專利名稱：光學(xué)活性取代苯基烷基胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有精神抑制作用的光學(xué)活性取代苯基烷基胺衍生物。
背景技術(shù)：
精神抑制劑不僅用于治療精神分裂癥，也用于治療在腦血管疾病和老年性癡呆病癥中的煩鬧行為(攻擊性行為、精神奮激、漂泊癖、精神錯亂等)。
然而常規(guī)精神抑制劑會引起強(qiáng)烈錐體束外病癥，由此其使用成了很嚴(yán)重的問題。為了解決此問題，近來人們已通過利用與常規(guī)藥物截然不同之藥物作用來開發(fā)精神抑制劑。
如此開發(fā)的精神抑制劑中的一種是σ-受體(sigma receptor)拮抗劑。σ-受體分為σ1-受體和σ2-受體(Trends in Pharmacological Sciences，Vol.13，pp.85-86)。人們已經(jīng)清楚在人體中會產(chǎn)生精神病癥狀的鎮(zhèn)痛新(ClinicalPharmacology and Therapeutics，Vol.9，pp.142-151)和SKF 10047(N-arylnormethazocine)(Advavances in Chemistry Series，Vol.45，pp.17-176)對σ1-受體有高的親和性(激動劑)(Trends in Pharmacological Sciences，Vol.13，pp.85-86)。σ-受體，尤其是σ1-受體被認(rèn)為是涉及例如幻覺癥狀等精神乖常的受體。對此受體具有特異親和性的化合物將表現(xiàn)出精神抑制作用，而不會引起錐體束外病癥。
例如已知Rimcazole是一種σ-拮抗劑。但它對σ1-受體的特異性和親和性都是不夠的。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供具有精神抑制作用而不引起錐體束外病癥的新化合物。
通過對光學(xué)活性取代苯基烷基胺衍生物的廣泛深入的研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了對σ1-受體有特異性和高親和性的新的光學(xué)活性取代苯基烷基胺衍生物。如此完成本發(fā)明。
以下將描述本發(fā)明。
本發(fā)明包括以下的諸發(fā)明。
(1)一種光學(xué)活性取代苯基烷基胺衍生物，其由結(jié)構(gòu)式[1]表示

其中A是一種取代的或非取代的苯基或噻吩基；X1是氫、鹵素、羥基、或取代或非取代的C1-5烷氧基；R1和R2是相同或不同的氫、C1-7烷基、C3-7鏈烯基或C3-7鏈炔基；R3是C1-10烷基、C2-10鏈烯基或C2-10炔基；n是2至5的一個整數(shù)；m是1至4的一個整數(shù)，或其藥物上可接受的鹽。
(2)(1)的化合物，其中結(jié)構(gòu)式[1]中的R3是C4或C5烷基。
(3)(1)的化合物，其中結(jié)構(gòu)式[1]中的R3是3-甲基丁基。
(4)(1)的化合物，其中結(jié)構(gòu)式[1]中的R1是氫；R2是丙基；R3是3-甲基丁基或丁基；X1是4-甲氧基；且A-(CH2)n-O是3-(2-苯基乙氧基)。
(5)(1)的化合物用作精神抑制劑。
(6)(1)的化合物用作σ1-受體拮抗劑。
(7)阻斷σ1-受體的方法，其包括使用(1)的化合物。
在本發(fā)明中，作為A表示的取代基苯基，可采用被任何一個或三個選自鹵素、羥基和C1-5烷氧基的取代基取代的苯基。
在本發(fā)明中，術(shù)語“鹵素”意為氟、氯、溴或碘。
C1-5烷氧基是一種直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、等等。這些烷氧基可被例如苯基等取代。芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基和其類似物也可算作苯基取代的C1-5烷氧基。
R1或R2表示的C1-7烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、或被環(huán)狀烷基取代的烷基。其特例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基、3-甲基丁基、環(huán)丁基甲基、己基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、環(huán)戊基甲基、庚基、5-甲基己基和環(huán)己基甲基。最好是丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基和其類似物。
R1或R2表示的C3-7鏈烯基是直鏈或支鏈鏈烯基，例如2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等等。
R1或R2表示的C3-7炔基是直鏈或支鏈炔基，例如2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基等等。
R3表示的C1-10烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、或被環(huán)狀烷基取代的烷基。其特例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、2-丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基、2-戊基、3-戊基、3-甲基丁基、環(huán)丁基甲基、己基、4-甲基戊基、2-己基、3-己基、2-乙基丁基、環(huán)戊基甲基、庚基、3-乙基戊基、環(huán)己基甲基、辛基、6-甲基庚基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、2-丙基戊基、2-環(huán)己基乙基、壬基、7-甲基辛基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、5-壬基、3-丙基己基、癸基、8-甲基壬基、2-癸基、3-癸基、4-癸基、5-癸基和2-丁基己基。最好是丁基、戌基、異戊基、2-戊基、3-戊基和3-甲基丁基。
R3表示的C2-10鏈烯基是直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、2-丙烯-1-基、3-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基，等等。最好是3-甲基-2-丁烯-1-基。
R3表示的C2-10炔基是直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、4-甲基-2-戊炔基，等等。
作為本發(fā)明化合物的藥物可接受的鹽，可列舉出例如由該化合物和諸如硫酸、鹽酸、磷酸等無機(jī)酸形成的鹽，以及該化合物與有機(jī)酸形成的鹽，有機(jī)酸有例如醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、三氟乙酸、甲磺酸，等等。
結(jié)構(gòu)式[1]表示的本發(fā)明的化合物可由下述過程來制備。
在以下反應(yīng)式中，R4和R5是相同或不同的C1-6烷基或芐基；R6是C1-10烷基；R7是C1-6烷基或芐基；R8是C1-7烷基、C3-7鏈烯基或C3-7炔基；X是任何鹵素；R1、R2、R3、X1、A、m和n具有如前所述的定義。

羧酸[2]的制備是通過將醛[3]和膦?；宜嵫苌颷4]進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)，還原所得雙鍵，再水解所得產(chǎn)物，其中膦酰基乙酸衍生物[4]是由化合物[5]，按照文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.，Vol.83，p.1773，1961)方法制得的。
步驟A醛[3]和由化合物[5]及烷基鹵化物[6]按照上述文獻(xiàn)方法制得的膦?；宜嵫苌颷4]的Wittig-Horner反應(yīng)，是于在反應(yīng)中為非活性的溶劑中，堿存在下，-78～150℃，最好0～100℃下進(jìn)行，得到不飽和羧酸酯[7]。上述在反應(yīng)中為非活性的溶劑之特例包括諸如甲醇、乙醇、異丙醇等醇；諸如二乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；諸如甲苯和苯等烴；或水。上述堿的特例包括甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉和雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀。
步驟B對不飽和羧酸酯[7]的雙鍵進(jìn)行還原，得到羧酸酯[8]，例如在溶劑中用諸如鈀碳、二氧化鉑、阮內(nèi)鎳或類似物等金屬催化劑進(jìn)行氫化。上述溶劑的特例包括諸如乙酸乙酯等羧酸酯；諸如甲醇、乙醇等醇；諸如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；諸如甲苯和苯等烴；以及諸如乙酸等有機(jī)羧酸。
步驟C羧酸酯[8]的水解是在一種溶劑中，一種堿存在下，于0～150℃，最好0～90℃下進(jìn)行，得到羧酸[2]；所述溶劑的實(shí)例有諸如甲醇和乙醇等醇、諸如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等醚、諸如丙酮、2-丁酮等酮、或一種這些物質(zhì)與水組成的混合溶劑。上述堿的特例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和碳酸鉀。路線2合成羧酸[9]

羧酸[9]的制備是通過將醛[3]和馬來酸二酯[10]進(jìn)行縮合，還原所得雙鍵，烷基化(或烯基化或炔基化)所得產(chǎn)物，再使所得產(chǎn)物水解并脫羧。
步驟D醛[3]和馬來酸二酯[10]在有機(jī)溶劑中，于一種胺或其鹽的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成不飽和二羧酸酯[11]。上述有機(jī)溶劑之特例包括諸如甲醇、乙醇、異丙醇等醇；諸如二乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；諸如甲苯和苯等烴。上述胺或其鹽的特例包括諸如氨、二乙基胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪，嗎啉等胺，或這些胺與鹽酸、乙酸、苯甲酸等形成的鹽。
隨后，按照與步驟B相同的方式將不飽和二羧酸酯[11]氫化，得到二羧酸酯[12]。
步驟E二羧酸酯[12]與鹵化物[13]在有機(jī)溶劑中，一種堿存在下反應(yīng)，得到取代的二羧酸酯[14]。上述有機(jī)溶劑的特例包括諸如甲醇、乙醇、異丙醇等醇；諸如二乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；諸如甲苯和苯等烴。上述堿的特例包括甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉和雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀。
步驟F取代二羧酸酯[14]的水解反應(yīng)是在一種在反應(yīng)中為非活性的溶劑中，一種堿存在下，于室溫～250℃，最好50～150℃下進(jìn)行，得到取代二羧酸的金屬鹽。所述在反應(yīng)中為非活性的溶劑的實(shí)例包括諸如甲醇、乙醇、1，2-亞乙基二醇等醇；諸如二氧雜環(huán)己烷等醚；諸如丙酮、2-丁酮等酮；水或其混合物。上述堿的特例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和碳酸鉀。
隨后，用酸處理所得金屬鹽，因此生成取代的二羧酸，將其加熱至50～250℃，最好70～170℃，于在反應(yīng)中為非活性的溶劑中或無溶劑的情形下進(jìn)行脫羧。如此得到羧酸[9]。上述酸的特例包括諸如鹽酸和硫酸等無機(jī)酸。上述在反應(yīng)中為非活性的溶劑之特例包括諸如苯、甲苯、二甲苯等烴，諸如二氧雜環(huán)己烷等醚，諸如異丙醇等醇，以及水。路線3合成伯胺[15]

通過常規(guī)使用的庫爾提斯重排使羧酸[9]轉(zhuǎn)換為結(jié)構(gòu)式[15]所表示的伯胺(見文獻(xiàn)，例如J.Am.Chem.Soc.，Vol.94，p.6203，1972；J.PraktischeChemie，Vol.50，p.275，1894)。
步驟G在二苯基磷?；B氮化物和堿的存在下，于在反應(yīng)中為非活性的溶劑中，將羧酸[9]加熱至40～150℃，由此經(jīng)?；B氮得到異氰酸酯[16]。上述堿的特例包括三乙基胺、二異丙基乙基胺和吡啶；上述在反應(yīng)中為非活性的溶劑的特例包括苯、甲苯、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷。
另外，也可通過將羧酸[9]轉(zhuǎn)化為混合酸酐、?；u或類似物，然后按照常規(guī)方法將其與疊氮化鈉或疊氮化鉀反應(yīng)(見文獻(xiàn)，例如Organic Syntheses，Col.Vol.III，p.846，1955)，來制得異氰酸酯[16]。
步驟H將異氰酸酯[16]與一種醇一起加熱，產(chǎn)生氨基甲酸酯[17]。上述醇的特例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇和芐基醇。
當(dāng)上述醇用于步驟G中作為反應(yīng)溶劑時，此反應(yīng)經(jīng)酰基疊氮和異氰酸酯[16]，產(chǎn)生一種相應(yīng)的氨基甲酸酯[17]。
步驟I通過在溶劑中用堿或酸水解，使氨基甲酸酯[17]轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式[15]表示的伯胺。上述溶劑之特例包括甲醇、乙醇、異丙基醚、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、水或一種有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑；上述堿的特例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇；上述酸的特例包括鹽酸、氯化氫、溴化氫、硫酸、乙酸和三氟乙酸。
此外，如果在步驟H中采用芐基醇，則得到氨基甲酸的芐基酯，通過例如在溶劑中用諸如鈀碳、碳載氫氧化鈀、阮內(nèi)鎳或類似物等的金屬催化劑使其氫化等方法，由該酯生成結(jié)構(gòu)式[15]所表示的伯胺。上述溶劑的特例包括諸如乙酸乙酯等羧酸酯；諸如甲醇、乙醇等醇；諸如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚；諸如甲苯、苯等烴；以及諸如乙酸等有機(jī)羧酸。路線4伯胺的光學(xué)離析

步驟J當(dāng)將伯胺[15]轉(zhuǎn)化為一種光學(xué)活性羧酸、磺酸或類似物的鹽，再在一種溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶時，其會生成光學(xué)活性伯胺[18]，這是本發(fā)明的化合物。上述光學(xué)活性羧酸或磺酸是諸如(-)-或(+)-扁桃酸、(-)-或(+)-O，O’-二苯甲?；剖?、(-)-或(+)-樟腦酸、松香酸、(-)-或(+)-樟腦-10-磺酸、(-)-或(+)-酒石酸，等等光學(xué)活性有機(jī)羧酸，或L-或D-型的N端保護(hù)的氨基酸。上述溶劑的特例包括諸如乙醇、異丙醇等醇；諸如苯、甲苯等烴；諸如乙酸乙酯等有機(jī)羧酸酯；諸如二氯甲烷等鹵代烷；以及水。這些溶劑可單獨(dú)使用或混合在一起使用。路線5合成仲胺[19]和叔胺[20]

步驟K在一種堿存在下，于在反應(yīng)中為非活性的溶劑內(nèi)，0～150℃，最好室溫～90℃下，將光學(xué)活性伯胺[18]與鹵化物[21]反應(yīng)8小時至4天，如此生成仲胺[19]和叔胺[20]，它們是本發(fā)明的化合物。在上述反應(yīng)中當(dāng)使用1當(dāng)量的鹵化物[21]時，優(yōu)選生成仲胺[19]。當(dāng)使用1.5當(dāng)量的鹵化物[20]時，生成仲胺[19]和叔胺[20]。當(dāng)使用2當(dāng)量或更多的鹵化物[21]時，優(yōu)選生成叔胺[20]。上述堿是例如諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等無機(jī)堿；或諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機(jī)堿。上述在反應(yīng)中為非活性的溶劑是例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、水或類似物等。
本發(fā)明化合物在σ1-受體拮抗作用中有優(yōu)良的性能，可用于治療精神分裂癥、抑郁癥、精神苦悶、腦血管疾病/老年煩鬧行為、以及諸如神經(jīng)變性病癥的早老性癡呆、帕金森氏病及杭廷頓氏舞蹈病等的認(rèn)識機(jī)能障礙和運(yùn)動機(jī)能障礙。另外，本發(fā)明的化合物也可用于治療由于藥物(麻醉劑、抗眠藥、酒精、影響精神的藥劑、大麻等)濫用所致的癮癖。
為了上述目的，可按照常規(guī)制藥技術(shù)，將本發(fā)明的化合物與常規(guī)賦形劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑等混合，配制成片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、粉末劑、液體制劑、乳劑、懸浮液、注射液等。
本發(fā)明的化合物可以每天0.1～500毫克的劑量，通過口服或腸胃道，一天一次至幾次地施用于成年患者。此劑量可依據(jù)待治疾病的種類及患者年齡、體重和病癥來進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面將通過以下實(shí)施例和測試實(shí)例來對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。實(shí)施例1合成N-叔丁氧基羰基-1-戊基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺(1)在10分鐘內(nèi)將4.20毫升膦?；宜崛阴ブ鸬渭尤胗?5毫升1，2-二甲氧基乙烷內(nèi)的60％氫化鈉(油狀)(0.847毫克)懸浮液中，室溫下攪拌1小時。于此反應(yīng)溶液中，加入2.65毫升溴戊烷，再在攪拌下加熱回流3小時。然后，冷卻反應(yīng)溶液至室溫，加入0.857毫克60％氫化鈉(油狀)。室溫下攪拌30分鐘后，加入5.15克4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-芐醛，攪拌下加熱回流2小時。而后，冷卻反應(yīng)溶液至室溫，加入乙酸乙酯和水，以使溶液分層。用水、飽和碳酸氫鈉的水溶液和NaCl飽和水溶液依次洗滌分離出的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。通過過濾分離出干燥劑，再在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝30∶1)純化殘留物，由此得到5.39克3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-戊基丙烯酸乙酯，其為E-和Z-異構(gòu)體的混合物(E-異構(gòu)體Z-異構(gòu)體＝7.0∶1)。
(2)將上述異構(gòu)體混合物(5.16克)溶于25毫升乙醇中，加入0.52克5％Pd/C，室溫下進(jìn)行氫化。反應(yīng)完成后，通過硅藻土板分離出5％Pd/C，減壓下濃縮濾液，由此得到粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-戊基丙酸乙酯。此粗化合物未經(jīng)純化就用于以下步驟。
(3)將25毫升乙醇和3.65克氫氧化鉀溶于3.7毫升水中的溶液加入上述殘留物中，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，將殘留物溶于50毫升水中。于此溶液中，逐滴加入濃鹽酸，使其酸化。而后，用乙酸乙酯萃取所得溶液。用NaCl飽和水溶液洗滌乙酸乙酯萃取物，用無水硫酸鎂干燥。通過過濾分離出干燥劑，再在減壓下濃縮濾液，得到4.75克粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-戊基丙酸。此粗化合物未經(jīng)純化就用于以下步驟中。
(4)在粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-戊基丙酸(4.01克)溶于40毫升苯中的溶液內(nèi)，加入1.65毫升三乙胺和2.61毫升二苯基磷?；B氮化物，加熱回流2小時。而后，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液。將20毫升叔丁醇加入所得殘留物中，加熱回流12小時。再在減壓下濃縮反應(yīng)溶液。將殘留物溶于50毫升乙酸乙酯中。依次用0.5N氫氧化鈉水溶液、5％硫酸氫鉀水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液和NaCl飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮此濾液。通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝25∶1)純化殘留物。經(jīng)己烷重結(jié)晶后，得到3.08克N-叔丁氧基羰基-1-戊基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)91.5～92.5℃按相同的方式制得下列化合物。
N-叔丁氧基羰基-1-丙基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)89.3～90.3℃(己烷重結(jié)晶)N-叔丁氧基羰基-1-丁基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)101.5～102.0℃(己烷重結(jié)晶)N-叔丁氧基羰基-1-己基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)85.0～86.0℃(己烷重結(jié)晶)N-叔丁氧基羰基-1-庚基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)82.5～83.5℃(己烷重結(jié)晶)N-叔丁氧基羰基-1-辛基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)80.5～80.8℃(己烷重結(jié)晶)N-叔丁氧基羰基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)103.1～103.8℃(己烷重結(jié)晶)N-叔丁氧基羰基-1-環(huán)丙基甲基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)88.8～89.5℃(己烷重結(jié)晶)N-叔丁氧基羰基-1-(2-甲基丙基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)89.6～90.3℃(乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶)N-叔丁氧基羰基-1-(4-甲基戊基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)87.7～88.3℃(乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶)實(shí)施例2合成N-叔丁氧基羰基-1-乙基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺(1)加熱4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯甲醛(5.09克)、2-膦?；∷崛阴?10.76克)和6M碳酸鉀水溶液(8.3毫升)的混合物至150℃(油浴溫度)，強(qiáng)烈攪拌8小時。在反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，依次用甲苯萃取之。用0.5N氫氧化鈉水溶液和NaCl飽和水溶液洗滌甲苯萃取液，用無水硫酸鎂干燥。通過過濾分離出干燥劑，再在減壓下濃縮濾液。通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝25∶1)純化殘留物，由此得到4.08克3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-乙基丙烯酸乙酯，其為E-和Z-異構(gòu)體的混合物(E-異構(gòu)體Z-異構(gòu)體＝5.7∶1)。
(2)按照與實(shí)施例1(2)中所述的相同方式處理上述異構(gòu)體混合物(3.88克)，得到粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-乙基丙酸乙酯。此粗化合物未經(jīng)純化就用于以下步驟。
(3)按照與實(shí)施例1(3)中所述的相同方式處理上述殘留物，得到3.50克粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-乙基丙酸。此粗化合物未經(jīng)純化就用于以下步驟中。
(4)按照與實(shí)施例1(4)中所述的相同方式處理粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-乙基丙酸(3.41克)。經(jīng)己烷重結(jié)晶后，得到2.52克N-叔丁氧基羰基-1-乙基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)88.5～89.5℃按相同的方式制得下列化合物。
N-叔丁氧基羰基-1-甲基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.05(3H，d，J＝6.6Hz)，1.40(9H，s)，2.56(1H，dd，J＝7.5，13.5Hz)，2.75(1H，dd，J＝5.8，13.5Hz)，3.16(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(1H，m)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J＝7.6Hz)，4.33(1H，brs)，6.69-6.83(3H，m)，7.26-7.32(5H，m)MS m/e385(M+)，105(100％)N-叔丁氧基羰基-1-甲基-2-[3-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
NMR(CDCl3)δ(ppm)0.93(3H，d，J＝6.5Hz)，1.40(9H，s)，2.35-2.53(2H，m)，3.09(2H，t，J＝6.7Hz)，3.73(1H，m)，3.82(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6.7Hz)，4.48(1H，brs)，6.73(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，6.76(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，6.96(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26-7.32(5H，m)MSm/e385(M+)，105(100％)實(shí)施例3合成N-叔丁氧基羰基-1-(2-丙烯-1-基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺(1)在共沸脫水條件下于300毫升苯中，回流加熱4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯甲醛(51.26克)、丙二酸二甲酯(26.43克)、哌嗪(1.70克)和乙酸(1.20克)8小時。在反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，依次用水、1N鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液和NaCl飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。通過過濾分離出干燥劑，再在減壓下濃縮濾液。經(jīng)異丙基醚-二氯甲烷重結(jié)晶殘留物，得到67.15克3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基丙烯酸甲酯。
熔點(diǎn)104.7～105.9℃(2)于40℃下，將3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基丙烯酸甲酯(66.50克)溶于330毫升乙酸乙酯中。于此溶液中，加入3.33克5％Pd/C，40℃下進(jìn)行氫化，直到氫吸附停止。在減壓下，通過粉末硫酸鎂板過濾分離出5％Pd/C。減壓濃縮濾液，得到66.51克粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基丙酸甲酯。此粗化合物未經(jīng)純化就用于以下步驟。
(3)在粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基丙酸甲酯(7.34克)溶于75毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液內(nèi)，室溫且攪拌下一點(diǎn)點(diǎn)加入0.08克60％氫化鈉(油狀)。在40℃下進(jìn)一步攪拌所得溶液1.5小時。將2.66克3-溴-1-丙烯加入此溶液中，室溫下攪拌1.5小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘留物溶于乙酸乙酯中。依次用水、碳酸氫鈉飽和水溶液和NaCl飽和水溶液洗滌此溶液，用無水硫酸鎂干燥。通過過濾分離出干燥劑，再在減壓下濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)純化殘留物，得到7.76克3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-甲氧基羰基-2-(2-丙烯-1-基)丙酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ(ppm)2.56(2H，brd，J＝7.3Hz)，3.13(2H，t，J＝7.6Hz)，3.16(2H，s)，3.68(6H，s)，3.83(3H，s)，4.17(2H，t，J＝7.6Hz)，5.07-5.16(2H，m)，5.64-5.84(1H，m)，6.61-6.80(3H，m)，7.17-7.35(5H，m)MS m/e412(M+)，105(100％)(4)于3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-甲氧基羰基-2-(2-丙烯-1-基)丙酸甲酯(7.50克)溶于75毫升甲醇的溶液內(nèi)，加入0.73克氫氧化鈉在1.1毫升水中的溶液，攪拌下加熱回流30小時。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，將殘留物溶于61毫升3N氫氧化鈉水溶液中。攪拌下加熱回流此溶液11小時。用二乙醚洗滌冷卻至室溫的反應(yīng)溶液。然后，往其中加入濃鹽酸，使溶液酸化。用二氯甲烷萃取所得溶液，用無水硫酸鎂干燥。過濾除去干燥劑，減壓濃縮濾液。在140～150℃下加熱攪拌殘留物4小時，得到6.21克粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-(2-丙烯-1-基)丙酸。此粗化合物未經(jīng)純化就用于以下步驟。
(5)按照與實(shí)施例1(4)中相同的方式對粗3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)-苯基]-2-(2-丙烯-1-基)丙酸(6.08克)進(jìn)行處理，經(jīng)己烷重結(jié)晶后得到5.46克N-叔丁氧基羰基-1-(2-丙烯-1-基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)94.5～95.3℃按照與本實(shí)施例(3)中所述方法相同的方式制得下列化合物。
3-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-甲氧基羰基-2-(3-甲基-2-丁烯-1-基)丙酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.55(3H，)，1.70(3H，d，J＝1.1Hz)，2.51(3H，brd，J＝7.1Hz)，3.13(2H，t，J＝7.6Hz)，3.15(2H，s)，3.67(6H，s)，3.83(3H，s)，4.15(2H，t，J＝7.6Hz)，5.03-5.10(1H，m)，6.58-6.79(3H，m)，7.22-7.33(5H，m)。
MS m/e440(M+)，105(100％)隨后，按照與本實(shí)施例(4)和(5)中所述方法相同的方式制得下列化合物。
N-叔丁氧基羰基-1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
熔點(diǎn)83.8～84.7℃。實(shí)施例4合成(-)-N-丙基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氫氯酸鹽(1)將156毫升三氟乙酸加入N-叔丁氧基羰基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺(89.69克)于156毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，將殘留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液，減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝30∶1～20∶1)，得到59.65克1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺。
將如此得到的化合物溶于257毫升異丙醇中，加入26.58克S-(+)-扁桃酸，加熱溶解后將其在室溫下放置過夜。過濾回收沉出的結(jié)晶，用異丙醇將其再重結(jié)晶4次。結(jié)果得到30.27克光學(xué)活性的1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺的S-(+)-扁桃酸酯(mandelate)。
(2)用二乙醚和1N氫氧化鈉水溶液使光學(xué)活性的1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺的S-(+)-扁桃酸酯分層。用1N氫氧化鈉水溶液和NaCl飽和水溶液洗滌回收有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。
將100毫升N，N-二甲基甲酰胺、7.74克丙基溴和9.49克無水碳酸鉀加入此殘留物中，室溫下攪拌6天。此后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將水加入殘留物中，再用乙酸乙酯萃取，用水和NaCl飽和水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。而后，將殘留物過硅膠色譜柱(氯仿/乙醇＝250∶1～10∶1)，用4N氯化氫/二氧雜環(huán)己烷溶液使所得化合物轉(zhuǎn)化為氫氯酸鹽。然后，用甲苯-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到16.20克(-)-N-丙基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氫氯酸鹽。
熔點(diǎn)99.0～100.0℃。
D30.0＝-21.72(c＝0.580；CHCl3)。
按相同的方式制得下列化合物。
(-)-N-丙基-1-丁基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氫氯酸鹽。
熔點(diǎn)83.0～84.0℃。
D30.0＝-21.10(c＝0.408；CHCl3)。
此外，按相同的方式制得下列(+)異構(gòu)體，只是采用R-(-)-扁桃酸代替S-(+)-扁桃酸。
(+)-N-丙基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氫氯酸鹽。
熔點(diǎn)98.0～99.0℃。
D30.0＝+21.92(c＝0.456；CHCl3)。
(+)-N-丙基-1-丁基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氫氯酸鹽。
熔點(diǎn)82.5～83.5℃。
D30.0＝+22.20(c＝0.414；CHCl3)。測試實(shí)例1受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)采用Hartley豚鼠作為實(shí)驗(yàn)動物。根據(jù)文獻(xiàn)(J.Pharm.，Vol.251，p.121，1994))所述的以下方法，使用[3H](+)-鎮(zhèn)痛新(σ1)或[3H]1，3-二-o-甲苯胍(DTG)(σ2)作為[3H]-標(biāo)記配體，進(jìn)行σ受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
通過豚鼠的全腦來制備膜樣品，[3H]配體和測試藥物在50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中進(jìn)行反應(yīng)。為檢測σ1，作為[3H]配體的[3H](+)-鎮(zhèn)痛新(2nM)在25℃下反應(yīng)120分鐘。為檢測σ2，作為[3H]配體的[3H]DTG(1nM)在25℃且10-7M(+)-鎮(zhèn)痛新存在下反應(yīng)90分鐘。反應(yīng)完成后，通過玻璃濾器(GF/B)真空過濾反應(yīng)溶液，用液體閃爍分光計(jì)測定濾紙的放射活性。
在10μM haloperidol存在下反應(yīng)中發(fā)生的結(jié)合被看作是非特異性結(jié)合，總結(jié)合減去非特異性結(jié)合得到的差值看作是特異性結(jié)合。通過在上述條件下特定濃度的[3H]配體與不同濃度測試藥物的反應(yīng)，得到一抑制曲線。由此抑制曲線可得到抑制50％個別結(jié)合的測試藥物的半抑制濃度(IC50)。其結(jié)果見表1。表

A(-)-N-丙基-1-(3-甲基丁基)-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氫氯酸鹽。B(-)-N-丙基-1-丁基-2-[4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙胺氫氯酸鹽。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物在σ1受體拮抗作用中有優(yōu)良的性能，可用于治療精神分裂癥、抑郁癥、精神苦悶、腦血管疾病/老年性煩鬧行為、以及諸如神經(jīng)變性病癥的早老性癡呆、帕金森氏病及杭廷頓氏舞蹈病等的認(rèn)識機(jī)能障礙和運(yùn)動機(jī)能障礙。另外，本發(fā)明的化合物也可用于治療由于藥物(麻醉劑、抗眠藥、酒精、影響精神的藥劑、大麻等)濫用所致的癮癖。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)活性取代苯基烷基胺衍生物，其由結(jié)構(gòu)式[1]表示
其中A是一種取代的或非取代的苯基或噻吩基；X1是氫、鹵素、羥基、或取代或非取代的C1-5烷氧基；R1和R2是相同或不同的氫、C1-7烷基、C3-7鏈烯基或C3-7鏈炔基；R3是C1-10烷基、C2-10鏈烯基或C2-10鏈炔基；n是2至5的一個整數(shù)；m是1至4的一個整數(shù)，或其藥物上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式[1]中的R3是C4或C5烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式[1]中的R3是3-甲基丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式[1]中的R1是氫；R2是丙基；R3是3-甲基丁基或丁基；X1是4-甲氧基；且A-(CH2)n-O是3-(2-苯基乙氧基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用作精神抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物用作σ1-受體拮抗劑。
7.一種阻斷σ1-受體的方法，包含使用根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性取代苯基烷基胺衍生物,其由結(jié)構(gòu)式[1]表示:其中A是一種取代的或非取代的苯基或噻吩基;X
文檔編號A61K31/38GK1187808SQ96194753
公開日1998年7月15日 申請日期1996年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月13日
發(fā)明者中里篤郎, 熊谷利仁, 宮沢知樹, 太田孝明, 川島豐, 畑山勝男 申請人:大正制藥株式會社