專利名稱：治療輻射損傷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是生物堿的磷衍生物在制備治療輻射損傷藥物中的應(yīng)用。
奧地利專利377988和354644分別描述了生物堿新的磷衍生物和生物堿硫代磷酸的新鹽的制備方法。這些化合物都具有藥理活性并且可以用來作為細(xì)胞生長抑制劑。
令人驚奇的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，奧地利專利377988和354644各自公布的生物堿的磷衍物能用來制備治療輻射損傷以及防止由于受到輻射作用而可能造成損傷的藥物。
通式(I)的生物堿的磷衍生物以及它們與制藥可配伍的酸所生成的鹽的制備方法已在奧地利專利377988中公開。所述通式(I)為
其中m和n＝1、2或3；R1、R2和R3各自為H或甲氧基，其中R1和R2或者R2和R3一起代表亞甲基二氧基；R4和R5以及與它們相連接的C原子一起非強(qiáng)制性地形成全部氫化或部分氫化的苯基或萘基，它們可以再被甲氧基、羥基或二氧甲基所取代，其中R7為H或＝O或一個通過-CH2-CO-CH2-鏈連接的對稱環(huán)，R6為-CH3，并且雙鍵位于1、2位和/或7、8位，或者R6和R7以及與它們相連接的C和N原子一起非強(qiáng)制性地形成氫化的苯環(huán)或萘環(huán)，它們可以再被甲氧基、氧合基、甲基、或者二氧甲基所取代，其中位于1、2位的C-N鍵虛線表示可以不存在，而且R4和R5為H；R10＝2H、-CH2-CH2-、H或-CH2-CH2Cl；X＝O或N；
R8+R9和R11+R12均為-CH2-CH2-，而且如果Y＝S，X＝N且n＝2，則R2和R3均為-CH2-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或
如果Y＝S，X＝N，n＝2，則R2和R3均為-CH2-CH2-，
或(-CH2H5)2，
或
如果Y＝S，X＝O，n＝1，則R3為
如果Y＝O，X＝N，n＝1，則R3為
如果Y＝O，X＝N，n＝2，則R2和R3為
而且如果Y＝O，X＝O，n＝1，則R8和R9均為-CH2-CH2-Cl，R10為H2并且R11+R12為-CH2-CH2或-CH2-CH2-CH2-，如果Y＝S，X＝N，則R3為-CH2-CH2。通式(II)的硫代磷酸生物堿衍生物的制備公開在奧地利專利354644中。所述通式II為
其中，n＝1、2或3；m＝1、2或3；R1、R2和R3各自為H或甲氧基，其中R1和R2或者R2和R3也可以一起為亞甲基二氧基；R4為H、羥基或甲基；而且如果R6為H，則R5和R7一起形成
或者，如果R7為甲基，則R5和R6一起構(gòu)成
而且雙鍵位于1、8位和/或2、3位；A是單價離子或多價離子中的等價部分。
根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)實施方案，白屈菜(Chelidonium maius L.)的生物堿和硫代磷酸三氮雜丙啶反應(yīng)的產(chǎn)物用來制成一種治療或防止輻射損傷的藥物。
簡單起見，該反應(yīng)產(chǎn)物在下面稱為“UKrain”。
UKrain在治療或防止輻射損傷中的驚人功效在下述病例中加以說明。
在上述文獻(xiàn)中已對Chemobyl綜合癥進(jìn)行了多次闡述。在成人、小孩以及那時還未出生的人中，除了癌癥和畸形發(fā)病率增加之外，已有報導(dǎo)的癥狀還顯示了免疫系統(tǒng)遭到了破壞?，F(xiàn)在已經(jīng)知道有機(jī)體經(jīng)受強(qiáng)輻射之后將產(chǎn)生許多相似的癥狀。
病例描述1.N.N，女8歲。核反應(yīng)堆事故之后6個月出生，出生地點(diǎn)Kiev。正常分娩；發(fā)育延緩；提供最佳飲食，體重增加仍很緩慢。血細(xì)胞計數(shù)正常，血沉增加(16/38)，發(fā)病。1994年，UKrain進(jìn)行治療，就餐的同時口服5mlUKram，每3天一次，共10次?？偟纳眢w狀況有顯著好轉(zhuǎn)，血沉也降到了正常范圍。
2.KK.，男，11歲，住在Kiev附近。3歲時，病情明顯惡化，診斷甲狀腺I131損傷認(rèn)為“2度”。血清中存在弓形體病抗體。通過治療，稍有好轉(zhuǎn)，而且弓形體抗體值降低了。Ukrain 5ml，2天口服一次，進(jìn)行2個療程，每個療程10安瓿，療程之間的間隔期為20天。治療后，甲狀腺閃爍圖與正常情況只有一點(diǎn)偏差。
3.L.L，男，7歲，“后期Chemobyl癥小孩”，甲狀腺2度改變，無法控制的蘭伯賈第鞭毛蟲感染，伴隨癥狀免疫力下降，普通感染經(jīng)常發(fā)生。用UKrain進(jìn)行治療，5ml/次，10次，肌肉注射，健康狀況很快得到了改善。治療后，檢測不到蘭伯鞭毛蟲，甲狀腺值為正常界值。
本發(fā)明生產(chǎn)的藥物優(yōu)選的組成是生物堿類磷衍生物或它們的鹽的水溶液，可以進(jìn)一步非強(qiáng)制性地和已知的一些輔助試劑聯(lián)合使用。本發(fā)明中該藥物的給藥方式優(yōu)選注射，如腹膜內(nèi)注射、肌肉注射或靜脈注射，劑量根據(jù)不同病例和病情的嚴(yán)重程度以及病人身體狀況來確定。
對病人進(jìn)行治療時，確定每個病例的合適劑量屬于大夫的知識范疇。
權(quán)利要求
1.通式(I)的生物堿的磷衍生物以及它們與制藥可配伍的酸所生成的鹽在生產(chǎn)一種治療或預(yù)防輻射損傷藥物中的應(yīng)用，該通式(I)為
其中m和n＝1、2或3；R1、R2和R3各自為H或甲氧基，其中R1和R2，或R2和R3一起代表亞甲基二氧基；R4和R5以及與它們相連結(jié)的C原子一起非強(qiáng)制性地形成全部或部分氫化苯基或萘基，它們可以再被甲氧基、羥基或二氧甲基所取代，其中R7為H或＝O或一個通過-CH2-CO-CH2-鏈連接的對稱環(huán)，R6為-CH3，并且雙鍵位于1、2位和/或7、8位，或者R6和R7以及與它們相連接的C和N原子一起非強(qiáng)制性地形成氫化的苯環(huán)或萘環(huán)，它們可以再被甲氧基、氧合基、甲基或者二氧甲基所取代，其中位于1、2位的C-N鍵虛線表示可以不存在，而且R4和R5為H；R10＝2H、-CH2-CH2-、H或-CH2-CH2Cl；X＝O或N；R8+R9和R11+R12均為-CH2-CH2-，而且如果Y＝S，X＝N且n＝2，則R2和R3均為-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或
如果Y＝S，X＝N且n＝2，則R2和R3均為-CH2-CH2-，
或(-CH2H5)2，
如果Y＝O，X＝N，n＝2，則R2和R3為
而且如果Y＝O，X＝O，n＝1，則R8和R9均為-CH2-CH2-Cl，R10為H2并且R11+R12為-CH2-CH2或-CH2-CH2-CH2-，如果Y＝S，X＝N，則R3為-CH2-CH2-。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征是所用的生物堿的磷衍生物，是通式(II)的硫代磷酸生物堿衍生物
其中，n＝1、2或3；m＝1、2或3；R1、R2和R3各自為H或甲氧基，其中R1和R2或者R2和R3也可一起代表亞甲基二氧基；R4為H、羥基或甲基；而且如果R6為H，則R5和R7一起形成
或者，如果R7為甲基，則R5和R6一起構(gòu)成
而且在1、8位和/或2、3位可以有雙鍵；而且A是單價離子或多價離子中的等價部分。
3.權(quán)利要求1或2中的應(yīng)用，其特征在使用白屈菜的生物堿與硫代酸三氮雜丙啶的反應(yīng)產(chǎn)物。
4.權(quán)利要求1到3中任一項應(yīng)用，其特征是用于生產(chǎn)一種治療或防止輻射損傷的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是通式(Ⅰ)生物堿的磷衍生物在制備一種治療或防止輻射損傷的藥物中的應(yīng)用。通式(Ⅰ)化合物如AT－PS377988和AT－PS354644中所公布的物質(zhì)。
文檔編號A61KGK1188412SQ96194892
公開日1998年7月22日 申請日期1996年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月1日
發(fā)明者瓦塞伊·諾威基 申請人:瓦塞伊·諾威基