專利名稱：作為血管內(nèi)一氧化氮貯器的流體碳氟化合物乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用流體碳氟化合物乳劑治療至少部分因缺乏內(nèi)源性一氧化氮而引起的局部或全身性疾病。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性一氧化氮是維持微循環(huán)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，它是由一氧化氮合成酶氧化L一精氨酸而形成的。其功能是抑制血栓形成，調(diào)節(jié)免疫、作為神經(jīng)遞質(zhì)，部分參予傷口愈合。例如，在非致命性燒傷后可觀察到在組織中一氧化氮合成酶的活性及尿硝酸鹽的排泄增加。生化雜志(聯(lián)合王國(guó))304/1 pp 201-204(1994)。
一氧化氮也是一種有效的血管擴(kuò)張藥，其局部或全部缺乏與血管收縮相關(guān)。已知，它由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，當(dāng)釋放到內(nèi)皮細(xì)胞下面的血管壁時(shí)，能引起平滑肌松馳，從而可導(dǎo)致血管舒張。在大鼠的口腔組織結(jié)構(gòu)，如牙銀舌及下頜下腺中施用辣椒素誘導(dǎo)血管舒張時(shí)，一氧化氮的形成起著重要作用。實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究194/6 pp 357-365(1994)。此外，人們期望治療新生兒呼吸窘迫綜合癥及肺動(dòng)脈高壓時(shí)，肺內(nèi)施用一氧化氮可替代其它的血管舒張藥，如妥拉唑啉、前列環(huán)素和硝普鹽等。歐洲兒科學(xué)雜志153/9 pp S7-S11(1994)。
但是，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一氧化氮釋放到周圍的血漿中時(shí)，會(huì)很快地被血漿血紅蛋白清除掉。因此，血漿中一氧化氮的半壽期只有幾秒。一氧化氮持續(xù)釋放到血管內(nèi)皮周圍的血漿中造成的損失會(huì)限制內(nèi)源性一氧化氮的效力。
除了局限局部產(chǎn)生的內(nèi)源性一氧化氮的效力外，這種血漿中的低存在可使外源性一氧化氮成為器管特異的肺血管舒張劑。這是因?yàn)閷?dǎo)入呼吸道的一氧化氮(通過(guò)吸呼充有一氧化氮的空氣)被肺動(dòng)脈中的血紅蛋白從循環(huán)中移去。因此，這一途徑施用的一氧化氮只影響到肺的血管，一氧化氮(一氧化氮)療法目前也只限于治療肺部疾病。
除了清除溶于血漿的一氧化氮外，血紅蛋白清除一氧化氮還有另一個(gè)顯著的結(jié)果。已知鍵合有一氧化氮的血紅蛋白因形成高鐵血紅蛋白而成為失活的血紅蛋白。盡管紅細(xì)胞內(nèi)有酶系統(tǒng)保護(hù)血紅蛋白使之免于失活，但周圍血管中的細(xì)胞間血紅蛋白因內(nèi)源性一氧化氮而失活。盡管血漿中一氧化氮的半壽期短，但它的存在仍然能抑制在紅細(xì)胞外施用外源性血紅蛋白進(jìn)行治療的效果。這是脂質(zhì)體包埋血紅蛋白產(chǎn)物一個(gè)尤為重要的問(wèn)題。
因此需要調(diào)整溶于血漿中一氧化氮的存在。首先，通過(guò)延長(zhǎng)一氧化氮在循環(huán)血漿中的壽命，使一氧化氮最大限度地?cái)U(kuò)散到循環(huán)系統(tǒng)中的血管壁上，來(lái)減輕至少部分因內(nèi)源性一氧化氮缺乏而引起的局部或全身性疾病的狀況。其次，通過(guò)降低形成高鐵血紅蛋白的溶于血漿中的一氧化氮來(lái)提高施用外源性血紅蛋白治療的療效。
發(fā)明概述本發(fā)明應(yīng)用生物相容性碳氟化合物乳劑來(lái)增加內(nèi)源性一氧化氮的有利效果，并提高施用外源性一氧化氮進(jìn)行治療的效力。盡管碳氟化合物乳劑已用作攜帶和輸送氧的試劑，但是人們?cè)谥委熤羞€沒(méi)有認(rèn)識(shí)到或應(yīng)用它作一氧化氮載體的功效。
氣體在流體碳氟化合物中相對(duì)高的溶解度使靜脈內(nèi)注入的碳氟化合物乳劑的不連續(xù)相能起到一氧化氮貯器的功能。流體碳氟化合物的小滴提供血漿中溶解的一氧化氮擴(kuò)散的隔離空間，并使一氧化氮免于與血漿血紅蛋白接觸。
因此，本發(fā)明提供流體碳氟化合物乳劑在制備適于增加患者血流中循環(huán)一氧化氮的數(shù)量和穩(wěn)定半壽期的藥物中的用途，該患者需要增加循環(huán)一氧化氮的數(shù)量和穩(wěn)定的半壽期，其中靜脈內(nèi)施內(nèi)有效量的流體碳氟化合物乳劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供流體碳氟化合物乳劑在制備適于降低脊椎動(dòng)物血流循環(huán)中因一氧化氮而造成的外源性血紅蛋白失活的藥物中的應(yīng)用，其中有效量的流體碳氟化合物乳劑與有效量的外源性血紅蛋白一起施用或預(yù)先靜脈內(nèi)施用。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供碳氟化合物乳劑在制備適于治療全部或部分因內(nèi)源性一氧化氮缺乏而引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中有效劑量的碳氟化合物乳劑與有效劑量的外源性一氧化氮一起肺內(nèi)施用或預(yù)先在靜脈內(nèi)施用。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供碳氟化合物乳劑在制備促進(jìn)血管舒張藥物中的應(yīng)用，其中給需要血管擴(kuò)張的患者靜脈內(nèi)施用有效量的碳氟化合物乳劑。
因此，本發(fā)明公開了一種方法，它能提高需要增加循環(huán)一氧化氮患者血流中循環(huán)一氧化氮的量，其中包括靜脈內(nèi)施用有效量的流體碳氟化合物乳劑。循環(huán)中一氧化氮的水平可通過(guò)肺內(nèi)施用有效量的外源性一氧化氮而增加，或者在靜脈內(nèi)施用碳氟化合物乳劑之前溶解有效量的一氧化氮于碳氟化合物中。通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明的方法，一些生理疾病，包括血管痙攣和血管狹窄也許會(huì)得到更有效的治療。
本發(fā)明的另一方面是通過(guò)與流體碳氟化合物乳劑一起使用，施用外源性血紅蛋白進(jìn)行治療的效果可得到提高。同時(shí)施用碳氟化合物可降低血漿中游離一氧化氮的存在，從而可降低因一氧化氮誘導(dǎo)的血紅蛋白失活。
附圖簡(jiǎn)述該圖是給兔子注射碳氟化合物乳劑和同時(shí)注射碳氟化合物乳劑及一種一氧化氮產(chǎn)物的抑制劑-L-NAME時(shí)，腎血流的對(duì)比圖。
發(fā)明詳述碳氟化合物乳劑可用作治療和診斷性試劑。因?yàn)橐阎挤衔镆后w能溶解高濃度的氣體，如氧氣、二氧化碳等，所以碳氟化合物用以治療時(shí)大多與它們的攜氧能力相關(guān)。純流體碳氟化合物和碳氟化合物水乳劑均成功地用作氧的運(yùn)載劑。Fluosol(Green Cross公司，大阪，日本)一種碳氟化合物乳劑商品，經(jīng)皮冠狀脈狀腔內(nèi)成形術(shù)中可用作氣體的載體以氧化心肌(R.Naito，K.Yokoyama，技術(shù)信息系列編號(hào)5和7，1981)此外，在癌癥的治療中形成了一種療法，用碳氟化合物作載體把氧氣輸送給腫瘤組織。靜脈內(nèi)注射碳氟化合物乳劑之前或同時(shí)吸入富含氧氣的空氣，利用這種方法把癌癥的放療增加到最大限度。Schweighandt等的美國(guó)專利公開號(hào)4,781,676直接把氧化的碳氟化合物乳劑注射到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，以提高瘤塊缺氧區(qū)放療的效果。
流體碳氟化合物的攜氧容量使它能當(dāng)作血液替代物，尤其是流體通氣應(yīng)用，其中受試動(dòng)物或患者呼吸氧化的流體碳氟化合物，把氧通過(guò)肺輸送到血流中。碳氟化合物乳劑也可在診斷成像中應(yīng)用，如可應(yīng)用全氟辛基溴(C8F17Br，“PFOB”或“perflubron”)等不透射線的碳氟化合物，尤其優(yōu)選用1-溴全氟辛烷。
盡管現(xiàn)在還沒(méi)有建立模型來(lái)準(zhǔn)確地預(yù)計(jì)氣體在流體碳氟化合物中的溶解度，但是氣體的溶解度通常隨分子體積的增加而增加。因此，一氧化氮在流體碳氟化合物中的溶解度應(yīng)該介于氧分子(O2)和氮分子(N2)之間。以分子體積為基礎(chǔ)，O2的溶解度在37℃大約為20mM，N2的大約為14mM。為此，一氧化氮在37℃的溶解度大約為17mM，大約能達(dá)到碳氟化合物/一氧化氮混合物的38％v/v。
在動(dòng)物中已證明了流體碳氟化合物把臨床上有效量的一氧化氮輸送到呼吸道的能力。在一研究中，通過(guò)靜脈內(nèi)施用U46619(2mcg/kg/min)在六只羔羊中誘導(dǎo)了肺動(dòng)脈高壓。動(dòng)物均常規(guī)用含一氧化氮達(dá)80ppm的空氣換氣，并用含一氧化氮的流體碳氟化合物進(jìn)行部分流體換氣。每一例中均能觀察到肺動(dòng)脈壓和血管張力下降。常規(guī)施用一氧化氮或溶于流體碳氟化合物中施用，其藥物動(dòng)力學(xué)沒(méi)有出現(xiàn)差別。
但如前所述，仍然存在的問(wèn)題是一氧化氮治療的臨床效果僅限于肺組織。本發(fā)明提供了一種方法，它能提高除肺血管外機(jī)體局部需要高濃度一氧化氮的受試者血漿一氧化氮水平。
如果一氧化氮從存在的血紅蛋白中分離出來(lái)，將會(huì)降低循環(huán)血漿中自由一氧化氮的清除率。氣體在流體碳氟化合物中有相對(duì)較高的溶解度，這使得靜脈內(nèi)注射的碳氟化合物乳劑的不連續(xù)相就可執(zhí)行這一功能。流體碳氟化合物的小滴給溶于血漿中的一氧化氮進(jìn)行擴(kuò)散提供了獨(dú)立的空間，并且可使一氧化氮免于與血漿血紅蛋白相接觸。注射前把一氧化氮溶于碳氟化合物中，而不注射無(wú)一氧化氮的碳氟化合物乳劑，并且有內(nèi)源性一氧化氮從血漿擴(kuò)散到乳滴中，這樣可進(jìn)一步增加遠(yuǎn)端組織和器管中的一氧化氮因此，通過(guò)同時(shí)應(yīng)用靜脈內(nèi)注射碳氟化合物乳劑可提高一氧化氮的治療。
碳氟化合物乳劑包括連續(xù)的水相和不連續(xù)的流體碳氟化合物相。本領(lǐng)域中的人們熟知制備適于在動(dòng)物和人類靜脈內(nèi)注射的生物相容性碳氟化合物乳劑的方法。盡管當(dāng)乳劑在機(jī)體的非靜脈系統(tǒng)如腦脊液室和腔中應(yīng)用時(shí)，碳氟化合物粒的大小沒(méi)有特別嚴(yán)格的限制，但靜脈內(nèi)應(yīng)用時(shí)，優(yōu)選小的顆粒尺寸，優(yōu)選0.05-0.3微米。大的顆粒尺寸很危險(xiǎn)，它們易于在肝、脾、肺和其它器管中聚集，使它們擴(kuò)大，危及到其功能。
經(jīng)典地，乳劑用乳化劑穩(wěn)定。通常水相也包括滲透劑和生物相容性pH緩沖液，以保持生物學(xué)上適宜的摩爾滲透壓濃度和pH。常規(guī)摩爾滲透壓濃度保持在290～300毫滲壓?jiǎn)挝豢蓭椭?xì)胞，如紅細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等免受損傷，這些細(xì)胞與注射入體內(nèi)的乳劑相接觸。但是在一些應(yīng)用中，在心肺旁路中顯著的氧化，人們發(fā)現(xiàn)給予較高滲透壓濃度的溶液，優(yōu)選約700或800毫滲摩爾的溶液可提高乳劑的效果。碳氟化合物乳劑的應(yīng)用在Runge等的美國(guó)專利號(hào)5,114,932中有所描述，在此引入作為參考。
已知有許多不同的商品化碳氟化合物和碳氟化合物聯(lián)合可制備合適的乳劑，已知單溴碳如全氟辛基溴(C8F17Br，“PFOB”或“perflubron”)，1-溴十五氟庚烷(C7F15Br)，1-溴十三氟己烷(C6F13Br，全氟己基溴，或“PFHB”)可制成合適的乳劑，并具有高氧溶解度。優(yōu)選碳氟化合物以水相存在，接近5-125％，重量(克)比乳劑體積(毫升)。
乳化劑可包括表面活性劑，如卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，或脂肪酸等，氟化的表面活性劑也適宜應(yīng)用。用本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)對(duì)上述成份進(jìn)行乳化，如通過(guò)高壓勻漿在商品化的微流體儀中進(jìn)行。
滲透劑可為六羥基醇，如甘露醇或山梨糖醇，或者是糖，如葡萄糖、甘露糖或果糖。緩沖液也可影響滲透性，這些緩沖液可選自異吡唑或三羥甲基氨基甲烷(二者的優(yōu)點(diǎn)為不沉淀鈣)，或選自氯化鈉、碳酸氫鈉、氯化鎂、磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀、氯化鈣、硫酸鎂、或碳酸氫鈉或碳酸鈉。這些試劑的生物相容性組合可在體內(nèi)外降低紅細(xì)胞的損傷，降低粘度，降低氧化率。
那些具有攜氧功能的流體碳氟化合物乳劑也應(yīng)具有足夠的一氧化氮溶解度，以有效地促進(jìn)一氧化氮溶于血漿。根據(jù)壽命、生物相容性、和顆粒大小的穩(wěn)定性，本發(fā)明的碳氟化合物乳劑應(yīng)具備有合適的特性。制備適于本發(fā)明應(yīng)用的生物相容性碳氟化合物乳劑的方法，在美國(guó)專利號(hào)4,895,876，Schweighardt等；美國(guó)專利號(hào)4,866,096，Schweighardt；美國(guó)專利號(hào)4,865,836、號(hào)4,993,415，號(hào)4,987,154及號(hào)4,927,623,Long。及Weers等的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠UT/US93/10286(國(guó)際公開號(hào)WO94/09625)論述中所描述，在此引入作為參考。
于是，在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，給需要血管擴(kuò)張的患者靜脈內(nèi)施用螯合有一氧化氮的有效量的碳氟化合物乳劑。希望其效果能持續(xù)到接近于循環(huán)中乳劑的半壽期，已知半壽期依不同的碳氟化合物和碳氟化合物混合物而有所變化，但這種變化與從數(shù)小時(shí)到數(shù)天相似。同樣也考慮重復(fù)劑量。
如上所述，螯合一氧化氮的功能在與血紅蛋白治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也有效。本發(fā)明的這一實(shí)施方案中，接受外源性血紅蛋白的患者，在施用血紅蛋白之前、當(dāng)時(shí)或之后不久也接受有效量的、保護(hù)血紅蛋白的碳氟化合物乳劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，給一患有任何一種其它的全部或部分因缺乏內(nèi)源性一氧化氮而引起的生理性疾病的患者靜脈內(nèi)施用螯合有效量的一氧化氮的碳氟化合物乳劑?？捎眠@種方法治療的生理性疾病包括循環(huán)性休克，關(guān)節(jié)硬化癥和血管損傷后的再狹窄。
在任何一種治療方案中，碳氟化合物乳劑的施用量通常為0.5-5.0g-PFC/kg，更優(yōu)選1.0，1.2，1.4g PFC/kg-1.6，2.0或3.0g PFC/kg，表達(dá)式為每公斤體重(以千克表式)施用的乳劑中施用的碳氟化合物總重、(以克表式)。因?yàn)樯頎顩r的改變，更為具體地講，因?yàn)榕c施用碳氟化合物乳劑相關(guān)的血液動(dòng)力學(xué)變化相對(duì)地較易測(cè)定，對(duì)任何特殊疾病或狀態(tài)的合適劑量可通過(guò)確定該患者對(duì)某一特殊碳氟化合物的劑量/反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行確定，而不需進(jìn)行過(guò)度的實(shí)驗(yàn)。
注射之前把外源性一氧化氮包涵到乳劑中會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)一些療法。為了達(dá)到這一目的，可應(yīng)用本領(lǐng)域中熟知的把氣體溶于碳氟化合物乳劑的不連續(xù)相的方法。由于應(yīng)用碳氟化合物乳劑作輸送氧氣的試劑，這些技術(shù)先前用于碳氟化合物的氧化。最簡(jiǎn)單的實(shí)施方案中，只接觸氣體和流體碳氟化合物。血液充氧器及類似的裝置是適宜的商品化裝置的實(shí)例。在一典型的程序中，把乳液與要溶于碳氟化合物中的氣體放置在一彈性袋中。這一方法的優(yōu)點(diǎn)是碳氟化合物和碳氟化合物乳液易于在彈性容器的內(nèi)表面形成薄膜或一層，因?yàn)槿橐旱谋硎緩埩Φ汀．?dāng)給袋子充氣時(shí)，填充的乳液優(yōu)選低于袋子的一半。填充合適的氣體后，移動(dòng)并旋轉(zhuǎn)袋子，使乳液以薄膜的形式覆蓋在袋子的內(nèi)表面。這樣氣體就容易地溶于碳氟化合物的不連續(xù)相。該方法及其它溶解氣體的方法在美國(guó)專利號(hào)4,927,623，Long，中有詳細(xì)論述，在此引入作為參考。本發(fā)明中該氣體優(yōu)選與有效量的一氧化氮混合的氮。氣體中要被溶解的一氧化氮的濃度變化很大，從近于0-50，80或100ppm或更高。
一氧化氮在體內(nèi)也可輸送給乳液，方法是靜脈內(nèi)注射上述生物相容性乳液的同時(shí)或之后，把它暴露給含一氧化氮的空氣。一氧化氮在吸入氣體中的濃度也可有很大的變動(dòng)。一氧化氮的這種施用方法在其濃度小于5ppm時(shí)就顯效，優(yōu)選一氧化氮在吸入氣體中能達(dá)到20-150ppm。本領(lǐng)域的人們熟知吸收外源性一氧化氮進(jìn)行治療的方法，下列文獻(xiàn)中有更為詳細(xì)的論述，柳葉刀340818-819(1992)，兒科雜志122743-750(1993)，兒科雜志123103-108(1993)，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志329207(1993)，在此引入這些文獻(xiàn)作為參考。
本發(fā)明的這一實(shí)施方案中，碳氟化合物乳劑的施用量通常為0.5和5.0g-PFC/kg，更優(yōu)選的用量為1.0，1.2或1.4g PFC/kg-1.6，2.0或3.0gPFC/kg，表達(dá)為每公斤體重(4克)施用的乳液中碳氟化合物的總重(克)。同樣，對(duì)任何特殊疾病或狀況的合適劑量可通過(guò)確定該患者對(duì)某-特殊碳氟化合物的劑量/反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行確定，而不需進(jìn)行過(guò)多的試驗(yàn)。
但是，需強(qiáng)調(diào)的是，流體碳氟化合物乳劑作為一氧化氮貯器的好處并不只限于施用外源性一氧化氮的療法。血流中的碳氟化合物滴可為血漿中的一氧化氮提供保護(hù)性空間，使它擴(kuò)散于其中，由此可提高血流中一氧化氮的水平，尤其是在那些碳氟化合物易于集聚的組織中。另外，還值得注意的是碳氟化合物乳劑的施用與外源性血紅蛋白的應(yīng)用相關(guān)時(shí)優(yōu)選碳氟化合物中或呼吸道內(nèi)沒(méi)有額外的一氧化氮。
實(shí)施例注射Perflubron乳劑后兔子腎血流的增加麻醉七只兔子，在腎動(dòng)脈安置多普勒監(jiān)測(cè)裝置。適當(dāng)安定一段時(shí)間和持續(xù)麻醉之后，給兔子靜脈內(nèi)注射2.7g-PFC/kg90％w/v的perflubron乳劑，其中用蛋黃磷脂(AF 0104，Alliance Pharmaceutical，SanDiego，CA)作穩(wěn)定劑，注射的同時(shí)監(jiān)測(cè)腎血管舒張的效果。隨后，當(dāng)腎血流回到基線時(shí)，給3只兔子注射10mg/kg的一種內(nèi)皮一氧化氮產(chǎn)物的抑制劑，L-NAME。然后給七只兔子再次靜脈內(nèi)注射2.7g-PFC/kg的perflubron乳劑(AF0104，Alliance Pharmaceutical，San Diego，CA)，同時(shí)監(jiān)測(cè)腎血管舒張的效果。


了第二次靜脈內(nèi)施用流體碳氟化合物乳劑時(shí)，兔子腎血流的反應(yīng)。如圖所示，單獨(dú)應(yīng)用乳劑可在5分鐘內(nèi)誘導(dǎo)腎血流增加60％，持續(xù)時(shí)間超過(guò)30分鐘。與此相對(duì)，預(yù)先注射一氧化氮合成酶的抑制劑L-NAME(NG-硝基-L-精氨酸甲基酯)，可降低或消除血流的增加。這表明內(nèi)源性一氧化氮攝取足夠的碳氟化合物以增加血漿中一氧化氮的穩(wěn)定半壽期，由此可增強(qiáng)一氧化氮誘導(dǎo)的腎血管舒張。
前面的描述詳細(xì)論述了本發(fā)明的某種優(yōu)選實(shí)施方案，并陳述了所期望的最佳方式。但是，應(yīng)明了無(wú)論前面論述地多詳細(xì)，本發(fā)明可以多種方式實(shí)施，并且本發(fā)明的解釋應(yīng)該與補(bǔ)充的權(quán)利要求及其等同物一致。
權(quán)利要求
1.適于靜脈內(nèi)施用形式的流體碳氟化合物乳劑在制備用于增加患者血流中循環(huán)一氧化氮的量和穩(wěn)定的半壽期的藥物中的用途，而該患者需要增加循環(huán)一氧化氮的量和穩(wěn)定的半壽期。
2.適于靜脈內(nèi)施用形式的流體碳氟化合物乳劑在制備藥物中的用途，而該藥物用于降低一氧化氮誘導(dǎo)的對(duì)脊椎動(dòng)物血流中循環(huán)外源性血紅蛋白的失活。
3.適于靜脈內(nèi)施用形式的碳氟化合物乳劑在制備用于治療疾病的藥物中的用途，該疾病是全部或部分由于內(nèi)源性一氧化氮的缺陷引起的。
4.適于靜脈內(nèi)施用形式的碳氟化合物乳劑在制備用于促進(jìn)需要血管擴(kuò)張的患者血管擴(kuò)張的藥物中的用途。
5.權(quán)利要求1或4的用途，其中有效量的外源性一氧化氮在肺內(nèi)施用。
6.權(quán)利要求1或4的用途，其中有效量的一氧化氮在靜脈內(nèi)施用碳氟化合物乳劑之前被溶于碳氟化合物中。
7.權(quán)利要求1的用途，其中乳液中的碳氟化合物包括全氟辛基溴。
8.權(quán)利要求1的用途，其中患者是人類。
9.流體碳氟化合物乳劑在增加患者血流中循環(huán)一氧化氮的量和穩(wěn)定半壽期中的用途，其中患者需要循環(huán)一氧化氮的量和穩(wěn)定半壽期增加，該用途是通過(guò)靜脈內(nèi)施用有效量的流體碳氟化合物乳劑實(shí)現(xiàn)的。
10.流體碳氟化合物乳劑在降低脊椎動(dòng)物血流中循環(huán)一氧化氮誘導(dǎo)的外源性血紅蛋白失活中的用途，其中有效量的流體碳氟化合物乳劑先于或在施用有效量的外源性血紅蛋白的同時(shí)靜脈內(nèi)施用。
11.碳氟化合物乳劑在治療全部或部分因內(nèi)源性一氧化氮缺陷而引起的疾病中的用途，其中有效量的碳氟化合物乳劑先于或在肺內(nèi)施用有效量的外源性一氧化氮的同時(shí)靜脈內(nèi)施用。
12.流體碳氟化合物乳劑在促進(jìn)血管擴(kuò)張中的用途，這是通過(guò)給需要血管擴(kuò)張的患者靜脈內(nèi)施用有效量的碳氟化合物乳劑而實(shí)現(xiàn)的。
13.權(quán)利要求9或12的用途，其中經(jīng)肺施用有效量的外源性一氧化氮。
14.權(quán)利要求9或12的用途，其中有效量的一氧化氮在靜脈內(nèi)施用碳氟化合物乳劑之前被溶于碳氟化合物中。
15.權(quán)利要求9的用途，其中乳液中的碳氟化合物包括全氟辛基溴。
16.權(quán)利要求9的用途，其中患者是人類。
17權(quán)利要求2的用途，其中所講的流體碳氟化合物乳劑與外源性血紅蛋白相結(jié)合。
18權(quán)利要求3的用途，其中流體碳氟化合物乳劑與適于脈內(nèi)施用的外源性一氧化氮相結(jié)合。
19.一種在需要增加循環(huán)一氧化氮的量和穩(wěn)定的半壽期的患者中增加血流中循環(huán)一氧化氮的量和半壽期的方法，包括靜脈內(nèi)施用有效量的流體碳氟化合物乳劑。
20.權(quán)利要求19的方法，還包括肺內(nèi)施用有效量的外源性一氧化氮這一步。
21.權(quán)利要求19的方法，還包括在靜脈內(nèi)施用碳氟化合物乳劑前把有效量的一氧化氮溶于碳氟化合物中這一步。
22權(quán)利要求19的方法，其中乳液中的碳氟化合物包括全氟辛基溴，
23.權(quán)利要求19的方法，其中患者是人類。
24.一種降低哺乳動(dòng)物血流中一氧化氮誘導(dǎo)的循環(huán)外源性血紅蛋白的失活的方法，包括在施用有效量的外源性血紅蛋白之前或同時(shí)，靜脈內(nèi)施用有效量的流體碳氟化合物乳劑。
25一種治療全部或部分因缺乏內(nèi)源性一氧化氮而引起的疾病的方法，包括在肺內(nèi)施用有效量的外源性一氧化氮之前或同時(shí)，靜脈內(nèi)施用有效量的碳氟化合物乳劑。
26一種促進(jìn)血管擴(kuò)張的方法，包括給需要血管擴(kuò)張的患者靜脈內(nèi)施用有效量的碳氟化合物乳劑。
全文摘要
利用生物相容性碳氟化合物乳劑抑制血循環(huán)中內(nèi)源性一氧化氮的清除,從而能抑制血管狹窄和血管收縮,以及任何其它的全部或部分因缺乏內(nèi)源性一氧化氮而引起的生理疾病或紊亂。也可利用流體碳氟化合物乳劑來(lái)增加靜脈內(nèi)施用的血紅蛋白的功效,這是通過(guò)限制溶于血漿中的、能形成高鐵血紅蛋白的一氧化氮而實(shí)現(xiàn)的。
文檔編號(hào)A61K47/06GK1192136SQ96195948
公開日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者S·F·弗萊姆 申請(qǐng)人:聯(lián)合藥品公司