專利名稱：同時進行超聲診斷和治療的方法和設備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及超聲診斷及治療領域，更具體地涉及在對患者的一個部位使用超聲治療的同時進行超聲診斷的新方法及設備。
本發(fā)明
背景技術：
超聲診斷指的是使用超聲換能器發(fā)生并接收超聲波，使人或動物的患病部位成像。典型的情況是，換能器放在患者軀體待成像部位上面，換能器產(chǎn)生的超聲波對準這個部位，然后換能器接收從這個部位反射回來的超聲波并轉換成電信號從而產(chǎn)生圖象。通常，使用頻率高、能量低的診斷用超聲可得到較好的圖象。也可以使用造影劑來改善超聲診斷的圖象質量。典型的造影劑包括如固體粒子的懸浮體乳化的液滴以及充有氣體的囊泡，例如見Himann等人的美國專利N O.4,466,442及已公布的PCT專利申請WO92/17212及WO92/21382。
超聲還用于多種治療。一種公知超聲治療應用是高溫治療。高溫治療就是將組織團塊，例如腫瘤作為靶體置于聚焦了的超聲作用之下，對其進行加熱以使團塊生長減緩或縮小。如D.Arrigo的美國專利NO.5,215,680所述，可以用向被處理區(qū)域導入微泡的辦法來增強超聲治療的熱效應。
在已公布的PCT專利申請WO94/28873中敘述了超聲治療的另一種應用，這就是向患者施入許多囊泡，并且使用如診斷用超聲監(jiān)視直至在所關心部位出現(xiàn)囊泡，然后對該部位施加治療用超聲波以使囊泡破裂而達到治療目的。例如，可以在囊泡上結合上一種生物活性劑，當囊泡破裂時這種生物活性劑便釋放出來，從而達到向所關心部位供給生物活性劑的目的。
治療用超聲的頻率典型地不同于診斷用超聲。具體的說，治療用超聲使用的頻率較低，以減少衰減，而診斷用超聲使用頻率較高，以便得到更高的清晰度。
在現(xiàn)有技術中曾作過努力來開發(fā)可以在進行超聲治療，特別是高溫治療的同時進行超聲診斷的裝置。Schaetzle等人的美國專利No.5,391,140敘述了一種裝置，這種裝置具有在使用治療用聲波進行局部高溫治療的同時進行超聲診斷的能力。該裝置使用一種包含診斷用換能器元件及治療用換能器元件的換能器組件。診斷用換能器元件組成一個中心陣列，治療用換能器元件環(huán)繞在該中心陣列周圍。將治療用換能器元件布置在位于中心的診斷用換能器元件的外面使得治療用聲波在高溫治療應用中能更準確地聚焦，生物組織能得到更大的加熱。然而，診斷用換能器元件位于中央?yún)s限制了圖象質量和清晰度。
Driller等人的美國專利No.4,484,569、Coleman等人的美國專利No.5,005,579都敘述了多種兼有超聲診斷及高溫超聲治療能力的裝置，但二者未必能同時運行。
這些已有技術系統(tǒng)中所用的換能組件及系統(tǒng)相對地比較復雜，并且制造起來比較昂貴。此外，這些裝置在能夠同時進行超聲診斷和超聲治療的范圍內(nèi)，其設計的主要目標是它們的超聲治療性能，因此僅限于在治療用應用中使用。這些系統(tǒng)中沒有一個適于在對患者的一個部位使用超聲以使囊泡破裂，增強氣穴效應或達到釋放出生物活性劑的目的的同時又進行超聲成像，因此需要提供具有這種能力的方法和設備。本發(fā)明滿足了這種需求。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及在對患者的某個部位進行超聲波治療的同時進行超聲診斷的新方法和設備。具體地說，本發(fā)明的方法和設備能方便地在對患者的某個部位使用治療用超聲，使施于該部位的囊泡破裂以達到例如將結合在囊泡上的生物活性劑靶擊釋放的目的的同時對該部位進行超聲成像。本發(fā)明的方法和設備允許操作者實時地監(jiān)視囊泡的破裂。
本發(fā)明的一個方面的內(nèi)容為一種超聲換能組件，包括多個用來產(chǎn)生治療超聲波的治療換能器元件和多個用來產(chǎn)生和/或接收診斷用超聲波的診斷用換能器元件。治療用及診斷用換能器元件布置在一個公共的臺座上，該臺座具有一基本上為平面形的上表面。治療用換能器元件群配置在診斷用換能器元件群中央臺座的平面形上表面上。診斷用換能器元件群配置在處于中央的治療用換能器元件群的外面擴大了超聲換能組件的視野，增加了該組件的成像靈敏度并提高了該超聲換能組件所得到的圖象的清晰度。
本發(fā)明的超聲換能組件能夠在對患者的一個部位使用治療用超聲的同時對該部位進行超聲診斷。本發(fā)明的超聲換能組件可以用于各種各樣的治療應用中，包括高溫治療、氣穴治療等等。在對施與患者的一個部位的囊泡進行超聲成像的同時施與治療用超聲波，使囊泡破裂，達到諸如使結合在囊泡中的生物活性劑釋放出來的目的。本發(fā)明的超聲換能組件在上述方面具有特別的優(yōu)越性。
本發(fā)明的另一個方面內(nèi)容為一種方法，該方法即在進行超聲成像同時使患者的某個部位內(nèi)的囊泡在超聲作用下破裂，以達到諸如增強氣穴效應或使結合在囊泡中的生物活性劑釋放出來的目的。該方法包括以下步驟(1)向患者施與一定量的囊泡；(2)使患者的某個部位內(nèi)的囊泡受到一定頻率及能量的治療用超聲波的作用以使囊泡破裂；(3)與此同時接收來自以治療超聲波諧振頻率超聲作用的囊泡的超聲發(fā)射并生成該部位的圖象。同時成像允許操作者實時地監(jiān)視囊泡的破裂。
本發(fā)明的這些性能和優(yōu)越性及其它的性能和優(yōu)越性在下文中會充分體現(xiàn)。
附圖簡述結合附圖將對上文中的綜述及下文中的詳細描述的內(nèi)容有更好的理解。為了用圖例來說明發(fā)明的目的，這里圖示了幾個優(yōu)選實施例，然而應該理解，本發(fā)明的范圍并不限于這些圖例公開的具體方法及手段。在附圖中

圖1為本發(fā)明的一個實施例的超聲換能組件的部分頂視圖；圖2為圖1所示超聲換能組件沿圖1中2-2線的橫截面圖；圖3為圖2中的超聲換能組件的透視圖；圖4為本發(fā)明的超聲換能組件的第二實施例；圖5為一個裝有本發(fā)明超聲換能組件的手持單元；圖6為一同時進行超聲診斷及超聲治療的設備的方框圖，該設備采用了本發(fā)明的超聲換能組件；
圖7為一個對圖6所示的電路作更詳細說明的方框圖；圖8為本發(fā)明的超聲換能組件的第三實施例；圖9為本發(fā)明的超聲換能組件的第四實施例；圖10(a)及(b)所示為一裝有本發(fā)明超聲換能器元件的食管內(nèi)探頭；圖11(a)及(b)所示為一裝有本發(fā)明超聲換能器元件的內(nèi)腔探頭；圖12(a)及(b)所示為一裝有本發(fā)明超聲換能器元件的內(nèi)腔探頭的第二種構造；而圖13所示為一裝有本發(fā)明超聲換能器元件的內(nèi)腔探頭的第三種構造。
本發(fā)明詳述本發(fā)明的目的為提供在對患者的某個部位進行超聲波治療的同時進行超聲診斷的新方法及設備。具體地說，本發(fā)明的新方法和設備能方便地在對患者的某個部位使用治療用超聲，使施于該部位的囊泡破裂以達到例如將進入該部位的生物活性劑靶擊釋放的目的同時，對該部位進行超聲成像。本發(fā)明的方法和設備允許操作者實時地監(jiān)視囊泡的破裂。
本文通篇所使用的下列術語，除非另外指明，應按下述含意來理解。
“類脂”是指人工合成的或天然存在的兩親性化合物，這種兩親性化合物包含有一個親水性部分及一個疏水性部分，類脂類的例子如包括脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂族醇和蠟、萜烯、以及甾族化合物。
“類脂組合物”是包含有類脂化合物的組合物，典型的類脂組合物包括懸浮液、乳液及囊泡組合物。
“類脂制劑”是指包含有類脂化合物及生物活性劑的組合物。
“囊泡”是指一種球形體，其特征為具有一個內(nèi)部空穴。囊泡最好是由類脂類配制而成，包括這里所述的各種類脂。在任何已知的囊泡中，類脂可以以單層或雙層的形式存在，而單層或雙層脂膜又可以組成一層或更多層的單或雙層膜。在由多于一層的單或雙層組成單或雙層膜時，各層通常是同心的。這里所述的包含這種實體的類脂囊泡通常稱作脂質體、膠團、泡沫、微泡、微球體等等。這樣，類脂可以用來構成單層囊泡(由一層單或雙層構成)、寡層囊泡(由約二至三層單或雙層構成)或多層囊泡(由約多于三層單或雙層構成)。囊泡的內(nèi)部空穴可以是充滿液體(例如一種含水的液體)、氣體、氣體的前體和/或固體或溶解物質，包括例如所需的生物活性劑。
“囊泡組合物”是指由類脂配制并含有囊泡的組合物。
“囊泡制劑”是指含有囊泡及生物活性劑的組合物。
“脂質體”是指一般為球形的兩親性化合物，包括類脂化合物的簇或聚集體，典型地由一或多個同心的層所構成。這里亦稱作類脂囊泡。
“患者”是指動物，包括哺乳動物，特別是指人類。
“生物活性劑”是指一種應用在治療與診斷中，諸如診斷患者是否有病和/或處理患者的病的物質。這里所用“生物活性劑”一詞還指一種在試驗器皿中和/或在動物體內(nèi)有能力發(fā)揮生物活性效應的物質。生物活性劑可以是中性的、帶正電荷的或帶負電荷的。適用的生物活性劑的例子包括診斷劑、藥品、藥物、合成有機分子、蛋白質、肽、維生素、甾族化合物及基因物質，包括核苷、核苷酸及多核苷酸。
“診斷劑”是指任何一種用于診斷患者是否患有某種疾病的試劑。典型的診斷劑例如包括用于超聲、磁共振成像或X射線斷層照相的造影劑。
“基因物質”通常是指核苷酸及聚核苷酸，包括脫氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)?；蛭镔|可以用本技術領域公知的化學合成工藝或重組技術或二者的結合來制造。DNA及RNA也可以是由人造的核苷酸構成的，且可以是單鏈絞合或雙鏈絞合的?！盎蛭镔|”還指有義的和反義的DNA和RNA，即核苷酸序列與DNA和/或RNA中核苷酸特異序列的互補。
“藥品”或“藥物”是指任何治療或預防用劑，是用來處理(包括預防、診斷、減緩、治療)患者的毛病、病痛、疾病或外傷的。治療用的肽、多肽，聚核苷酸包括在術語藥品或藥物之中。
“穩(wěn)定材料”是指生物相容的并能在類脂組合物中促進囊泡形成的物質。這里所用的“穩(wěn)定材料”一詞也是指生物相容的并能增進囊泡的穩(wěn)定性的物質。穩(wěn)定材料可由聚合物組成。這里所用的“聚合物”一詞是指由兩個或更多的重復單元化學結合而成的分子。包括在“聚合物”術語里的有如二聚物，三聚物，低聚物。穩(wěn)定材料亦可由非多聚物材料組成，包括如單體分子。包括在“穩(wěn)定材料”定義內(nèi)的還有某些這里提到的生物活性劑。穩(wěn)定材料可以是中性的或是帶正或負電的。在中性的穩(wěn)定材料中最好的是極性材料。
“囊泡穩(wěn)定性”是指充滿氣體的囊泡暴露在300毫米汞柱壓強下約一分鐘后保持住截留氣體的能力。囊泡穩(wěn)定性以百分比(％)來計量，即壓強釋放以后囊泡所保存住的氣體占原存入氣體量的百分比。囊泡穩(wěn)定性，包括還要提到的“囊泡復原性”一詞是指囊泡在壓強釋放以后回復到原始尺寸的能力。
“粘度”是指用諸如粘度計這樣的標準的粘度測量裝置測量到的流體的內(nèi)摩擦。
“上升粘度”是指粘度增加大于約20％。
“非共價締合”是指二個或多個分離的分子之間不包括共價鍵在內(nèi)的相互作用。分子間的相互作用取決于各種因素，例如所涉及的分子的極性、所涉及分子若帶有電荷，則電荷的正負因素等等。非共價締合最好是由離子相互作用、偶極-偶極相互作用或由范德瓦爾斯力或它們共同產(chǎn)生的。
“離子間作用”是指兩個或多個分子之間的相互作用，這些分子中的每一個都是帶正電或負電荷的。這樣，“離子相互作用”舉例來說就是第一個帶正電荷的分子與第二個帶負電荷的分子之間的吸引力。典型的離子相互作用如帶負電荷的穩(wěn)定材料(例如基因物質)及帶正電荷的類脂(例如月桂基三甲基溴化胺一類的陽離子類脂)之間的吸引力。
“偶極-偶極相互作用”一般是指兩個或多個極性分子之間產(chǎn)生的吸引力。這樣，“偶極-偶極相互作用”就是第一個極性分子的正端與第二個極性分子的負端之間的吸引力。典型的偶極-偶極相互作用如正電頭部基因(例如磷脂酰膽堿中的膽堿基團)與負電原子(例如存在于多糖一類穩(wěn)定材料中的氧、氮、硫一類的雜原子)之間的吸引力。“偶極-偶極相互作用”也指分子之間的氫鍵鍵合，其中一個氫原子作為橋梁介于兩個分離的分子上的負電原子之間，氫原子以一個共價鍵結合第一分子，以靜電力結合第二分子。
“范德瓦爾斯力”是指非極性分子間的以量子力學原理算得的吸引力。范德瓦爾斯力通常與由鄰近分子感應引起的，并涉及電子分布變化的瞬間偶極矩有關。
如“包括生物活性劑”、“與生物活性劑結合”、“與生物活性劑相結合”等等一類的詞是指生物活性劑與類脂組合物的結合。生物活性劑可以通過多種途徑中的任一途徑與類脂組合物相結合。例如，當類脂組合物是以囊泡組合物形式存在時，生物活性劑可以是被截入囊泡的內(nèi)部空穴之中。在囊泡的層(多層)或稱壁(多層壁)中含有類脂時，生物活性劑也可以通過分布于這些類脂之間的途徑結合在囊泡的層(多層)或壁(多層壁)內(nèi)。此外也可預料，生物活性劑可能位于囊泡的表面上。在這種情況下，生物活性劑可能與囊泡表面相互之間發(fā)生化學作用而牢牢的吸附在上面。這種相互作用可能采取例如非共價結合的方式。這種相互作用可以使囊泡保持穩(wěn)定。
“涂復”或“涂布”是指穩(wěn)定材料與類脂體和/或囊泡之間的相互作用，包括非共價相互作用。
“使受到聲波作用”及類似的變型詞是指使暴露在超聲波中。
關于囊泡、囊泡組合物以及囊泡制劑，以及這三者的制造方法的其它細節(jié)載于一起在待審中、有共同受讓人的，1995年4月5日申請的名稱為“NOVEL COMPOSITIONS OF LIPIDS AND STABILIZINGMATERIALS”的美國專利申請No.08/417,238以及在待審中、有共同受讓人的、1993年6月11日申請的名稱為“NOVELTHERAPEOTIC DRUG DELIVERY SYS TEMS”的美國專利申請No.08/076,250和它的子序列專利中，這里引用這些專利的公開文件的全文作為參考。
本發(fā)明一個方面為一種超聲換能組件，該超聲換能組件用來在對患者的一個部位使用治療用超聲波的同時對該部位運行超聲診斷。本發(fā)明的超聲換能組件包括多個用來產(chǎn)生治療用超聲波的治療用換能組件和多個用來產(chǎn)生和/或接收診斷用超聲波的診斷用換能器元件。治療用和診斷用換能器元件布置在一個公共臺座上，該臺座具有一個基本上為平面形的上表面。治療用換能器元件配置在診斷用換能器元件中央臺座的平面形上表面上。診斷用換能器元件配置在處于中央的治療用換能器元件的外面，從而擴大了超聲換能組件的視野，增加了該組件的成像靈敏度并提高了該超聲換能組件所得到的圖象的清晰度。
本發(fā)明的超聲換能組件能在對患者的一個部位使用治療用超聲波的同時，將診斷用超聲波施加到該部位并且接收來自該部位的診斷用超聲波。本發(fā)明的超聲換能組件可以用于各種各樣的治療應用中，包括高溫治療、氣穴治療等等。本發(fā)明的超聲換能組件能特別方便地在使用超聲使囊泡破裂以達到諸如增強氣穴效應或靶擊釋放出結合在囊泡上的生物活性劑的目的的同時進行超聲成像。使用本發(fā)明的超聲換能組件，操作者可以實時地監(jiān)視囊泡的破裂。
參閱附圖，在所有附圖中同樣的元件以相同的標號表示。圖1所示為依照本發(fā)明的超聲換能器組件10的第一實施例的頂視圖。根據(jù)第一實施例的設計，多個治療用換能器元件為一治療用換能器元件的線型陣列16。這里所說的“治療用換能器元件”的意思為一種換能器元件，該換能器元件的聲學性能適于產(chǎn)生一種超聲波，這種超聲波的頻率與能量就是超聲波治療實踐中所用的，并且該換能器元件的聲學性能最好適于產(chǎn)生一種超聲波，其頻率與能量足以使體內(nèi)和/或體內(nèi)的囊泡破裂。線型陣列16的治療用換能器元件產(chǎn)生的超聲波的頻率范圍以約0.25-100MHz為好，約0.75-3.0MHz則更好，而最好是約1.0-2.0MHz。換能器元件產(chǎn)生的超聲波頻率部分地為換能器元件厚度的函數(shù)。
此外，按照本發(fā)明超聲換能器元件第一實施例，第二多個換能器元件包括診斷用換能器元件的第一和第二兩個線型陣列12和14。陣列12和14分別配置在治療用換能器元件線型陣列16的兩側。這里所說的“診斷用換能器元件”是指一種換能器元件，其聲學性能適于產(chǎn)生并接收診斷用超聲應用(成像)，包括基于諧振成像技術的聲波信號。第一和第二陣列12、14的診斷用換能器元件最好應能產(chǎn)生并接收頻率范圍約1.0-10MHz的超聲波。
圖2為圖1所示的換能組件10的截面圖，該圖更詳細的顯示了依照本發(fā)明的換能組件10。如圖所示，換能器元件線型陣列12、14、16排列在一個具有基本上為平面形的上表面的公共臺座18上。在本實施例中臺座上表面18a的中央部分為一臺階以適應治療用換能器元件線型陣列16厚度較大的情況。在治療用換能器元件線型陣列16和臺座18的上表面18a之間設有第一背襯材料26。在臺座18的上表面18a與診斷用換能器元件的每一個線型陣列12和14之間設有第二背襯材料20。如圖所示，在換能器元件各個線型陣列12、14、16的面上設有一層公共的阻抗匹配材料。
治療用換能器元件的線型陣列16可以由操作者選擇以連續(xù)波或脈沖重復頻率(PRF)兩個模式運行，供給治療用換能器元件的能量可以由操作者根據(jù)處理的深度來調控。當如下文所述用來使囊泡破裂以達到治療的目的時，治療用換能器元件線型陣列16優(yōu)選的運行能量范圍為0.05-5.0W/cm2。在約0.2-2.5W/cm2之間則更好。
診斷用換能器元件的第一及第二線型陣列可以用來執(zhí)行常規(guī)的成像任務并可在幾個不同的模式下運行。一個模式是兩個陣列12和14各自獨立地運行而在兩個獨立的屏幕上同時各自產(chǎn)生圖象，在這個模式下，兩個陣列12、14各自傳輸出并接收各自的超聲波。另一個運行模式是陣列12、14中的一個作為輸出陣列，另一個作為接收陣列，這樣所形成的是治療用換能器元件陣列16的焦點附近區(qū)域的圖象。這一模式需要常規(guī)的射束控制來適當?shù)鼐劢埂?br> 在一個優(yōu)選的成像模式中(下文將聯(lián)系本發(fā)明的新方法對此進行更充分的描述)，治療用換能器元件線型陣列16發(fā)出治療用超聲波，該超聲波的頻率和能量足以使施于患者的大量囊泡破裂，而兩邊的診斷用換能器元件陣列12和14用來接收超聲作用下的囊泡諧振波發(fā)射，因而囊泡的破裂可被實時地成像。最好是用第一和第二陣列來接收超聲波作用下的囊泡的二次諧振波發(fā)射，也就是說頻率為入射治療用超聲波頻率一倍的諧振波發(fā)射。不過接受入射波的其它次，包括奇數(shù)次及偶數(shù)次的諧振波發(fā)射也是可以運行的。
治療用和診斷用換能器元件最好都用陶瓷壓電材料例如鋯鈦酸鉛(PZT)制成。其它壓電材料也能使用。正如本技術領域公知那樣，換能器元件的厚度和線型陣列中相鄰換能器元件的中心距決定了該陣列的中心頻率或諧振頻率。為了得到要求的中心頻率，換能器元件的厚度和相鄰元件的中心距應等于該頻率超聲波波長的一半。例如欲得到3.5MHz的中心頻率，換能器元件厚度及相鄰換能器元件中心距應為2.3×10-2cm。陣列12、14、16的每個換能器元件都可以用任何常規(guī)方法制造，例如換能器元件可以用金剛鉆鋸從壓電材料薄片上割下，也可用氫氟酸(HF)緩沖溶液蝕刻。
配置在治療用換能器元件線型陣列16和臺座18之間的第一背襯材料26的聲阻抗經(jīng)過優(yōu)選而適于發(fā)送治療用超聲波。在本實施例中，第一背襯材料的聲阻抗優(yōu)選為約2×106kg/m2/s到約3×106kg/m2/s，這樣大小的聲阻抗適于發(fā)送前面規(guī)定的頻率和能量范圍的治療用超聲波。第一背襯材料可以選用眾多適用材料中的任何一種。第一背襯材料最好包含有聚合物基體材料，并采用例如帶有鎢粉的環(huán)氧樹脂牢固地粘合在治療用換能器元件線型陣列16上。第一背襯材料26也可以選擇為包含有空氣的。
配置在診斷用換能器元件的兩個線型陣列12和14與臺座18之間的第二背襯材料20的聲阻抗經(jīng)過優(yōu)選而適于發(fā)送和接收診斷用超聲波。診斷用超聲波的頻率最好為1.0-10.0MHz。第二背襯材料的聲阻抗最好為約7×106kg/m2/s。第二背襯材料可以選用眾多適用材料中的任何一種。第二背襯材料最好包含有多聚物基體材料，并采用例如帶有鎢粉的環(huán)氧牢固地粘合在對應的線型陣列12、14上。第一背襯材料26的聲阻抗一般低于第二背襯材料20。
匹配材料層24最好具有一個將聲阻抗失配的換能器元件與患者的生物組織匹配起來的聲阻抗，匹配材料24的聲阻抗最好在生物組織和換能器元件之間。眾多適用材料中的任何一種都可用于制作匹配層24，例如帶有環(huán)氧的丙烯酸。
治療用換能器兀件16與診斷用換能器元件12、14之間最好用一種具有強阻尼聲阻抗的材料絕緣，這種材料最好位于圖1和圖2換能器組件10的區(qū)域17的位置。絕緣材料會降低來自治療用換能器元件16的聲學干擾，在同時進行成像時該聲學干擾會在診斷用換能器元件12、14所接收的超聲回波上加上一個噪聲。眾多的強阻尼材料可用作絕緣材料，例如氯丁橡膠或空氣。
圖3為圖2所示的換能器組件的透視圖，圖中表明電極附著在線型陣列12、14、16的相應換能器元件上。每個換能器元件的底面和頂面上的電極(圖中未顯示)連到各自的柔性的電路板28和30上。柔性電路板28將每個換能器元件中的一個電極接地，而另一個柔性電路板30將每個換能器元件中的另一個電極接通正極。為了得到適宜的連接，可采用絲搭接或帶搭接的形式。
每個線型陣列12、14、16中的元件數(shù)目不限于圖1和2中表示的元件數(shù)目。圖4所示為依照本發(fā)明的超聲換能器組件10’的第二實施例。在第二實施例中，每個線型陣列12’、14’、16’的元件數(shù)目都增多了。每個線型陣列12’、14’、16’的換能器元件的增多的優(yōu)點為增加了清晰度和具有更高的治療輸出功率。
切趾技術可以用于每個線型陣列12、14、16中。切趾法將增強對比解象能力并將消除診斷用換能器元件線性陣列12、14的旁瓣假象。切趾法也能將治療用換能器元件線性陣列16的旁瓣假象減至最小。常規(guī)的射束控制技術可以用來使治療用換能器元件線型陣列16的超聲輸出能量聚焦，同樣可以用于診斷用換能器元件線型陣列12、14在發(fā)送及接收模態(tài)時的聚焦。射束控制的最大角度應保持在25度以下，這有助于將影響圖象清晰度的柵瓣和旁瓣降至最小。
圖5顯示了一個裝有本發(fā)明超聲換能器組件10的手持裝置。在外殼32的一端為換能器組件10。裝置通過電纜36與后面將詳述的超聲系統(tǒng)相連。按鈕34用來控制治療用換能器元件線型陣列16的啟動。兩個診斷用換能器元件陣列12、14可以用來給待處理部位定位。一旦所要求的部位定位完畢，就可以壓下按鈕34使治療用換能器元件線型陣列16啟動。
本發(fā)明的超聲換能器組件及圖5中的手持裝置最好用與磁共振成像(MRI)模式相容的非磁性材料構成。柔性電路板28、30的觸點最好用銅或類似的材料制造，殼體最好用非磁性材料如不銹鋼或聚合物材料制造。
圖6為一用于本發(fā)明超聲換能器組件10的超聲系統(tǒng)的方框圖。用戶界面40用來使操作者無論是在診斷用還是在治療狀態(tài)都能以常規(guī)的方式對換能器組件的不同參數(shù)進行調控。例如操作者可以調整換能器元件的輸出能量并調整所發(fā)射的能量的焦點深度。主系統(tǒng)控制器42可以通過一個標準的IBM PC/XT兼容板實施超聲系統(tǒng)的總體運行的控制。
主系統(tǒng)控制器42向實時控制器44發(fā)出指令以建立脈沖序列及定時參數(shù)來得到操作者所要求的診斷和治療任務輸入。實時控制器44調控分別屬于診斷用和治療用換能器元件線型陣列12、14和16的常規(guī)的聚焦模塊50、發(fā)送/定時模塊52和脈沖發(fā)生器/接受器模塊54。聚焦模塊50、發(fā)送/定時模塊52和脈沖發(fā)生器/接受器模塊54進行聲波的照準方向選擇和診斷用與治療用換能器陣列12、14和16的聚焦選擇。發(fā)送/定時模塊52調控脈沖發(fā)生器/接受器模塊54并給出適宜的通道以形成出診斷用和治療用換能器陣列12、14、16合用的孔徑。脈沖發(fā)生器/接受器模塊54在發(fā)送/定時模塊52的調控下向各個換能器元件發(fā)去合適的脈沖序列。脈沖寬度、持續(xù)時間、功率、窗口尺寸及其它參數(shù)均按照操作者輸入的參數(shù)受控于實時控制器44。為得到最佳的成像清晰度，焦距與窗口尺寸之比值應保持相對較低的值。
本系統(tǒng)以一高清晰度監(jiān)視器48作為視頻顯示。以一個視頻處理器45作為診斷用換能器陣列12、14所接收的聲學回波信息的信號處理器及選擇器。視頻處理器產(chǎn)生一個模擬的經(jīng)過濾波的對數(shù)壓縮的聲學回波信號流。該系統(tǒng)使用了信號前及信號后檢測技術，諸如時間增益補償，以補償因穿透深度而造成的衰減。掃描轉換器46將視頻處理器45的輸出轉換成監(jiān)視器48相容的信號以實時顯示二維超聲圖象。
圖7是圖6中脈沖發(fā)生器/接受器模塊54的更詳細的方框圖。與發(fā)送/定時模塊52和聚焦模塊50相連接的脈沖發(fā)生器/接收器開關56控制各個換能器元件陣列12、14、16的發(fā)送及接收操作。對于發(fā)送操作，脈沖發(fā)生器/接收器開關56給相應的脈沖驅動器62、64、66送去信號。脈沖驅動器62、64、66可以通過方框60而單獨地被驅動。每個陣列12、14、16中的每個換能器元件通過對應的元件總線74、76、78而被獨立地驅動。實際的電信號是通過脈沖發(fā)生器電路68、70及72供應給對應的換能器元件的。當診斷用換能器陣列12、14在接收模式工作時，接收-多路轉換器80對其進行控制以“監(jiān)聽”回波。當診斷用換能器陣列12、14在發(fā)送模式工作時，接收-多路轉換器給予增益電路82以一個開路，因此增益電路82不會毀壞。
RF濾波器83是用來從診斷用傳感元件所接收的回波中選擇所要求的頻段的那部分。RF濾波器允許特定頻段內(nèi)的信號通過而阻止其它頻率的聲波如噪聲通過。由于生物組織對于入射超聲波來說猶如一個低通濾波器，當為了達到最好的穿透效果而構設一個RF濾波器時，該RF濾波器的中心頻率應當設計成低于診斷用換能器元件的中心頻率。
圖8所示為本發(fā)明超聲換能器組件84的第三實施例。在第三實施例中，治療用換能器元件群為一個治療用換能器元件的多路相控陣列86，多個診斷用換能器元件為一個診斷用換能器元件的多路相控陣列88。如同第一和第二實施例，治療用換能器元件陣列86配置在公共臺座上診斷用換能器元件的中央。適用的背襯和匹配材料以與前兩個實施例相同的方法使用。這個實施例可以用來處理患者靠近皮膚的區(qū)域。
圖9所示為本發(fā)明超聲換能組件的第四實施例90。該第四實施例不同于第三實施例之處在于多個治療用換能器元件為一治療用換能器元件的環(huán)形陣列92。如同前幾個實施例一樣，治療用換能器元件的環(huán)形陣列92配置在公共臺座上診斷用換能器元件的中央。適用的背襯和匹配材料以與前幾個實施例相同的方法使用。這個實施例可用來處理患者靠近皮膚和中等深度的區(qū)域。
正如本技術領域人員知道的那樣，圖6和圖7的電路當用于第三和第四實施例的多路相控陣列換能器時必須以常規(guī)的方法進行修改。
在以上每一個實施例中，治療用換能器元件配置在診斷用換能器元件的中央。將診斷用換能器元件放在處于中央的治療用換能器元件的外邊擴大了換能器組件的視野，增加了該組件的成像靈敏度并提高了該換能器組件所得到的圖象的清晰度。
本發(fā)明的超聲換能組件可以裝到特制的超聲探頭中。操作者使用這種探頭可以將換能器組件送到所關心的解剖學構造附近。用這種方法可以更容易地識別組織差異、得到更高的清晰度和更廣的視野。
圖10(a)和(b)所示為裝有本發(fā)明的以上實施例10，10’，84，90中任何一個的換能器組件的食管內(nèi)探頭的不同視圖，換能器元件放在探頭的頂部。食管內(nèi)探頭可用來從食管內(nèi)對組織和心臟成像。超聲換能器組件可以手動旋轉約180度的角度。換能器組件還能沿朝前和朝后的方向轉動120度以上的角度。換能器組件還進一步能向左和向右移動/轉動90度以上的角度。
圖11(a)和(b)所示為裝有本發(fā)明的以上實施例10，10’，84，90中任何一個的換能器組件的內(nèi)腔探頭的一種構形98的不同視圖。圖11(a)和(b)所示的內(nèi)腔探頭可以用于陰道內(nèi)。由圖11可清楚地見到換能器組件的臺座形狀可以根據(jù)其應用場合的特殊性來構型。
圖12(a)和(b)所示為裝有上述實施例中任何一個的換能器組件的內(nèi)腔探頭100第二種構形的不同視圖。這種構形中換能器組件位于探頭100的最前端。這種構形可用于陰道內(nèi)或前列腺成像。
圖13所示為裝有上述實施例中任何一個的換能器組件的內(nèi)腔探頭102的第三種構形。在這種構形中，換能器組件配置在沿著圍繞探頭軸的圓周緊接著頂部的地方。這種構形可用于陰道內(nèi)或直腸內(nèi)成像。
本發(fā)明的另一個方面的內(nèi)容為一種新方法，這種方法用來在對患者的一個部位使用治療用超聲波使囊泡破裂以達到諸如增強氣穴效應或使結合在囊泡中的生物活性劑釋放出來的目的的同時，對該部位的囊泡進行超聲成像。該方法包括以下步驟(i)向患者施于一定量的囊泡；(ii)使患者的一個部位內(nèi)的囊泡受到一定頻率和能量的超聲治療的作用以使囊泡破裂；(iii)與此同時接收受來自以治療超聲波諧振頻率超聲作用的囊泡的超聲發(fā)射并生成該部位的圖象。實時成像使操作者可以實時地監(jiān)視囊泡的破裂。
正如本領域的技術人員看到本文就會認識到的那樣，本發(fā)明的方法在實踐中所使用的囊泡數(shù)量是可以在很大的范圍內(nèi)變動的。這里所用的“大量的囊泡”一詞的意思就想要包括整個這一變動范圍。
懸浮在液體中的囊泡，就象這里描述的所施于的囊泡，在超聲波作用下會發(fā)射出超聲能量。這一現(xiàn)象已經(jīng)是公知的，見例如D.L.Miller著Ultrasonic Detection of Resonant Cavitation Bubbles in a Flow Tubeby their Second Harmonic Emissions”，Ultrasonics 1981，9，第217-224頁。這里引用這個文件以作參考。在對入射頻率作諧振時會產(chǎn)生超聲波能量發(fā)射，本發(fā)明的方法利用這一公知的現(xiàn)象使得操作者可以在使用治療用超聲波以使囊泡破裂的同時對囊泡制劑中的囊泡進行成像。治療用超聲波用來使囊泡在破裂之前產(chǎn)生諧振發(fā)射。
在一倍于入射超聲波頻率上的發(fā)射稱作二次諧振發(fā)射，二次諧振發(fā)射是小振幅諧振里的最強諧振發(fā)射。前面已敘述過的接收裝置最好是要接收這種所謂的二次諧振發(fā)射。最好是使囊泡置于一種頻率的超聲波的作用之下，這種頻率的超聲波能夠誘發(fā)出最強的二次諧振發(fā)射。此頻率與囊泡的直徑、彈性和密度有很密切的關系。當然，如果需要，也可以在其它的諧振頻率上成像，包括奇次的和偶次的諧振頻率。在美國專利No.5,410,516里敘述有在激振頻率的諧振及副諧振下成像的內(nèi)容，這里引用該項公開文件以作參考。
為了使囊泡破裂最好使用連續(xù)波形的治療用超聲波，雖然也可以是脈沖型的。如果采用脈沖型的，那么回波脈沖串長度一般為每次約8-20次或更多些。最好回波串長度為每次20個脈沖。
作用于囊泡的治療用超聲波的能量水平最好為約0.05w/cm2到5.0w/cm2，最好為約0.2w/cm2到2.5w/cm2。對非常小的囊泡，例如直徑約0.5μm的囊泡最好使用更高頻率的超聲波，這是因為較小的囊泡在較高的頻率時吸收超聲能量的效率較高。對于皮膚及其它淺層組織最好采用外部接觸的方法，但對于深部構造則使用填隙式探頭或前面敘述過的內(nèi)腔探頭來施加聲能可能更好些。
實驗表明，對于連續(xù)波及選定的占空因子的超聲波，當瞬時峰值空間平均強度(ISPTA)(mw/cm2)為下表中的值時囊泡開始破裂。表中所有值是在所用超聲波頻率為1.0MHz時取得的。數(shù)據(jù)表明，對于連續(xù)波超聲，囊泡最易破裂

有很多輸入方式適于將囊泡輸入到病人體內(nèi)，即腸胃外的、口服的或腹膜內(nèi)的。腸胃外輸入是優(yōu)先采用的，它包括以下形式靜脈輸入、肌肉輸入、間質內(nèi)輸入、動脈輸入、皮下輸入、眼內(nèi)輸入、滑液內(nèi)輸入、包括透過表皮的透皮輸入、肺吸入、采用眼科方法、舌下及頰；局部輸入包括眼科的、表皮的、眼睛的、直腸的及通過吹入法自鼻孔吸入。在腸胃外輸入途徑中，靜脈輸入是最好的。
輸入計量及輸入模式與被處理動物的種類、體重和年齡以及是否采用特殊的治療方法有很密切的關系。典型的做法是開始時用較小劑量，然后逐漸增加直至達到所要求的治療效果。
患者可以是任何類型的動物，但以脊椎動物為好，哺乳動物更好，最好是人類?！盎颊叩哪硞€部位”意思包括整個患者或患者的一部分或患者的一個特定區(qū)域。
本發(fā)明的方法也可以在試驗器皿中運行。例如，在應用于細胞培養(yǎng)中，可以將囊泡加到培養(yǎng)細胞上然后進行孵化，然后可向包含有細胞及囊泡的培養(yǎng)液施加治療用超聲波。
用本發(fā)明的新式超聲換能器組件來執(zhí)行本發(fā)明的方法是最方便的。例如，假定使用如圖1的超聲換能器組件10，治療用換能器元件線性陣列16可用來以一次頻率，諸如1.75MHz運行受超聲作用的步驟，第一和第二診斷用換能器元件線性陣列12和14可以制成與此同時用一倍于入射頻率亦即3.5MHz來接收囊泡的諧振發(fā)射。
實施例下面的例子將進一步地描繪本發(fā)明的方法，這些例子僅是出于例證的目的，而不是用來限定所附權利要求。
實例1對一個大腿上患有惡性軟組織肉瘤的患者，靜脈注射(IV)了5毫升含有5毫克阿霉素的濃度為每毫升1.5×109囊泡的囊泡制劑，以診斷用換能器元件群對患者的腫塊作超聲成像。當囊泡通過腫塊的微脈管系統(tǒng)時以一定灰度級成像和用彩色多普勒進行檢測。在檢測的時候以頻率為1.5MHz、能量為0.5W/cm2的連續(xù)型超聲波施加脈沖群10秒鐘，以診斷用換能器元件群接收來自囊泡的頻率為3.0MHz即一倍于入射的治療用超聲頻率的二次諧振發(fā)射。當囊泡破裂時，阿霉素在腫塊內(nèi)部局部地釋放出來。用本發(fā)明的方法及沒備同時進行的成像使得醫(yī)生可以實時地監(jiān)視囊泡的破裂。當腫塊內(nèi)部達到了化學治療所需要的高藥物濃度后患者的腫塊即得到根除。
實例2
對一個胸部患有癌的患者，通過靜脈注射5毫升含有全氟戊烷囊泡的囊泡制劑，囊泡制劑中的囊泡由胸癌表位抗體標記。約48小時后進行腋窩超聲成像，用治療用換能器元件群以一個不足以使囊泡破裂但足以引起二次諧振發(fā)射的頻率產(chǎn)生超聲波。當接到從帶有抗體囊泡的淋巴結節(jié)發(fā)出的二次諧振發(fā)射時即將治療用超聲波能量提高到5.0W/CM2。腫塊與囊泡相偶合降低了氣穴門限，在結節(jié)內(nèi)發(fā)生了足以摧毀惡性腫塊的氣穴。通過診斷用換能器元件群能同時對毀滅過程成像。
實例3除了囊泡還含有1.0mg/ml的順鉑以外，其它同實例2。以一0.5W/cm2的較低能量來使囊泡破裂并在淋巴結節(jié)中釋放出順鉑來破壞腫塊。
實例4對一個患有心肌缺血，包括左前壁局部缺血的患者通過靜脈注射2毫升含有內(nèi)皮因子(EFG)基因的陽離子囊泡(1.0×109囊泡/毫升)，向左心室前壁心肌施加能量為0.05-0.2W/cm2的連續(xù)波型的治療用超聲波脈沖群。當囊泡通過前壁心肌組織的微脈管系統(tǒng)時囊泡即破裂囊泡的破裂不但將基因釋放到心肌中，而且產(chǎn)生局部的沖擊波以促進基因物質進入心臟的內(nèi)皮及心肌細胞中，這些地方獲得EFG基因后結果是新的冠狀循環(huán)生成，增加了冠狀血流量。通過診斷用換能器元件群來接收二次諧振發(fā)射以實時地監(jiān)視囊泡的破裂。
實例5對一個患有局部侵入性食管癌的患者作含有絲裂霉素-C及BCL-2基因的囊泡處理，將一個如圖10(a)和(b)所示的食道內(nèi)用換能器探頭放入食管內(nèi)部，換能器探頭的位置通過診斷用換能器元件群來確定。通過靜脈注射10.0毫升帶有藥物和基因物質的囊泡制劑。當囊泡經(jīng)過腫塊時即在0.5w/cm2的治療用超聲波脈沖群的作用下破裂，囊泡的破裂受到實時的監(jiān)視。治療效果為腫塊消除。
實例6除了患者患的是胰腺癌以外，其它同實例5。換能器組件放在胃內(nèi)并定位在能透過胃的后壁進行成像的位置上。胰腺癌定位后，如例5那樣注入囊泡制劑，然后同時進行治療和囊泡破裂情況的成像，患者的胰腺癌病情得到了緩和。
實例7一個患有動脈粥樣硬化的患者，施于5.0毫升的囊泡制劑，囊泡制劑中囊泡的直徑小于1.0微米，并含有膽甾醇。囊泡積存在類脂體堆積斑點區(qū)域內(nèi)，然后以5w/cm2的能量進行透皮的超聲波治療。囊泡破裂后將脂斑溶化。囊泡的破裂受到實時的監(jiān)視。
實例8除了囊泡施于被低密度脂蛋白(LPL)標記的動脈粥樣硬化斑外，其它同實例7。
實例9除了使用基本成纖維細胞生長因子的反義構造來消除內(nèi)膜細胞增生和變窄外，其它同實例7。
實例10除了使用一個裝有超聲換能組件的脈管內(nèi)導管外，其它與實例7和實例8相同。當裝在脈管內(nèi)導管上的治療用換能器元件在脈管內(nèi)運行時，積存在動脈斑點內(nèi)的囊泡便破裂。
實例11一個患有前列腺癌的患者，通過靜脈注射10毫升囊泡制劑，這10毫升囊泡制劑中含有10毫克反促黃體激素釋放因子(Anti LHRH)十肽菌素。一個帶有本發(fā)明超聲換能器組件的直腸內(nèi)探頭放進患者的直腸內(nèi)并通過診斷用換能器元件的幫助定位在前列腺附近。當探測到囊泡已經(jīng)經(jīng)過前列腺腫塊的微脈管系統(tǒng)時便施加高能量的治療用超聲波，囊泡隨之破裂，釋放出局部高濃度的抑制肽。通過二次諧振發(fā)射對囊泡進行實時成像。這個門診患者腫塊退縮，侵襲進程降至最小。
本文件所引證或敘述過的每一項專利、專利申請及出版物，他們都被全文引入于此以作參考。
如同前面說明，本發(fā)明涉及在對患者的某個部位使用治療用超聲波的同時運行診斷用超聲波的新方法和設備，具體地說，本發(fā)明的方法和設備能方便地在對患者的一個部位使用治療用超聲波，使施入該部位的囊泡破裂以達到例如將結合在囊泡上的生物活性劑靶擊釋放的治療目的的同時，對該部位進行超聲成像。本發(fā)明的方法和設備允許操作者實時地監(jiān)視囊泡的破裂?？梢岳斫?，對上面所描述的諸多實施例可以作出一些并不離開本發(fā)明的較寬概念范圍的變動，因此，本發(fā)明的范圍并不限于已公開的諸多特定實施例的內(nèi)容，本發(fā)明的權利要求書中將覆蓋所有這些在本發(fā)明的概念范圍內(nèi)的修改。
權利要求
1.用來同時施加診斷和治療用超聲波的超聲換能器組件，包括多個用來發(fā)生治療用超聲波的治療換能器元件；多個用來發(fā)生和接收診斷用超聲波的診斷換能器元件；以及具有基本上為平面形的上表面的臺座，在該上表面上排列有所述多個治療和診斷用換能器元件，所述多個治療換能器元件配置在所述多個診斷換能器元件的所述平面形表面中央。
2.如權利要求1的超聲換能器組件，還包括配置在所述多個治療換能器元件和所述臺座的平面形表面之間的第一背襯材料，及配置在所述多個診斷換能器元件和所述臺座的平面形表面之間的第二背襯材料。
3.如權利要求2的超聲換能器組件，其中所述第一背襯材料比所述第二背襯材料具有較低的聲阻抗。
4.如權利要求2的超聲換能器組件，其中所述第一背襯材料的聲阻抗在約2×106kg/m2/s到3×106kg/m2/s范圍內(nèi)。
5.如權利要求2的超聲換能器組件，其中所述第二背襯材料的聲阻抗約為7×106kg/m2/s。
6.如權利要求2的超聲換能器組件，其中所述第一和第二背襯材料都是由聚合物基體材料組成的。
7.如權利要求2的超聲換能器組件，其中所述第一背襯材料包括有帶有鎢粉的環(huán)氧(樹脂)和空氣二者中的一個。
8.如權利要求2的超聲換能器組件，其中所述第二背襯材料包括有帶有鎢粉的環(huán)氧(樹脂)。
9.如權利要求1的超聲換能器組件，其中所述多個治療用換能器元件以強阻尼聲阻抗材料與所述平面形表面上的所述多個診斷換能器元件絕緣。
10.如權利要求9的超聲換能器組件，其中所述聲學絕緣材料包括氯丁橡膠和空氣二者中的一個。
11.如權利要求1的超聲換能器組件，其中所述多個治療換能器元件包括治療換能器元件線型陣列，其中所述多個診斷換能器元件包括配置在所述治療換能器元件所述線型陣列相對兩側的第一和第二診斷換能器元件線型陣列。
12.如權利要求1的超聲換能器組件，其中所述多個治療換能器元件包括治療換能器元件的多路相控陣列，而所述診斷換能器元件包括在所述平面形表面上圍繞在治療換能器元件多路相控陣列四周的診斷換能器元件多路相控陣列。
13.如權利要求1的超聲換能器組件，其中所述多個治療換能器元件包括治療換能器元件的環(huán)形陣列，而所述多個診斷換能器元件包括在所述平面形表面上圍繞治療換能器元件環(huán)形陣列四周的診斷換能器元件多路相控陣列。
14.如權利要求1的超聲換能器組件，還包括一層配置在所述治療和診斷換能器元件上與所述臺座相對一側表面上的阻抗匹配材料。
15.一種對患者進行治療的方法，包括的步驟為(i)向患者施用一定數(shù)量的囊泡；(ii)使患者的某個部位內(nèi)的囊泡受到一定頻率和能量的治療超聲波的作用以使囊泡破裂；以及(iii)與此同時，接收來自以超聲波諧振頻率超聲作用的囊泡的超聲發(fā)射并生成該部位的圖象。
16.如權利要求15的方法，其中治療超聲波包括連續(xù)波型超聲信號。
17.如權利要求15的方法，其中治療用超聲波是脈沖型的。
18.如權利要求15的方法，其中所述囊泡的超聲發(fā)射所接收的諧振包括對所述治療超聲波頻率的二次諧振。
19.如權利要求15的方法，其中所述圖象是實時生成的。
20.如權利要求15的方法，還包括使用診斷超聲波來監(jiān)視囊泡以確定在所述部位里囊泡是否存在的步驟，該步驟在所述的使囊泡受到超聲波作用步驟以前進行。
21.如權利要求15的方法，其中囊泡是通過靜脈施用的。
22.如權利要求15的方法，其中囊泡結合有生物活性劑而形成囊泡制劑，囊泡破裂便導致向所述部位釋放生物活性劑。
23.如權利要求15的方法，其中所述的使囊泡受到超聲作用的步驟是以多個治療換能器元件來執(zhí)行的，而所述接收步驟是以多個診斷換能器元件來同時執(zhí)行的，其中多個治療換能器元件位于其平面上的多個診斷換能器元件的中央。
24.如權利要求15的方法，其中治療超聲波的頻率在約0.75到約3.0MHz范圍內(nèi)。
25.如權利要求24的方法，其中治療超聲波的頻率在約1.0到約2.0MHz范圍內(nèi)。
26.如權利要求15的方法，其中所述治療超聲波的能量在約0.05到約5.0W/cm2范圍內(nèi)。
27.如權利要求26的方法，其中所述治療超聲波的能量在約0.2到約2.5W/cm2范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一些在使用治療超聲波的同時運行診斷超聲波的方法及設備(12—102),在對患者的某個部位使用治療超聲波,使得施與該部位的囊泡破裂以增強氣穴效應或靶擊釋放出生物活性劑的同時又進行該部位的超聲成像方面,這些方法和設備(12—102)具有特殊的優(yōu)越性。操作者可以實時地監(jiān)視囊泡的破裂。
文檔編號A61K41/00GK1186420SQ96194441
公開日1998年7月1日 申請日期1996年5月24日 優(yōu)先權日1995年6月6日
發(fā)明者埃文·C·安格爾, 戴維·W·耶洛海爾 申請人:ImaRx藥物公司