專利名稱：：(r)－5－溴－n－(1－乙基－4－甲基六氫－1h－1,4－二氮雜－6－基)－2－甲氧基－6...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)血清素S3(以下也稱之為5-HT3)和多巴胺D2這兩種受體顯示強(qiáng)烈拮抗作用的新型(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺，其制備方法及含有該化合物的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
：在特開平5-92959號(hào)公報(bào)中，廣泛公開了下式(A)所示的化合物〔式中，R1的R2相同或不同，各系指氫原子、低級(jí)烷基、有取代基的低級(jí)烷基等，R3相同或不同，各系指氫原子、低級(jí)烷基等，R5相同或不同，各系指氫原子、鹵原子、低級(jí)烷氧基、氨基、單取代或二取代的氨基等，Het系指單環(huán)雜芳基或除1H-吲唑基以外的二環(huán)雜芳基，q系指0、1或2，s系指1、2或3，B系指-CXNR6(CH2)r-等，其中R6系指氫原子、低級(jí)烷基，X系指氧原子或硫原子，r系指0、1、2或3，m系指1、2、3或4，n系指1、2或3〕，并記載Het可以表示吡啶基，但作為Het是3-吡啶基的化合物具體記載的，只有下式所示的實(shí)施例37化合物。這種實(shí)施例37化合物在3-吡啶基是無(wú)取代的且六氫-1H-1，4-二氮雜的4位有甲基這一點(diǎn)上，與后述式(I)所示的本發(fā)明化合物是結(jié)構(gòu)上明顯不同的。此外，上述公報(bào)中記載了上述式(A)的化合物對(duì)血清素S3(5-HT3)受體有拮抗作用，可用于治療和預(yù)防急性·慢性胃炎、胃·十二指腸潰瘍等疾病中的食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹等，或抗癌劑給藥時(shí)、射線照射時(shí)、動(dòng)搖病(暈車)等的惡心或嘔吐，但關(guān)于多巴胺D2受體拮抗作用沒有任何記載。而且，在W093/08186中，公開了下式(B)所示的化合物(式中，R1表示C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烷基C1-4烷氧基；R2表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或如果希望也可以有1個(gè)或2個(gè)C1-6烷基取代的氨基；R3表示氫、鹵素或C1-6烷基；L表示O或NH；而Z表示二氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)側(cè)鏈)，并記載了上述化合物作為5-HT3拮抗劑可用于治療或預(yù)防疼痛、嘔吐、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙和胃腸障礙，但關(guān)于多巴胺D2受體拮抗作用沒有任何記載。上述WO93/08186中，作為二氮雜環(huán)Z的適當(dāng)實(shí)例之一，引用了上述特開平5-92959號(hào)公報(bào)專利系列(patentfamily)中的EP-A-358903，但在WO93/08186中上述式(A)所示具有二氮雜環(huán)側(cè)鏈的化合物沒有任何具體的說(shuō)明，因此，WO93/08186沒有以任何方式提到本發(fā)明化合物。另一方面，屬于多巴胺D2受體拮抗劑的ドンパリドン〔化學(xué)名5-氯-1-〔1-〔3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基〕-4-哌啶基〕-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；例如，請(qǐng)參閱MerckIndex第11版3412(1989)〕對(duì)各種消化器官癥狀伴隨的嘔吐或小兒上呼吸道感染癥伴隨的嘔吐是有效的，但對(duì)氯氨鉑(cisplatin)等抗癌劑給藥時(shí)引起的嘔吐不能說(shuō)有令人滿意的效果。最近，作為對(duì)抗癌劑給藥時(shí)引起的嘔吐有選擇性且強(qiáng)力抑制作用的藥劑，已開發(fā)了血清素S3受體拮抗劑，現(xiàn)在，鹽酸グラニセトロン〔化學(xué)名橋-1-甲基-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺鹽酸鹽；例如，請(qǐng)參閱MerckIndex第11版4443(1989)〕、鹽酸才ンダンセトロン〔化學(xué)名1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽；例如，請(qǐng)參閱MerckIndex第11版6802頁(yè)(1989)〕、以及鹽酸アザセトロン〔化學(xué)名(±)-N-1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-基-6-氯-3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酰胺鹽酸鹽；例如，請(qǐng)參閱DrugsoftheFuture，18(3)，206-211(1993)〕已在臨床上使用。然而，這些血清素S3受體拮抗劑據(jù)說(shuō)其臨床應(yīng)用主要限于抗癌劑等給藥時(shí)引起的嘔吐，而對(duì)遲延性嘔吐(lateemesis)的效果不太令人滿意。因此，對(duì)特定嘔吐有效的藥劑雖然存在，但尚未開發(fā)出能強(qiáng)力抑制由于種種原因而引起的嘔吐的、適用范圍廣的止吐劑，因而期待著廣譜止吐劑的開發(fā)。發(fā)明公開本發(fā)明者等人在對(duì)強(qiáng)力而選擇性的血清素S3受體拮抗物質(zhì)進(jìn)行一系列研究的過程中，考慮到除血清素S3受體拮抗作用外還具有多巴胺D2受體拮抗作用的物質(zhì)對(duì)各種嘔吐是有效的，合成了能賦予對(duì)血清素S3受體有拮抗作用的六氫-1H-1，4-二氮雜衍生物以多巴胺D2受體拮抗作用的各種六氫-1H-1，4-二氮雜衍生物，并進(jìn)行了篩選，其結(jié)果，這次發(fā)現(xiàn)下式(I)所示的(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺符合上述目的，而且有廣譜止吐作用。因此，本發(fā)明提供上述式(I)所示的(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺及其生理上可接受的酸加成鹽。此外，本發(fā)明也提供了該化合物的制備方法。進(jìn)而，本發(fā)明還提供了含有該化合物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于該化合物制備的中間體。式(I)所示化合物的生理上可接受酸加成鹽，可以列舉諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，以及草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機(jī)鹽。式(I)化合物及其生理上可接受的酸加成鹽也會(huì)以水合物和/或溶劑合物形式存在，這些水合物和/或溶劑合物也包含在本發(fā)明的化合物范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以通過諸如使下式(II)所示的化合物或其反應(yīng)性衍生物與下式(III)所示的化合物反應(yīng)來(lái)制備。作為式(II)化合物的反應(yīng)性衍生物，可以列舉諸如低級(jí)烷基酯(尤其甲酯)、活性酯、酸酐、酰鹵(尤其酰氯)等。作為活性酯的具體實(shí)例，可以列舉對(duì)硝基苯酯、2，4，5-三氯苯酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯等。作為酸酐，可以用對(duì)稱酸酐或混合酸酐中任何一種，而作為混合酸酐的具體實(shí)例，可以列舉與氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯這樣的氯碳酸烷酯的混合酸酐，與氯碳酸芐酯這樣的氯碳酸芳烷酯的混合酸酐，與氯碳酸苯酯這樣的氯碳酸芳酯的混合酸酐，與異戊酸、新戊酸這樣的鏈烷酸的混合酸酐等。在用式(II)化合物本身作為起始物質(zhì)的情況下，可以在諸如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基二琥珀酰亞胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、二苯基磷酰疊氮、丙磺酸酐、苯并三唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻·六氟磷酸鹽等縮合劑的存在下進(jìn)行上述反應(yīng)。式(II)化合物或其反應(yīng)性衍生物與式(III)化合物的反應(yīng)可在溶劑中或無(wú)溶劑下進(jìn)行。作為可使用的溶劑，可以列舉諸如苯、甲苯、二甲苯這樣的芳香族烴類，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷這樣的醚類，二氯甲烷、氯仿這樣的鹵代烴類，乙醇、異丙醇這樣的醇類，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙二醇，水等，這些溶劑可以分別單獨(dú)使用或兩種以上混合使用。本反應(yīng)必要時(shí)可在堿的存在下進(jìn)行，作為此時(shí)可使用的堿的具體實(shí)例，可以列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化物堿，碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽堿，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸氫鹽堿，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿等。反應(yīng)溫度通?？梢栽诩s-30℃～約200℃、較好在約-10℃～約150℃的范圍內(nèi)。此外，式(III)化合物相對(duì)于式(II)化合物或其反應(yīng)性衍生物1摩爾而言，一般可以以1摩爾～3摩爾、較好1摩爾～1.5摩爾的比例供給反應(yīng)，但因情況而異也可以以大過剩量使用，以兼?zhèn)渥鳛閴A的作用。作為起始物質(zhì)使用的式(II)化合物，可以用諸如以下圖1中所示步驟制備。各步驟的具體條件見后述參考例1。圖1上述式中，R1系指直鏈或枝化的C1～C6烷基。而作為起始物質(zhì)使用的式(III)化合物是先有文獻(xiàn)中無(wú)記載的新型化合物，可以用諸如以下圖2中所示步驟制備。各步驟的具體條件見后述實(shí)施例2。圖2上述式中Et系指乙基，Z1系指叔丁氧羰基、三苯甲基、乙酰基等氨基保護(hù)基，Z2因情況而異，系指也可以有氯原子、溴原子、甲氧基或硝基取代的芐氧羰基，R2系指氫原子、鹵原子、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基，R1的含義同前。上述式(III)化合物因制備方法而異，也可以以酸加成鹽形式得到。作為這種酸加成鹽，可以列舉諸如上述生理上可接受的酸加成鹽，具體地說(shuō)，可以列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，以及草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機(jī)酸鹽。按照式(I)化合物的上述制法，起始物質(zhì)式(III)化合物的立體配置在生成物式(I)化合物中可以保持其原樣。用上述制法生成的式(I)化合物，可以用色譜法、重結(jié)晶、再沉淀等常用方法分離、精制。式(I)化合物和式(III)化合物，因反應(yīng)處理?xiàng)l件而異，可以以游離堿或酸加成鹽形式得到。酸加成鹽可以通過常法，例如用碳酸鹽堿、氫氧化物堿這樣的堿處理，變成游離堿，另一方面，游離堿也可以按照常法用各種酸處理而轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。以下顯示本發(fā)明化合物和下列對(duì)照化合物的藥理試驗(yàn)結(jié)果，并說(shuō)明本發(fā)明化合物的藥理作用特征。(1)ドンパリドン在臨床上作為止吐劑或消化道機(jī)能改善劑使用的選擇性多巴胺D2受體拮抗劑(2)鹽酸才ンダンセトロン作為止吐劑在抗癌劑給藥時(shí)臨床使用的選擇性血清素S3受體拮抗劑(3)鹽酸グラニセトロン作為止吐劑在抗癌劑給藥時(shí)臨床使用的選擇性血清素S3受體拮抗劑(4)鹽酸滅吐靈(又名胃復(fù)胺)作為止吐劑或消化道機(jī)能改善劑在世界上廣泛使用的藥劑〔化學(xué)名4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙胺基)乙基〕-2-甲氧基苯甲酰胺·二鹽酸鹽一水合物；例如，請(qǐng)參閱MerckIndex第11版6063(1989)〕。A.關(guān)于對(duì)多巴胺D2受體和血清素S3受體的作用試驗(yàn)例1多巴胺D2受體結(jié)合作用和血清素S3受體結(jié)合作用(離體受體結(jié)合試驗(yàn))根據(jù)Creese，I.等人〔參照Eur.J.Pharmacol.，46，337(1977)〕和Peroutka，S.J.與HamikA.〔參照Eur.J.Pharmacol.，148，297(1988)〕的方法，分別進(jìn)行多巴胺D2和血清素S3受體結(jié)合試驗(yàn)。用從大鼠腦制備的粗突觸膜級(jí)分作為受體標(biāo)本，而用〔3H〕螺哌酮(スピパロン)(D2)和〔3H〕キ-パジン(S3)作為標(biāo)記配體。含有受體標(biāo)本和各自的標(biāo)記配體的緩沖液(最終體積1ml)在各種濃度的試驗(yàn)化合物的存在下經(jīng)過一定時(shí)間培育后，受體上結(jié)合的放射性配體用細(xì)胞收集器(勃蘭德公司制)分離在過濾器上。用液體閃爍計(jì)數(shù)管測(cè)定過濾器上的放射活性，求出總結(jié)合量。并以同時(shí)測(cè)定的、無(wú)標(biāo)記配體〔螺哌酮(D2)和〔3H〕キ-パヅン(S3)〕過量存在下的結(jié)合量為非特異性結(jié)合量，從總結(jié)合量與這一數(shù)量之差求出特異性結(jié)合量。用概率單位(probit)法算出試驗(yàn)化合物使標(biāo)記配體的特異性結(jié)合抑制50％的濃度(IC50值)。結(jié)果列于以下表1。試驗(yàn)例2vonBezold-Jarisch反射抑制作用(抗血清素S3作用)本試驗(yàn)按照Fozard等人的方法〔參照Arch.Pharmacology，326，36-44(1984)〕進(jìn)行。Wistar品系雄性大鼠(體重250-350g)用尿烷(1.5g/kg，經(jīng)腹腔內(nèi))麻醉，進(jìn)行背位固定。導(dǎo)出心電圖(次級(jí)誘導(dǎo))，通過心率計(jì)把心跳數(shù)記錄在墨水書寫式示波器上。若經(jīng)靜脈內(nèi)給藥10～30μg/kg2-甲基血清素(血清素S3興奮劑)，則會(huì)引起一過性的心率減少，即vonBezold-Jarisch反射。每隔15分鐘重復(fù)給藥一定量的2-甲基血清素，達(dá)到穩(wěn)定的反應(yīng)之后，在2-甲基血清素給藥3分鐘前經(jīng)靜脈內(nèi)給藥試驗(yàn)化合物。算出相對(duì)于試驗(yàn)化合物給藥前的反應(yīng)而言的給藥后反應(yīng)抑制率，用概率單位法求出抑制50％的有效量(ED50值)。結(jié)果列于以下表1中。表1</tables>從以上表1中所示結(jié)果可以看出，實(shí)施例1化合物，作為選擇性多巴胺D2受體拮抗劑，有與眾所周知的ドンパリドン同樣或更優(yōu)異的多巴胺D2受體結(jié)合作用，而作為選擇性血清素S3受體拮抗劑，有比眾所周知的鹽酸才ングンセトロン和鹽酸グラニセトロン更強(qiáng)的血清素S3受體結(jié)合作用，即使在vonBezold-Jarisch反射抑制作用方面，也有與鹽酸才ングンセトロン相匹敵的優(yōu)異作用。此外，作為對(duì)血清素S3和多巴胺D2受體兩者都顯示結(jié)合作用的止吐劑，鹽酸滅吐靈是已知的，但對(duì)這兩種受體的結(jié)合作用比實(shí)施例1化合物弱得多。因此，本發(fā)明化合物對(duì)血清素S3和多巴胺D2這兩種受體都有強(qiáng)拮抗作用，可以期待作為能抑制由于種種原因引起的嘔吐的廣譜止吐劑使用。B.關(guān)于止吐作用試驗(yàn)例3對(duì)阿樸嗎啡誘發(fā)嘔吐的抑制作用用一組3～4只載體狗(體重8～15kg)，考察試驗(yàn)化合物對(duì)阿樸嗎啡誘發(fā)的嘔吐的抑制作用。這種試驗(yàn)一般用來(lái)作為多巴胺阻斷劑的檢測(cè)法。溶解或懸浮在0.5％黃蓍膠溶液中的預(yù)定用量試驗(yàn)化合物經(jīng)口給藥，2小時(shí)后從背部皮下注射鹽酸阿樸嗎啡(0.3mg/kg)，然后數(shù)1小時(shí)內(nèi)的嘔吐次數(shù)。將試驗(yàn)化合物給藥組的嘔吐次數(shù)與對(duì)照組的嘔吐次數(shù)加以比較，算出抑制率，用概率單位法求出抑制50％的有效量(ED50值)。結(jié)果列于以下表2中。試驗(yàn)例4對(duì)雪貂氯氨鉑誘發(fā)嘔吐的作用用體重1kg左右的雄性雪貂(美國(guó)馬歇爾公司)。為了經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，實(shí)驗(yàn)3～4日前在戊巴比妥麻醉下在頸靜脈內(nèi)安裝套管。試驗(yàn)組經(jīng)口給藥溶解或懸浮在0.5％黃蓍膠溶液中的預(yù)定用量試驗(yàn)化合物，30分鐘后經(jīng)小套管向靜脈內(nèi)給藥氯氨鉑(西格瑪公司制)10mg/kg(生理食鹽液3ml/kg)。記錄氯氨鉑給藥后起3小時(shí)時(shí)間內(nèi)誘發(fā)的嘔吐次數(shù)，算出試驗(yàn)化合物的抑制率，用概率單位法求出抑制50％的有效量(ED50值)。結(jié)果列于以下表2中。試驗(yàn)例5對(duì)狗氯氨鉑誘發(fā)嘔吐的作用用一組4～5只載體狗(體重10～12kg)，考察試驗(yàn)化合物對(duì)氯氨鉑誘發(fā)的嘔吐的抑制作用。試驗(yàn)組經(jīng)口給藥溶解或懸浮在0.5％黃蓍膠溶液中的預(yù)定用量試驗(yàn)化合物，30分鐘后經(jīng)靜脈內(nèi)給藥氯氨鉑(西格瑪公司制)3mg/kg(生理食鹽液3ml/kg)。記錄氯氨鉑給藥后起5小時(shí)時(shí)間內(nèi)誘發(fā)的嘔吐次數(shù)，算出試驗(yàn)化合物的抑制率，用概率單位法求出抑制50％的有效量(ED50值)。結(jié)果列于以下表2中。表2從以上表2中所示結(jié)果可以看出，實(shí)施例1化合物，在基于多巴胺D2受體拮抗作用的阿樸嗎啡誘發(fā)區(qū)吐方面不如屬于選擇性多巴胺D2受體拮抗劑的ドンパリドン，但確實(shí)顯示優(yōu)異的抑制作用，而且值得一提的是，在基于血清素S3受體拮抗作用的氯氨鉑誘發(fā)嘔吐方面，顯示出與屬于選擇性血清素S3受體拮抗劑的鹽酸才ンダンセトロン幾乎同等的強(qiáng)力抑制作用。即，實(shí)施例1化合物，從血清素S3和多巴胺D2兩受體拮抗作用均衡良好兼?zhèn)鋸?qiáng)力的優(yōu)異特性來(lái)看，顯示出具有廣譜止吐作用。此外，實(shí)施例1化合物，與對(duì)血清素S3和多巴胺D2兩受體顯示弱結(jié)合作用的鹽酸滅吐靈相比，也顯示強(qiáng)止吐作用，尤其對(duì)氯氨鉑誘發(fā)嘔吐顯示出強(qiáng)得多的抑制作用，顯然在其效果上可以看出有意義的差別。C.關(guān)于中樞作用試驗(yàn)例6探索行動(dòng)抑制作用使用各組均為5只的std-ddy系雄性小鼠(體重20～25g)。經(jīng)口給藥溶解或懸浮在0.5％黃蓍膠溶液中的試驗(yàn)化合物，2小時(shí)后把每只小鼠各放入Animex運(yùn)動(dòng)量測(cè)定裝置(Farad公司制)上的測(cè)定籠(23×35×30cm)中，測(cè)定3分鐘的探索行動(dòng)量。求出試驗(yàn)化合物給藥組的探索行動(dòng)量(計(jì)數(shù)/3分鐘)的平均值，與對(duì)照組的該量值比較，算出抑制率，再用概率單位法求出抑制50％的有效量(ED50值)。實(shí)施例1化合物和鹽酸滅吐靈的ED50值分別是48.5mg/kg和22.4mg/kg，實(shí)施例1化合物與鹽酸滅吐靈相比，顯示出中樞抑制作用較弱。從以上試驗(yàn)結(jié)果可以看出，式(I)化合物及其生理上可接受的酸加成鹽，顯示出以強(qiáng)烈血清素S3和多巴胺D2受體拮抗作用為基礎(chǔ)的優(yōu)異止吐作用，可以作為適用范圍廣的止吐劑用于處置或預(yù)防各種疾病、給藥等所伴隨的消化器官癥狀。具體地說(shuō)，可用于急性·慢性胃炎、逆流性食道炎、胃·十二指腸潰瘍、胃神經(jīng)癥、胃下垂、胃切除后綜合癥、強(qiáng)皮癥、糖尿病、食道·膽道系統(tǒng)疾病、小兒周期性嘔吐癥、上氣道感染癥等疾病中的惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹感、上腹不快感、腹痛、胸悶、曖氣等的處置或預(yù)防，或過敏性腸綜合征、便秘、乳幼兒下痢癥的處置或預(yù)防。此外，還可以用于各種抗癌劑或左旋多巴(Levodopa)制劑給藥時(shí)或?qū)儆诼樗幮枣?zhèn)痛劑的嗎啡給藥時(shí)、或放射性照射時(shí)的惡心或嘔吐的處置或預(yù)防。進(jìn)而，還可作為抗精神病劑或抗不安劑，用于對(duì)迷幻性藥物(嗎啡、煙堿、苯異丙胺)中毒的處置或預(yù)防。作為式(I)化合物及其生理上可接受的酸加成鹽的給藥途徑，可以是經(jīng)口給藥、非經(jīng)口給藥或經(jīng)直腸內(nèi)給藥中的任何一種，其給藥量因化合物種類、給藥方法、患者癥狀、年齡等而異，但在諸如作為止吐劑使用的情況下，通常在0.01～10mg/kg/日、較好在0.1～3mg/kg/日的范圍內(nèi)是適當(dāng)?shù)?，而在作為抗精神病劑使用的情況下，通常在3～50mg/kg/日、較好在5～30mg/kg/日的范圍內(nèi)是適當(dāng)?shù)?。?I)化合物或生理上可接受的酸加成鹽，在用于如上所述醫(yī)藥用途的情況下，通常是以與制劑用載體混合、調(diào)制的制劑形式給藥的。作為制劑用載體，可以使用制劑領(lǐng)域中常用且不與本發(fā)明化合物反應(yīng)的無(wú)毒物質(zhì)。具體地說(shuō)，可以列舉諸如檸檬酸、谷氨酸、甘氨酸、乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露糖醇、葡萄聚糖、山梨糖醇、環(huán)糊精、淀粉、部分α化淀粉、白糖、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、硅鋁酸鎂、合成硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯樹膠、絨膜促性腺激素(prolan)、羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸鈉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硬脂酸鎂、滑石、黃蓍膠、膨潤(rùn)土、ビ-ガン、羧乙烯基聚合物、氧化鈦、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、硫酸月桂酯·鈉、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛脂、甘油明膠、縮聚山梨醇油酸酯、マクロゴ-ル、植物油、蠟、丙二醇、乙醇、芐醇、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、水等。作為劑型，可以列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、懸浮劑、注射劑、栓劑等。這些制劑可以按照常用方法調(diào)制。而且，當(dāng)呈液體制劑時(shí)，還可以呈溶解或懸浮于水或適當(dāng)溶劑中的形式。此外，錠劑和顆粒劑也可以用眾所周知的方法包衣。這些制劑可以以0.01％以上、較好0.1～70％的比例含有式(I)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽。這些制劑還可以含有治療上有價(jià)值的其它成分。以下列舉參考例和實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例?；衔镨b定是用元素分析值、質(zhì)譜、紅外(IR)光譜、核磁共振譜(NMR)等進(jìn)行。此外，以下參考例和實(shí)施例中，也使用了如下省略號(hào)以簡(jiǎn)化描述。J結(jié)合常數(shù)s單線態(tài)d雙線態(tài)t三線態(tài)m多線態(tài)br-s寬幅單線態(tài)ee對(duì)映體過剩率參考例15-溴-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酸的制備(1)2，6-二氟吡啶50g溶解在四氫呋喃200ml中，在-70℃滴加1.6M正丁基鋰四氫呋喃溶液326ml。在同一溫度攪拌1小時(shí)后，向反應(yīng)液中分批每批少許添加干冰29g的塊狀物。然后在同一溫度攪拌30分鐘后，升溫至約5℃，加冰水500ml。反應(yīng)液用乙酸乙酯洗滌2次，水層用濃鹽酸調(diào)至pH3之后，用氯仿萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后、減壓蒸出溶劑。濾取析出的結(jié)晶，此結(jié)晶用二乙醚-正己烷重結(jié)晶，得到2，6-二氟-3-吡啶羧酸63g，熔點(diǎn)170-171℃。(2)以上生成物63g、甲醇700ml和濃硫酸5ml的混合物加熱回流20小時(shí)。減壓蒸出溶劑、殘?jiān)帽♂屩?，用氯仿萃取。萃取液用水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法分離，氯仿洗脫、精制，得到油狀物2，6-二氟-3-吡啶羧酸甲酯64g。(3)在-20℃～-25℃，向以上生成物38g的乙醇500ml溶液中滴加20％甲胺的乙醇溶液72g。在同一溫度攪拌5小時(shí)之后，升溫至室溫，反應(yīng)液減壓濃縮。向濃縮液中滴加冰水，濾取析出的固體，此固體水洗、干燥后用二乙醚-正己烷(2∶3)混合液重結(jié)晶，得到2-氟-6-甲胺基-3-吡啶羧酸甲酯15.7g。熔點(diǎn)156～159℃。(4)向以上生成物15.7g的甲醇400ml溶液中加叔丁醇鉀19.1g，加熱回流3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)液減壓濃縮，然后向殘?jiān)刑砑犹妓釟溻c水溶液、濾取析出的固體，此固體水洗后干燥，得到2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酸甲酯16.3g。熔點(diǎn)120～122℃(用正己烷-二乙醚重結(jié)晶)。(5)向以上生成物7.3g的二甲基甲酰胺70ml溶液中添加N-溴琥珀酰亞胺7.0g，在80℃加熱4小時(shí)。向反應(yīng)液中加冰水，濾取析出的固體，此固體水洗后干燥，得到5-溴-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酸甲酯9.8g。熔點(diǎn)136～138℃(用正己烷-二乙醚重結(jié)晶)。(6)向以上生成物20g的甲醇溶液100ml中添加含氫氧化鈉3.1g的水溶液200ml，加熱回流1.5小時(shí)。冷卻后，減壓蒸出甲醇，然后用濃鹽酸調(diào)成酸性。濾取析出的固體，此固體水洗后干燥，得到目的化合物18.9g。熔點(diǎn)224～225℃。1H-NMRスパクトル(DMSO-d6，δppm)2.92(3H，d，J＝5Hz)，3.88(3H，s)，7.08(1H，d，J＝5Hz)，7.98(1H，s)，12.08(1H，s)。實(shí)施例1(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺·二富馬酸鹽的制備(1)5-溴-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酸18.0g、N，N′-羰基二咪唑11.7g和二甲基甲酰胺50ml的混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向此混合液中添加(R)-6-氨基-1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜13.0g，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，向其中添加2N氫氧化鈉水溶液，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后，溶劑減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法分離、用氯仿-甲醇(15∶1)混合液洗脫·精制，用二乙醚重結(jié)晶，得到(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺·1/4水合物19.6g。熔點(diǎn)52～55℃。該化合物在下列條件的高壓液體色譜法(HPLC)上顯示保持時(shí)間23.6分鐘，光學(xué)純度在99％ee以上?！睭PLC條件〕HPLC柱CHIRALPAKAS(グイセル化學(xué)工業(yè)公司制)；內(nèi)徑4.6mm×250mm移動(dòng)相正己烷-乙醇-二乙胺(940∶30∶2)流速0.8ml/分鐘溫度25℃檢測(cè)UV254nm(2)以上生成物19g用富馬酸處理而成為二富馬酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到目的化合物23g。熔點(diǎn)152～155℃。1H-NMRスパクトル(DMSO-d6，δppm)1.02(3H，t，J＝7Hz)，2.43(3H，s)，2.5-3.0(10H，m)，2.93(3H，d，J＝5Hz)，3.98(3H，s)，4.14(1H，m)，6.60(4H，s)，6.99(1H，d，J＝5Hz)，8.09(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，12.80(2H，br-s)。參考例2(S)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺·二富馬酸鹽的制備(1)實(shí)施例1(1)中的(R)-6-氨基-1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜代之以使用(S)-6-氨基-1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜，與實(shí)施例1(1)一樣進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到(S)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺·一水合物。熔點(diǎn)67～68℃(用二乙醚-石油醚重結(jié)晶)。該化合物在與實(shí)施例1相同條件下的HPLC上顯示保持時(shí)間27.5分鐘，光學(xué)純度在99％ee以上。(2)以上生成物用富馬酸處理以制成二富馬酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到目的化合物。熔點(diǎn)152～155℃。實(shí)施例2(R)-6-氨基-1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜的制備(1)向N′-甲基-N-(3-甲基芐基)乙二胺1602g的氯仿1200ml溶液中，在冰冷卻下滴加二碳酸二叔丁酯2180g的氯仿3500ml溶液。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，減壓蒸出反應(yīng)液，向殘?jiān)刑砑蛹妆胶捅?，在冰冷卻下，在內(nèi)溫4℃以下滴加10％檸檬酸水溶液，使水層變成酸性。分離的甲苯層用水萃取，得到的水層與酸性水溶液合并，用甲苯洗滌。水層用48％氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性后，用甲苯再萃取。萃取液用水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶液，得到油狀物N′-叔丁氧羰基-N′-甲基-N-(3-甲基芐基)乙二胺1860g。(2)以上生成物50g與(S)-2-甲氧羰基-1-芐氧羰基氮丙啶53g混合，在80℃攪拌20小時(shí)，得到粗制的(R)-2-(芐氧羰基)氨基-3-〔N-〔2-〔N′-(叔丁氧羰基)-N′-甲基氨基〕乙基〕-N-(3-甲基芐基)〕氨基丙酸甲酯。(3)向以上粗制的生成物中添加10％氯化氫乙醇溶液750ml，在30～40℃攪拌2小時(shí)。濾去不溶物，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)苡?00ml水中，水層用二乙醚洗滌。水層用碳酸氫鈉中和后，用氯仿萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后、減壓蒸出溶劑，得到粗制的(R)-2-(芐氧羰基)氨基-3-〔N-(2-甲胺基乙基)-N-(3-甲基芐基)〕氨基丙酸甲酯79g。生成物的一部分制成草酸鹽，用乙醇-二乙醚重結(jié)晶，得到上述甲酯的草酸鹽。熔點(diǎn)185～190℃。(4)上述粗制的甲酯物39g溶解在乙醇70ml中，在0℃～10℃向其中滴加2N氫氧化鈉水溶液70ml，然后在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓蒸出乙醇，水溶液用濃鹽酸調(diào)至pH8，用氯仿萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后、減壓蒸出溶劑，得到粗制的(R)-2-(芐氧羰基)氨基-3-〔N-(2-甲胺基乙基)-N-(3-甲基芐基)〕氨基丙酸36.4g。生成物的一部分精制，得到結(jié)晶。熔點(diǎn)170～175℃。(5)上述粗制的生成物36.4g溶解在二氯甲烷180ml中，添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽18.2g，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)液水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)枚颐?正己烷重結(jié)晶，得到(S)-3-(芐氧羰基)氨基-1-甲基-4-(3-甲基芐基)六氫-2-氧代-1，4-二氮雜22g。熔點(diǎn)70～71℃。(6)向上述生成物40.8g的二氯甲烷400ml溶液中滴加氯碳酸1-氯乙酯18.0g，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸出溶劑，向殘?jiān)刑砑蛹状?00ml，加熱回流1小時(shí)。減壓蒸出甲醇后，向殘?jiān)屑铀?，用二乙醚洗滌，水層用氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性之后，用氯仿萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到粗制的(S)-3-(芐氧羰基)氨基-1-甲基六氫-2-氧代-1，4-二氮雜。(7)向以上粗制的生成物中添加甲醇600ml和三乙胺21.2g，進(jìn)一步在冰冷卻下添加80％乙醛水溶液11.6g，攪拌2小時(shí)。然后在同一溫度下分批每批少許添加硼氫化鈉3.97g，在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓蒸出溶劑，用氯仿萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法分離、用氯仿-甲醇(15∶1)洗脫、精制，得到油狀物(S)-3-(芐氧羰基)氨基-5-乙基-1-甲基六氫-2-氧代-1，4-二氮雜28g。(8)向上述生成物28g中添加48％氫溴酸水溶液140ml，在60℃加熱攪拌2小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)液用二乙醚洗滌2次，水層用碳酸鉀調(diào)成堿性后，用氯仿萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到油狀物(S)-3-氨基-5-乙基-1-甲基六氫-2-氧代-1，4-二氮雜19g。(9)在冰冷卻下向上述生成物23g的四氫呋喃300ml溶液中滴加1M甲硼烷四氫呋喃溶液1000ml后，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在冰冷卻下，添加1N鹽酸500ml后，加熱回流1小時(shí)。冷卻后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)枚颐严礈?次，水層用碳酸鉀調(diào)成堿性之后，用氯仿萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到油狀物形式的目的化合物19g。參考例3(S)-6-氨基-1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜的制備實(shí)施例2(2)的(S)-2-甲氧羰基-1-芐氧羰基氮丙啶代之以使用(R)-2-甲氧羰基-1-芐氧羰基氮丙啶，與實(shí)施例2(2)～(9)一樣進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到目的化合物。制劑例1錠劑制備(5mg錠劑)(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺·二富馬酸鹽5g乳糖80g玉米淀粉30g結(jié)晶纖維素25g羥丙基纖維素3g輕質(zhì)無(wú)水硅酸0.7g硬脂酸鎂1.3g以上成分用常法混合、造粒，以每錠145mg壓片，制成1000錠(片)。制劑例2散劑制備(1％散)(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺·二富馬酸鹽10g乳糖960g羥丙基纖維素25g輕質(zhì)無(wú)水硅酸5g以上成分用常法混合后，制成散劑。制劑例3注射劑制備(0.5％注射溶液)(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺·二富馬酸鹽10g山梨糖醇100g注射用水適量總量2000ml(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺·二富馬酸鹽和山梨糖醇在一部分注射用水中溶解后，添加其余注射用水，進(jìn)行全量配制。此溶液用膜過濾器(0.22μm)過濾，濾液灌注到2ml安瓿中，然后在121℃滅菌20分鐘。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所說(shuō)明的，式(I)所示的本發(fā)明化合物及其生理上可接受的酸加成鹽，顯示出基于強(qiáng)烈血清素S3和多巴胺D2受體拮抗作用的優(yōu)異止吐作用，可作為止吐劑用于各種疾病、藥物給藥等所伴隨的種種消化器官癥狀的處置或預(yù)防。具體地說(shuō)，可用于急·慢性胃炎、逆流性食道炎、胃·十二指腸潰瘍、胃神經(jīng)癥、胃下垂、胃切除后綜合癥、強(qiáng)皮癥、糖尿病、食道·膽道系統(tǒng)疾病、小兒周期性嘔吐癥、上氣道感染癥等疾病中的惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹感、上腹不快感、腹痛、胸悶、曖氣等的處置或預(yù)防，以及過敏性腸綜合征、便秘、乳幼兒下痢癥的處置或預(yù)防。進(jìn)而，還可用于各種抗癌劑或左旋多巴制劑給藥時(shí)或麻藥性鎮(zhèn)痛劑嗎啡給藥時(shí)、或放射性照射時(shí)的惡心或嘔吐的處置或預(yù)防。此外，本發(fā)明化合物還可用作抗精神病劑或抗不安劑。權(quán)利要求1.式(I)所示的(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺或其生理上可接受的酸加成鹽。2.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于使下式(II)所示化合物或其反應(yīng)性衍生物與下式(III)所示化合物反應(yīng)，所得到的游離堿形式的生成物必要時(shí)轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的酸加成鹽。3.醫(yī)藥，其中含有權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽。4.止吐劑，其中含有權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽作為有效成分。5.醫(yī)藥組合物，該組合物是由權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽，以及制劑用載體組成的。6.惡心或嘔吐的處置方法，其特征在于對(duì)困擾于惡心或嘔吐的患者給藥有效量的權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽。7.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽用于處置或預(yù)防困擾于惡心或嘔吐的患者的用途。8.式(III)所示的(R)-6-氨基-1-乙基-4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜或其酸加成鹽。全文摘要式(Ⅰ)所代表的化合物及其生理上可接受的酸加成鹽。此類化合物具有基于強(qiáng)烈血清素S文檔編號(hào)A61K31/44GK1192213SQ96195988公開日1998年9月2日申請(qǐng)日期1996年7月23日優(yōu)先權(quán)日1995年7月28日發(fā)明者賀登志朗,廣川美視,森江俊哉,原田博史,吉田直之申請(qǐng)人:大日本制藥株式會(huì)社