專利名稱：溶液形式的哌啶子基鏈烷醇化合物的口服藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
正如美國專利US3,878,217，US4,254,129，US4,285,957中公開的那樣，已經(jīng)確認各種哌啶子基鏈烷醇化合物可用作抗組胺藥，抗過敏藥和支氣管擴張劑，具有代表性的各種哌啶子基鏈烷醇化合物的配方實例描述如下在US4,929,605中，杰.都米特(J.Domet)和迪.沙(D.Shah)描述了一種固體單位劑量形式的藥物組合物，包括治療有效量的一種哌啶子基鏈烷醇化合物或其藥物上可接受的鹽，一種其數(shù)量占藥物組合物重量的約0.1％-6％的藥物上可接受的非離子或陽離子表面活性劑，以及一種其數(shù)量占藥物組合物重量的約2％-50％的藥物上可接受的碳酸鹽。
諾.衛(wèi)伯(N.Webb)和吉.哈默(G.Hammer)在US4,996,061中記述了一種多層壓縮的片劑型的藥物組合物，包括一個由一種配方制成的獨立部分，該配方提供一種持續(xù)釋放的具有減輕充血治療有效量的擬交感神經(jīng)藥物，和一個由另一不同配方制成的獨立部分，該配方提供具有抗組胺治療有效量的立即釋放的哌啶子基鏈烷醇，還可以包括減輕充血治療有效量的立即釋放的一種擬交感神經(jīng)藥物。
克里斯多弗(Kristof)等在US5,049,568中記述了一種液體藥物組合物，包括(a)一種哌啶子基鏈烷醇，其數(shù)量約為2-25mM；(b)一種選自由葡糖酸緩沖液，乳糖酸緩沖液，檸檬酸緩沖液，和乙酸緩沖液的合適的緩沖液，其數(shù)量約為0.0001-0.5mM；和(c)水，其數(shù)量約占組合物重量的5％-99％。
為了提高哌啶子基鏈烷醇的治療效果，著重在改善其生物利用度方面做了努力。本發(fā)明涉及一種溶液形式的各種哌啶子基鏈烷醇化合物及其藥物上可接受的鹽的新的口服藥物組合物，該溶液形式可提供對這些化合物有效而迅速的吸收和生物利用度。
發(fā)明摘要本發(fā)明提供一種溶液形式的口服藥物組合物，包括a)一種治療有效量的哌啶子基鏈烷醇化合物或其藥物上可接受的鹽；和b)一種合適的溶劑體系。
本發(fā)明進一步提供一種溶液形式的口服藥物組合物，包括a)一種治療有效量的哌啶子基鏈烷醇化合物或其藥物上可接受的鹽；和b)一種合適的溶劑體系，該溶劑體系包括占溶劑體系重量約95.0％-99.9％的丙二醇和占溶劑體系重量約0.1％-5.0％的冰乙酸。發(fā)明的詳細說明這里所使用的術(shù)語“哌啶子基鏈烷醇化合物”和“哌啶子基鏈烷醇化合物及其藥物上可接受的鹽”是指已經(jīng)在美國專利US3,878,217，US4,254,129，US4,285,957中公開的由式(I)，(II)，(III)和(IIIa)所描述的化合物，每篇專利的公開作為本文的參考。
式(I)的哌啶子基鏈烷醇化合物相應(yīng)于下列結(jié)構(gòu)式的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽
其中R1為氫或羥基；R2為氫；或者R1與R2一起在連結(jié)R1與R2的兩個碳原子之間形成第二條鍵；n為1-3的正整數(shù)；Z為噻吩基，苯基或取代苯基，其中取代苯基上的取代基可以連接到未取代的苯環(huán)的鄰位，間位或著對位上，并且選自鹵素，1-4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，1-4個碳原子的低級烷氧基，二(低級)烷基胺基，或者是從吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，或N-(低級)烷基哌嗪子基中選出的飽和單雜環(huán)。
式(II)的哌啶子基鏈烷醇化合物相應(yīng)于下列結(jié)構(gòu)式的化合物，其藥物上可接受的鹽及其單個的光學(xué)異構(gòu)體
其中R1代表氫或羥基；R2代表氫；或者R1與R2一起在連結(jié)R1與R2的兩個碳原子之間形成第二條鍵；m為1-5的整數(shù)；R3為-CH3，或-CH2OH；A和B各自為氫或羥基，條件是A或B之中至少一個為氫，以及當R3為-CH3時，A或B之中的一個不為氫。
式(III)的哌啶子基鏈烷醇化合物相應(yīng)于下列結(jié)構(gòu)式的化合物，其藥物上可接受的鹽及其單個的光學(xué)異構(gòu)體
其中R1代表氫或羥基；R2代表氫；或者R1與R2一起在連結(jié)R1與R2的兩個碳原子之間形成第二條鍵；m為1-5的整數(shù)；R4為-CO2H或-CO2-烷基，其中烷基部分有1-6個碳原子，并且為直鏈或支鏈的；A和B各自為氫或羥基，條件是A或B之中至少一個為氫。
式(IIIa)的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽及其單個的光學(xué)異構(gòu)體
其中X的數(shù)值范圍約為0-5為優(yōu)選的哌啶子基鏈烷醇化合物，當式(IIIa)中X為0時，4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽為最優(yōu)選的哌啶子基鏈烷醇化合物。
含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的實例在這里指的是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的實例本文是指甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，環(huán)戊基，正己基和環(huán)己基，含1-4個碳原子的低級烷氧基的實例在這里指的是甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，術(shù)語“鹵”，“鹵素”，“鹵化物”指的氟，氯，溴或碘原子，這里所用的術(shù)語“強度”指的是溶液形式的藥物組合物中式(I)，(II)，(III)，(IIIa)表示的哌啶子基鏈烷醇化合物的濃度，其中濃度以每毫升合適的溶劑體系中所含的式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物的毫克數(shù)表示(mg/mL)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指式(I)，(II)，(III)，(IIIa)所代表的那些化合物的鹽，它們在要達到所期望的療效所用的劑量下基本上是無毒的，而且單獨不具有顯著的藥學(xué)活性。包括在此術(shù)語范圍內(nèi)的鹽是藥學(xué)上可接受的合適的無機酸或有機酸的加成鹽。合適的無機酸例如是鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸；合適的有機酸包括羧酸，例如乙酸，丙酸，羥乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，環(huán)己烷胺基磺酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，羥基順丁烯二酸，二羥基順丁烯二酸，苯甲酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-羥基苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，肉桂酸，鄰羥基苯甲酸，4-氨基鄰羥基苯甲酸，二酚基苯甲酸，二乙酸基苯甲酸和苯乙醇酸，磺酸例如甲基磺酸，乙基磺酸和β-羥基乙基磺酸。另外，藥學(xué)上可接受的鹽包括那些式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的化合物與無機堿和有機堿如堿金屬(如鈉，鉀和鋰)堿，堿土金屬(鈣和鎂)堿，第IIIA族的輕金屬(如鋁)的堿，有機胺(如一級胺，二級胺，或叔胺，如環(huán)己胺，乙胺，吡啶，甲氨基乙醇和哌嗪形成的鹽。這些鹽用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法，例如把式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的化合物與適當?shù)乃峄驂A作用制得。這樣的鹽可以含水或基本上無水的形式存在。
這里所用的術(shù)語“惰性成份”是指在藥學(xué)領(lǐng)域中眾所周知藥學(xué)上不活潑的成份，它們可單獨或組合使用，并且正象The United StatesPharmacopeia，XXII，1990(1989 The United States PharmacopeialConvention，Inc.)第1857-1859頁公開的那樣，包括例如甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，抗氧劑，增溶劑等。本發(fā)明的藥物組合物可以含有不同數(shù)量，不同組合的上述惰性成份，這已是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知和喜歡使用的。
本發(fā)明的藥物組合物以溶液的形式單位劑量口服給藥。單位劑量是以溶液的形式每次服用的藥物組合物的量，藥物組合物的單位劑量是通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如單位劑量灌注的方法單獨給藥的。本發(fā)明的口服藥物組合物用于通過口服，向需要用抗組胺藥，抗過敏藥或支器管擴張劑治療的病人提供式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物溶液。
這里所用的術(shù)語“病人”指溫血動物，例如需要抗組胺藥，抗過敏藥或支器管擴張劑的哺乳動物。很清楚，人類，狗，小鼠和大鼠包括在“病人”這個術(shù)語的范圍之中。
治療有效量可以很容易地，由熟習(xí)本領(lǐng)域的護理診斷醫(yī)師，通過運用已知的技術(shù)，觀察相似條件下得到的結(jié)果而確定下來。在確定治療有效量或劑量時，護理診斷醫(yī)師要考慮幾個因素，包括但不限于哺乳動物的種類及其大小，年齡和總的健康狀況；個體病人的反應(yīng)；所用的特定化合物；給藥方式；給藥制劑的生物利用度；所選用的劑量方式；輔助藥物的使用以及其它的相關(guān)條件。
式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物的治療有效量是在按照單劑量或多劑量方式口服藥后，產(chǎn)生所需的治療反應(yīng)(即抗組胺，抗過敏或支器管擴張效果)時的藥量。(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物的治療有效量可在從每公斤體重每劑0.01毫克(mg/kg)到每劑每公斤體重20毫克(mg/kg)的范圍內(nèi)變化。優(yōu)選的溶液形式的口服藥物組合物每單位劑量提供大約5mg-360mg的式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物，最優(yōu)選地，提供大約40mg-240mg的式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物。
式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物可以很容易地由本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員用例如US 3,878,217，US4,254,129和US4,285,957中描述的技術(shù)和方法制得。
溶液形式的式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物的口服藥物組合物可以很容易地由本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員配制。例如，一種式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物如將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽溶解于一種合適的溶劑體系中，式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物溶解于合適的溶劑體系中的量可在從大約0.01mg/mL到188mg/mL哌啶子基鏈烷醇化合物的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選大約0.25mg/mL到133mg/mL，最優(yōu)選大約15.0mg/mL，合適的溶劑體系的例子為丙二醇和冰乙酸等，優(yōu)選的合適的溶劑體系為丙二醇和冰乙酸。包括丙二醇和冰乙酸的合適的溶劑體系的重量組成其丙二醇的重量可在約95.0％-99.9％，優(yōu)選98.0％-99.0％范圍內(nèi)變化，最優(yōu)選98.5％；其冰乙酸的重量可在約0.1％-5.0％，優(yōu)選1.0％-2.0％范圍內(nèi)變化，最優(yōu)選1.5％。當需要加快哌啶子基鏈烷醇化合物在合適的溶劑體系中的溶解時，可以采用加熱的辦法。
熟習(xí)藥學(xué)領(lǐng)域的人熟知本發(fā)明的溶液形式的口服藥物組合物也可以含有除式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物以外的活性治療成份。眾所周知，抗組胺可以以單劑量的方式，與某些減充血劑，鎮(zhèn)咳劑，祛痰劑和止痛劑合用并有有益效果。許多種這樣的組合藥品都是可以買到的。同樣，本發(fā)明的溶液形式的口服藥物組合物也可以配制成含有象假麻黃堿，脫氫腎上腺素之類的減充血劑；配制成含有象乙酰水氧酸，乙酰胺基苯酚，布洛芬之類的止痛劑；配制成含有象右甲嗎南，可待因之類的鎮(zhèn)咳劑；配制成含有象愈創(chuàng)甘油醚之類的祛痰劑。除式(I)，(II)，(III)，(IIIa)的哌啶子基鏈烷醇化合物以外的一種或多種活性治療成份的選擇及其量的多少可以很容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過參考標準方法和實踐，以及推薦的輔助活性治療成份的劑量水平而確定下來。而且，熟習(xí)藥學(xué)領(lǐng)域的人熟知許多的輔助活性治療成份也可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用，例如假麻黃堿的鹽酸鹽，脫氫腎上腺素的鹽酸鹽，右甲嗎南的氫溴酸鹽，可待因的磷酸鹽，可待因的硫酸鹽等都可使用。
本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員將會知道，從基本上無水的哌啶子基鏈烷醇化合物例如4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽制備溶液形式的口服藥物組合物時，哌啶子基鏈烷醇化合物在溶于合適的溶劑體系后，可能以各種水合物的形式存在。
以下的實施例應(yīng)當僅僅理解為說明性質(zhì)的，其無論如何都不是用來限定本發(fā)明的范圍的。這里所用的以下術(shù)語具有指定的意義“m2/g指每克平方米，用于顆粒表面積的度量；“Kg”指千克；“g”指克；“mmol”指毫摩爾；“ml”指毫升；“bp”指沸點，“mp”指熔點；“℃”指攝氏溫度；“°F”指華氏溫度；“mmHg”指毫米汞柱；“μL”指微升；“μg”指微克。
實施例一制備強度為22.5mg/mL的溶液形式的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的口服藥物組合物。
通過把1.5g的冰乙酸加到98.5g的丙二醇中，混合成均一的溶液，來指備重量組成為丙二醇占98.5％，冰乙酸占1.5％的由丙二醇和冰乙酸組成的溶劑體系。然后將1.125g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽溶于40mL該溶劑體系中，如果需要的話，加熱促使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的溶解。等溶解完成后，添加足量的溶劑體系以使溶液的總體積達到50mL(q.s.)，以便提供一個強度為22.5mg/mL的溶液形式的口服藥物組合物。
實施例二制備強度為45.0mg/mL的溶液形式的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的口服藥物組合物。
通過把1.5g的冰乙酸加到98.5g的丙二醇中，混合成均一的溶液，來指備重量組成為丙二醇占98.5％，冰乙酸占1.5％的由丙二醇和冰乙酸組成的溶劑體系。然后將2.25g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽溶于40mL該溶劑體系中，如果需要的話，加熱促使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的溶解。等溶解完成后，添加足量的溶劑體系以使溶液的總體積達到50mL(q.s.)，以便提供一個強度為45.0mg/mL的溶液形式的口服藥物組合物。
實施例三制備強度為67.5mg/mL的溶液形式的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的口服藥物組合物。
通過把1.5g的冰乙酸加到98.5g的丙二醇中，混合成均一的溶液，來指備重量組成為丙二醇占98.5％，冰乙酸占1.5％的由丙二醇和冰乙酸組成的溶劑體系。然后將3.375g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽溶于40mL該溶劑體系中，如果需要的話，加熱促使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的溶解。等溶解完成后，添加足量的溶劑體系以使溶液的總體積達到50mL(q.s.)，以便提供一個強度為67.5mg/mL的溶液形式的口服藥物組合物。
實施例四制備強度為90.0mg/mL的溶液形式的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的口服藥物組合物。
通過把1.5g的冰乙酸加到98.5g的丙二醇中，混合成均一的溶液，來指備重量組成為丙二醇占98.5％，冰乙酸占1.5％的由丙二醇和冰乙酸組成的溶劑體系。然后將4.50g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽溶于40mL該溶劑體系中，如果需要的話，加熱促使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的溶解。等溶解完成后，添加足量的溶劑體系以使溶液的總體積達到50mL(q.s.)，以便提供一個強度為90.0mg/mL的溶液形式的口服藥物組合物。
實施例五制備強度可以變化的溶液形式的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的口服藥物組合物。
以與實施例一至四所述相似的方法，除如上所述以外，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以制備強度可變的溶液形式的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的口服藥物組合物，例如可以制備強度為112.5mg/mL，135g/mL，157.5mg/mL和180mg/mL溶液形式的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的口服藥物組合物。
權(quán)利要求
1.一種溶液形式的口服藥物組合物，包括a)一種治療有效量的哌啶子基鏈烷醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)一種合適的溶劑體系；
2.一種溶液形式的口服藥物組合物，包括a)一種治療有效量的哌啶子基鏈烷醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)一種合適的溶劑體系，該溶劑體系包括占溶劑體系重量的約95.0％--99.9％的丙二醇和占溶劑體系重量的約0.1％--5.0％的冰乙酸；
3.按照權(quán)利要求2所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中所述的溶劑體系包括a)大約占溶劑體系重量的98.0％--99.0％的丙二醇；和b)大約占溶劑體系重量的1.0％--2.0％的冰乙酸；
4.按照權(quán)利要求2所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中所述的溶劑體系包括a)大約占溶劑體系重量的98.5％的丙二醇；和b)大約占溶劑體系重量的1.5％的冰乙酸；
5.按照權(quán)利要求2，3，或4所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中所述的哌啶子基鏈烷醇化合物是下式所表示的化合物及其單個的光學(xué)異構(gòu)體
其中X為0-5的數(shù)值；
6.按照權(quán)利要求5所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中X為0；
7.按照權(quán)利要求6所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的量大約為0.01mg/mL-188mg/mL；
8.按照權(quán)利要求6所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基］-1-羥基丁基-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的量為大約22.5mg/mL；
9.按照權(quán)利要求6所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的量為大約45.0mg/mL；
10.按照權(quán)利要求6所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的量為大約67.5mg/mL；
11.按照權(quán)利要求6所述的溶液形式的口服藥物組合物，其中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的量為大約90.0mg/mL；
12.一種制備溶液形式的口服藥物組合物的工藝，包括把a)一種治療有效量的哌啶子基鏈烷醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)一種合適的溶劑體系，該溶劑體系包括占溶劑體系重量的95.0％-99.9％的丙二醇和占溶劑體系重量的0.1％-5.0％的冰乙酸；混合起來；
13.按照權(quán)利要求12所述的工藝，其中所述的哌啶子基鏈烷醇化合物是下式所代表的化合物及其單個的光學(xué)異構(gòu)體
其中X為0-5的數(shù)值。
全文摘要
本發(fā)明提供一種溶液形式的口服藥物組合物,包括:a)一種治療有效量的哌啶子基鏈烷醇化合物或及其藥學(xué)上可接受的鹽;和b)一種合適的溶劑體系。
文檔編號A61K31/445GK1187125SQ96194495
公開日1998年7月8日 申請日期1996年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日
發(fā)明者T·T·奧泰爾, P·F·司高特提, G·H·胡爾斯特 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司