多的便利條件。
構(gòu)成藥物定量閥的部件通常由不銹鋼，一種無藥理活性和耐受拋射劑的聚合物，例如縮醛、聚酰胺(例如，Nylon)，聚碳酸脂，聚脂，碳氟聚合物(例如，Teflon)或者這些物質(zhì)的混合物制成的。另外，閥門中或周圍裝有由各種材料(例如丁腈橡膠，聚氨基甲酸乙酯，乙酰樹脂碳氟聚合物)制成的密封圈和“O”形環(huán)，或者其它彈性材料。
本發(fā)明中所用的碳氟聚合物包括由一種或多種以下單體聚合的碳氟聚合物多倍體，單體包括四氟乙烯(PTFE)，氟代乙烯基丙烯(FEP)，全氟烷氧基烷烴(PFA)，乙烯基四氟乙烯(ETFE)，氟化亞乙烯(PVDF)，和氯化乙烯基四氟乙烯。優(yōu)選的氟代聚合物有著相對高的氟碳比，例如全碳氟聚合物例如PTFE，PFA，和FEP。
氟代聚合物可與無氟聚合物摻配，例如聚酰胺，聚亞酰胺，聚醚砜，聚苯硫化物和氨甲醛熱固性樹脂。這些添加的聚合物增強(qiáng)了涂敷于容器壁的聚合物的粘著力。優(yōu)選的聚合物摻配物是PTFE/FEP/聚酰胺酰亞胺，PTFE/聚醚砜(PES)和FEP-苯并胍胺。
特別優(yōu)選的涂料是純的PFA，F(xiàn)EP和PTFE與聚醚砜(PES)的摻配物。
碳氟聚合物的市場流通商標(biāo)是例如Teflon，Tefzel，Halar，Hostaflon，Polyflon，和Neoflon。聚合物的類別包括FEP DuPont856-200，PFA DuPont 857-200，PTFE-PES DuPont 3200-100，PTFE-FEP聚酰胺酰亞胺DuPont 856 P23485，F(xiàn)EP粉末DuPont 532和PFA Hoechst6900n。涂層的厚度是大約1μm-大約1mm。適合的涂層厚度是大約1μm～大約100μm，例如1μm～25μm。涂層可以采用一層或多層涂敷。
用于本發(fā)明中的碳氟聚合物優(yōu)選地涂敷在金屬制的MDI容器上，尤其是鋁制或其一種合金所制的MDI容器。
特制的(例如微粉化的)藥物的粒徑應(yīng)使基本上所有的藥物依照氣霧劑的給藥方法被吸入肺中，這樣藥物的粒徑應(yīng)小于100μm，理想的應(yīng)小于幾個μm，尤其是，在1～10μm之間，例如1～5μm。
最后的氣霧劑制劑中的藥物相對于制劑總量的比理想地為0.005～10％的重量比，特別是0.005～5％的重量比，尤其是0.01～1.0％的重量比。
本發(fā)明的另一方面是定劑量吸入器，其部分或全部金屬內(nèi)表面用一種或多種碳氟聚合物。任意地與一種或多種氟聚合物共同涂敷，用來分散一種吸入藥物制劑，制劑包括二丙酸氯地米松和一種碳氟化合物拋射劑、任意地與一種或多種其它藥理活性劑和一種或多種賦形劑混合。
本發(fā)明中的定劑量吸入器中所用的一種特殊的制劑包括(a)二丙酸氯地米松一水合物，所有一水合物的粒徑基本上小于20μm；
(b)除該一水合物的結(jié)晶水的水分外制劑至少含占制劑重量0.015％的水分和(c)一種碳氟化合物拋射劑。
這樣氣霧劑制劑理想地含有至少占制劑重量0.015％(例如，0.015～0.1％)的水分(除去二丙酸氯地米松一水合物所帶結(jié)晶水的水分外)，優(yōu)選地至少為0.02％，例如占重量0.025％或更多的水分。本發(fā)明中優(yōu)選的制劑中，除二丙酸氯地米松一水合物所帶結(jié)晶水的水分外，含有至少0.026％，例如占重量0.026～0.08％的水分。任意地，制劑中可含有適當(dāng)量的共溶劑例如乙醇。制劑中可適當(dāng)?shù)睾姓紥伾鋭?.05％～3.0％w/w的一種常用的共溶劑例如乙醇。優(yōu)選的碳氟化合物拋射劑是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟-n-丙烷或者它們的混合物，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷。
用于本發(fā)明中的更進(jìn)一步的藥物制劑中不含有或基本上不含有表面活性劑。這樣，更進(jìn)一步的不含有表面活性劑的制劑中包括或基本上由二丙酸氯地米松或者其一種生理上可接受的溶劑化物，任意地與一種或多種其它的藥理活性劑結(jié)合使用，一種碳氟化合物拋射劑和占拋射劑0.01～0.05％w/w的一種極性共溶劑例如乙醇共同混合。優(yōu)選的拋射劑是1，1，1，2-四氟乙烷或者，1，1，1，2，3，3，3-七氟-n-丙烷，盡管也可使用它們的混合物。
本發(fā)明的更進(jìn)一方面是MDI，其部分或基本上全部內(nèi)表面例如金屬表面具有PFA或者FEP，或者摻配的碳氟聚合物樹脂系統(tǒng)例如PTFE-PES涂層，帶有或者不帶有聚酰胺酰亞胺或者聚醚砜的適當(dāng)涂層，用來施放上述提及的藥物制劑。優(yōu)選的MDI容器是由鋁或其一種合金制成的。
MDI容器可依照金屬涂敷領(lǐng)域的方法來涂敷。例如，一種金屬，例如鋁或不銹鋼，在被壓制或拉伸成容器狀之前，可以先被預(yù)涂成盤管(筒)料并熟化。這種方法適用于大量生產(chǎn)，原因有二。首先，盤管料涂敷領(lǐng)域已十分發(fā)達(dá)并有數(shù)家制造商可以提供高標(biāo)準(zhǔn)均勻性的金屬旋管料并有著很廣的厚度范圍。其次，預(yù)涂料可以基本上按照與未涂料的壓制或拉伸方法一樣的方法，在高速和高精密條件下被壓制或拉伸。
可得到涂敷容器的其它技術(shù)有干燥粉末靜電涂敷或者用涂敷用氟代聚合物/聚合物摻配物的配方來噴涂預(yù)制的MDI容器內(nèi)部然后固化。也可將預(yù)制的MDI容器浸入碳氟聚合物/聚合物摻配物涂敷配方中然后固化，這樣變成內(nèi)部和外部的涂敷。碳氟聚合物/聚合物摻配物配方也可被灌入MDI容器內(nèi)然后瀝出，使內(nèi)部涂有聚合物?？紤]到生產(chǎn)上的便利性，預(yù)制的MDI容器可簡便地用氟代聚合物/聚合物摻配物噴涂。
碳氟聚合物/聚合物摻配物也可用碳氟化合物單體等離子聚合的方法就地涂敷于容器壁。碳氟聚合物膜可被吹入MDI容器成袋狀物?？捎米瞿げ牡挠性S多種碳氟聚合物例如ETFE，F(xiàn)EP，和PTFE。
適合的固化溫度依賴于涂敷所選用的碳氟聚合物/聚合物摻配物及涂敷方法。但是，對于盤管涂敷和噴涂通常需要溫度超過聚合物的融點(diǎn)，例如，超過融點(diǎn)大約50℃并維持至多達(dá)大約20分鐘，例如大約5～10分鐘，例如大約8分鐘或按需要定。上述提到的優(yōu)選的和特別優(yōu)選的碳氟聚合物/聚合物摻配物的固化溫度在大約300℃～大約400℃，例如大約350℃～380℃是合適的。對于等離子聚合所要求的通常溫度大約是20℃～大約100℃。
碳氟聚合物也可用碳氟化合物單體等離子聚合的方法就地涂敷于容器壁。碳氟聚合物膜可被吹入MDI容器內(nèi)成袋狀物。有許多種碳氟聚合物例如ETFE，F(xiàn)EP和PTFE適合用做膜材。
采用本領(lǐng)域的方法(例如，參見Byron，如上述，和美國專利5,345,980)可以用來制備此處提及的MDI’s，這些方法中用傳統(tǒng)的容器代替那些氟代聚合物涂敷的容器。即，二丙酸氯地米松及制劑的其它成分填充入涂有氟代聚合物的一種氣霧劑容器。容器上配有一種閥蓋部件，將閥蓋彎邊就位。藥物在流體形式的碳氟化合物拋射劑中的混懸液可通過定量閥施放，參見美國專利5,345,980在此引入作為參考。
此處提到的內(nèi)部涂敷碳氟化合物的MDI’s可以按現(xiàn)在臨床使用的無涂敷MDI’s類似的方式用于臨床。但是，此處提到的MDI’s特別適用于含有和施放下述吸入藥物制劑，該制劑使用氫氟烷碳氟化合物拋射劑例如134a并且很少、或者基本上沒有賦形劑，它傾向于沉積或粘著于MDI系統(tǒng)的內(nèi)壁或部件上。在某些情況下，施放一種基本上不含賦形劑的吸入藥物是有利的，例如，當(dāng)病人可能對賦形劑敏感或者藥物與賦形劑發(fā)生反應(yīng)時(shí)。
包括上述制劑的MDI’s，MDI系統(tǒng)和這種用于治療有關(guān)呼吸疾病例如哮喘的MDI系統(tǒng)包括本發(fā)明的又一方面。
很明顯，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不偏離本發(fā)明的精神的情況下，可很容易修改上述發(fā)明。此處提及的所有發(fā)明主題，包括任何這種修改，要求受到保護(hù)。
下面的非限定性實(shí)例用以幫助說明本發(fā)明。
實(shí)施例例1標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用底漆(DuPont851-204)按賣主的標(biāo)準(zhǔn)程序噴涂(Livingstone Coatings，Charlotte，NC)并固化，然后再一次用FEP或者PFA(DuPont 856-200和857-200，分別地)噴涂，再按賣主的標(biāo)準(zhǔn)程序固化。涂敷的厚度大約為10μm～50μm。然后除去這些容器中的空氣(參見PCT申請?zhí)朩O94/22722(PCT/EP94/00921))使閥門彎邊就位，將大約24mg二丙酸氯地米松與大約18gm P134a的混懸液從閥門灌入。
例2標(biāo)準(zhǔn)0.46mm厚鋁片(聯(lián)合鋁)用FEP(DuPont 856-200)噴涂(DuPont，Wilmington，DE)并固化。然后這些片材被拉制成容器(Presspart Inc.，Cary，NC)，涂敷的厚度大約為10μm～50μm。清除這些容器中的空氣，使閥門彎邊就位，將大約60mg二丙酸氯地米松與大約18gm P134A的混懸液從閥門灌入。
例3標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-PES摻配物(DuPont)按賣主的標(biāo)準(zhǔn)程序涂敷成單一涂層然后固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除這些容器中的空氣，使閥門彎邊就位，將大約溶于大約6.1mg水和大約18.2g P134a的微粉化二丙酸氯地米松一水合物68mg混懸液從閥門灌入。
例4標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-FEP-聚酰胺酰亞胺摻配物(DuPont)按賣主的標(biāo)準(zhǔn)程序噴涂，然后固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除容器中的空氣，使閥門彎邊就位，將溶于大約6.1mg水與大約18.2g P134a大約68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物的混懸液從閥門灌入。
例5
標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用一種靜電槍噴涂FEP粉末(DuPont FEP 532)。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除容器中的空氣，使閥門彎邊就位，將溶于大約6.1mg水與大約18.2g P134a的大約68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物混懸液從閥門灌入。
例6標(biāo)準(zhǔn)0.46mm厚鋁片用FEP-苯并胍胺噴涂然后固化。然后將這些鋁片拉制成容器。清除容器中的空氣，使閥門彎邊就位，將溶于大約6.1mg水和約18.2g P134a中的大約68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物的混懸液從閥門灌入。
例7標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PFA(HoechstPFA-6900n)的一種含水分散體噴涂并固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除這些容器中的空氣，使閥門彎邊就位，然后將溶于大約6.1mg水與大約18.2g P134a中的大約68mg微粉化二丙酸氯地米松-水合物的混懸液從閥門灌入。
例8標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-PES摻配物(DuPont)按照賣主的標(biāo)準(zhǔn)程序噴涂成單一涂層并固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除這些容器中的空氣，使閥門彎邊就位，然后將溶于大約182mg乙醇與大約18.2g P134a的大約68mg微粉化二丙酸氯地米松-水合物的混懸液從閥門灌入。
例9標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-FEP-聚酰胺酰亞胺摻配物(DuPont)按照賣主的標(biāo)準(zhǔn)程序噴涂并固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除這些容器中的空氣。使閥門彎邊就位，然后將溶于大約182mg的乙醇與大約18.2gP134a的大約68mg微粉化二丙酸氯地米松-水合物的混懸液從閥門灌入。
例10標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用一種靜電槍噴涂FEP粉末(DuPont FEP 532)涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除這些容器中的空氣。使閥門彎邊就位，將溶于大約182mg乙醇和大約18.2g P134a的大約68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物從閥門灌入。
例11標(biāo)準(zhǔn)厚度為0.46mm的鋁片用FEP-苯并胍胺噴涂并固化。將這些鋁片拉制成容器。清除罐中的空氣，使閥門彎邊就位，將溶于大約182mg乙醇與大約18.2g P134a的大約68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物的混懸液從閥門灌入。
例12標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PFA(HoechstPFA-6900n)的一種含水分散體噴涂并固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除這些容器中的空氣。使閥門彎邊就位，將溶于大約182mg乙醇與大約18.2g P134a的大約68mg微粉化二丙酸氯地米松一水合物的混懸液從閥門灌入。
例13標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-PES摻配物(DuPont)按照賣主的標(biāo)準(zhǔn)程序涂敷成單一涂層并固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除這些容器中的空氣。使閥門彎邊就位，將溶于大約107mg乙醇與大約21.4gP227中的大約13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混懸液從閥門灌入。
例14標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PTFE-FEP-聚酰胺酰亞胺摻配物(DuPont)按照賣主的標(biāo)準(zhǔn)程序噴涂并固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除這些容器中的空氣，使閥門彎邊就位，然后將溶于大約107mg乙醇與大約21.4g P227中的大約13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混懸液從閥門灌入。
例15標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用一種靜電槍噴涂FEP粉末(DuPont FEP 532)。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除容器中的空氣。使閥門彎邊就位，然后將溶于大約107mg乙醇與大約21.4g P227中的大約13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混懸液從閥門灌入。
例16
標(biāo)準(zhǔn)0.46mm厚的鋁片用FEP-苯并胍胺噴涂并固化。將這種鋁片拉制成容器。清除容器中的空氣。使閥門彎邊就位，將溶于大約107mg乙醇與大約21.4g P227的大約13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混懸液從閥門灌入。
例17標(biāo)準(zhǔn)12.5ml MDI容器(Presspart Inc.，Cary，NC)用PFA(HoechstPFA-6900n)的一種含水分散體噴涂并固化。涂敷的厚度在大約1μm～大約20μm之間。清除容器中的空氣。使閥門彎邊就位，然后將溶于大約107mg乙醇與大約21.4gP227的大約13.6mg微粉化二丙酸氯地米松的混懸液從閥門灌入。
例18-22重復(fù)例3～例7的步驟，只是將大約24mg舒喘靈游離堿或同等重量的鹽例如硫酸鹽，和大約12mg二丙酸氯地米松一水合物混合于大約364mg乙醇和大約18.2g P134a中，并從閥門灌入。
例23-42重復(fù)例3～例22的步驟，只是使用經(jīng)改進(jìn)的有基本上呈橢圓形底的12.5ml MDI容器。
我們發(fā)現(xiàn)，在模擬的使用條件下，從被測試的這種MDIs的藥物施放是恒定的，比較來看，對照用MDIs是灌入未涂敷的容器中，在使用過程中，藥物施放卻有著顯著地降低。
權(quán)利要求
1.一種計(jì)定劑量吸入器，它的部分或全部內(nèi)表面用一種或多種碳氟聚合物，任意地與一種或多種非碳氟聚合物共同涂敷，用來施放一種吸入藥物制劑，制劑中包括二丙酸氯地米松或者它的一種生理可接受的溶劑化物，一種碳氟化合物拋射劑，任意地與一種或多種其它藥理活性劑或者一種或多種賦形劑共同混合。
2.權(quán)利要求1的吸入器，包括該藥物制劑。
3.權(quán)利要求2的吸入器，其中該藥物制劑進(jìn)一步包括一種表面活性劑。
4.權(quán)利要求2或者權(quán)利要求3的吸入器，其中該藥物制劑進(jìn)一步包括一種極性共溶劑。
5.權(quán)利要求2的吸入器，其中該藥物制劑包括一種極性共溶劑，其占拋射劑重量的0.01～5％，w/w，該制劑基本不含表面活性劑。
6.權(quán)利要求4或者權(quán)利要求5的吸入器，其中這種極性共溶劑是乙醇。
7.權(quán)利要求2至6中的任何一種吸入器，其中該藥物制劑包括二丙酸氯地米松或者其一種生理可接受溶劑化物與沙美特羅(Salmeterol)或者舒喘靈或者其一種生理可接受鹽共同混合。
8.權(quán)利要求2的吸入器，其中該藥物制劑包括(a)二丙酸氯地米松一水合物，基本上所有一水合物的粒徑小于20μm；(b)除一水合物所帶結(jié)晶水的水分外，制劑中的水分重量至少占制劑總重量的0.15％；和(c)一種碳氟化合物拋射劑。
9.權(quán)利要求8的吸入器，其中制劑中進(jìn)一步包括一種極性共溶劑，其占拋射劑的量的0.05～3％w/w。
10.權(quán)利要求9的吸入器，其中極性共溶劑是乙醇。
11.權(quán)利要求2的吸入器，其中該藥物制劑基本上包括二丙酸氯地米松或者其一種生理可接受溶劑化物，任意地與一種或多種其它藥理活性劑，一種碳氟化合物拋射劑和一種占拋射劑量0.01～5％w/w的極性共溶劑共同混合，該制劑基本不含有表面活性劑。
12.權(quán)利要求2至11中的任何一種吸入器，其中碳氟化合物拋射劑是1，1，1，2-四氟乙烷或者1，1，1，2，3，3，3-七氟-n-丙烷或者它們的混合物。
13.權(quán)利要求12的吸入器，其中碳氟化合物拋射劑是1，1，1，2-四氟乙烷。
14.權(quán)利要求1至13中的任何一種吸入器，包括一種由金屬制成的容器，其中部分或者全部金屬內(nèi)表面被涂敷。
15.權(quán)利要求14的吸入器，其中金屬是鋁或者其合金。
16.權(quán)利要求1至15中的任何一種吸入器，其中所說的碳氟聚合物是一種全氟碳聚合物。
17.權(quán)利要求16的吸入器，其中該碳氟聚合物由PTFE，PFA，F(xiàn)EP和它們的混合物中選擇。
18.權(quán)利要求1至17中的任何一種吸入器，其中該碳氟聚合物與一種由聚酰胺酰亞胺和聚醚砜中選出的非碳氟聚合物共同混和。
19.權(quán)利要求1～權(quán)利要求18中的任何一種吸入器，包括一種基本上橢圓形的底。
20.一種計(jì)定劑量吸入器系統(tǒng)，包括權(quán)利要求1至19中的任何一種吸入器，配有口腔或鼻腔吸入藥物制劑適用的引導(dǎo)裝置。
21.權(quán)利要求20的計(jì)定劑量吸入器系統(tǒng)在治療呼吸疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
一種計(jì)定劑量吸入器,其部分或全部內(nèi)表面用一種或多種碳氟聚合物,任意地與一種或多種無氟碳聚合物共同涂敷,用來施放一種吸入藥物制劑,其中包括二丙酸氯地米松或者它的一種生理可接受的溶劑化物,一種碳氟化合物拋射劑,任意地與一種或多種其它藥理活性劑或者一種或多種賦形劑共同混合。
文檔編號A61K9/00GK1186473SQ96194409
公開日1998年7月1日 申請日期1996年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月14日
發(fā)明者I·C·阿舒爾斯特, C·S·赫爾曼, L·李, M·T·里伯 申請人:葛蘭素惠爾康公司