專利名稱：含陰離子交換樹脂的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作膽甾醇抑制劑的含陰離子交換樹脂的片劑，尤其是由下式(I)表示的非交聯(lián)陰離子交換樹脂

其中R1是具有7-10個碳原子的芳烷基或具有1-20個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立地是相同或不同的且表示具有1-4個碳原子的低級烷基；R4是氫原子或具有1-4個碳原子的低級烷基；X是生理上可接受的反離子；n是1-3的整數(shù)；和p是10-10,000的平均聚合度。
本發(fā)明還涉及使用它的涂敷片劑，和更特別地具有優(yōu)異穩(wěn)定性的涂敷片劑，其中活性成分的含量被增加，為的是它們能夠很容易地被服用且能夠減少片劑服用的次數(shù)。
此外，本發(fā)明也涉及制備片劑和被涂敷片劑的方法。
背景技術(shù)：
交聯(lián)型消膽胺，它是一種普通的膽甾醇抑制劑，所面臨的問題是，其施用量很大(8-16克/天)和必須以懸浮液的形式施用。因此，以前已經(jīng)作了許多研究來制備陰離子交換樹脂片劑和涂敷片劑。例如，已經(jīng)報告了將具有8-14％水含量的固體消膽胺樹脂在不存在溶劑的情況下涂敷聚乙二醇和硬脂酸的熔體來得到涂敷片劑的方法，它不在嘴里溶脹(參見日本專利申請公開平3-236326)。
關(guān)于咪唑型陰離子交換樹脂的片劑(參見日本專利申請公開昭60-209523)，已知的是在預(yù)定量水分存在下制備這些片劑的方法(參見日本專利申請公開平2-286621)；通過在預(yù)定量水分存在下，用羥丙基纖維素或類似物涂敷已制備的那些片劑來制備涂敷片劑的方法(參見日本專利申請平4-320155(公開平6-157325號公報))；在預(yù)定量水分和二氧化硅存在下制備這些片劑的方法(參見日本專利申請公開平7-97330)。
然而，普通的方法要求向被制成片劑的吸濕性陰離子交換樹脂中添加預(yù)定量的水分。
本發(fā)明人已經(jīng)報告了由下式(I)表示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂作為膽甾醇抑制劑(WO93/13781)是極其有用的

其中R1是具有7-10個碳原子的芳烷基或具有1-20個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立地為相同或不同且表示具有1-4個碳原子的低級烷基；R4是氫原子或具有1-4個碳原子的低級烷基；X是生理上可接受的反離子；n是1-3的整數(shù)；和p是10-10,000的平均聚合度。因為此陰離子交換樹脂是非交聯(lián)型線性聚合物，所以它不象交聯(lián)型聚合物如消膽胺等那樣通過溶脹來膨脹，因此，沒有副作用如感覺腹部脹痛或便秘引起的脹痛。而且，每單位重量的膽汁酸的有效吸收量很大，因此它是極其有用的陰離子交換樹脂。
然而此片劑可溶于水且具有很強的收斂性，此外，它是吸濕性的和潮解性的。因此，包括通式(I)化合物的新型非交聯(lián)型膽甾醇抑制劑所面臨的問題是，如果用任何在混合步驟中需要水的普通方法成片，則形成在強度和穩(wěn)定性上低劣的片劑，因為它的流動性和成片性很差。即使存在水時包含通式(I)化合物的膽甾醇抑制劑能成片，所得到的片劑仍然面臨問題它們是非常收斂性的，因為通式(I)化合物本身固有的強收斂性。通式(I)化合物的劑量，盡管它依據(jù)被施用的情況變化而變化，是較大的或通常為0.1-9克/天，優(yōu)選0.1-5克/天。為了降低化合物的脆性，包括通式(I)化合物和含有大量載體的片劑面臨問題是一次施用的片劑量很大。
為了制備具有極高有用性的包括通式(I)化合物的實際醫(yī)用產(chǎn)品，優(yōu)選將化合物配制成無強烈收斂性的高穩(wěn)定制劑，同時向其中添加盡可能最少量的載體。
本發(fā)明的公開就以上問題而言，進一步研究的結(jié)果是本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)陰離子交換樹脂，尤其是由下式(I)表示的非交聯(lián)陰離子交換樹脂，能夠是工業(yè)上無需添加水將混合物成片所制成的片劑

其中R1是具有7-10個碳原子的芳烷基或具有1-20個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立地為相同或不同的且表示具有1-4個碳原子的低級烷基；R4是氫原子或具有1-4個碳原子的低級烷基；X是生理上可接受的反離子；n是1-3的整數(shù)；和p是10-10,000的平均聚合度，它包括膽甾醇抑制劑包含非交聯(lián)陰離子交換樹脂和至少將二氧化硅和結(jié)晶纖維素加入到抑制劑中，而且將這些片劑用包含纖維素等的涂層劑涂敷成基礎(chǔ)片劑來解決以上問題。
本發(fā)明涉及包含陰離子交換樹脂，二氧化硅，結(jié)晶纖維素和藥物學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。而且，本發(fā)明涉及包含陰離子交換樹脂的片劑，它是通過向陰離子交換樹脂中添加至少二氧化硅和結(jié)晶纖維素并將未加水的混合物成片來制備的。而且，本發(fā)明涉及制備包含陰離子交換樹脂片劑的方法，它包括向陰離子交換樹脂中添加至少二氧化硅和結(jié)晶纖維素并將未加水的混合物成片。
更特別地，本發(fā)明涉及通過向通式(I)表示的化合物中添加至少二氧化硅和結(jié)晶纖維素并將未加水的混合物成片來制備的含有非交聯(lián)陰離子交換樹脂的片劑。而且，本發(fā)明涉及制備含非交聯(lián)陰離子交換樹脂片劑的方法，它包括向通式(I)表示的化合物中添加至少二氧化硅和結(jié)晶纖維素并將未加水的混合物成片。
如果缺乏二氧化硅和結(jié)晶纖維素中一種組分，則由于片劑重量的高度分散，片劑表面的破裂和其邊緣的破裂(參見對比實施例4和5)，不僅惡化了成片性能，而且成片產(chǎn)量也會顯著降低。本發(fā)明者意外地發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為不添加水很難工業(yè)上成片的陰離子交換樹脂，特別是由通式(I)表示的非交聯(lián)陰離子交換樹脂，能夠通過添加適量的二氧化硅和結(jié)晶纖維素提供工業(yè)上可生產(chǎn)的片劑。
有一種己知的制備具有優(yōu)異穩(wěn)定性的陰離子交換樹脂，它是在濕度下通過加水來抑制陰離子交換樹脂的吸濕性并減輕由于相對濕度造成的基礎(chǔ)片劑直徑改變的速率，隨后進一步用纖維素涂敷它們(參見日本專利申請公開平7-97330和平6-157325)。然而，該現(xiàn)有技術(shù)的工藝方法是用于涂敷作為含有預(yù)定量水的核的基礎(chǔ)片劑，基礎(chǔ)片劑的直徑受濕度影響顯示很小的變化。
本發(fā)明的基礎(chǔ)片劑是通過在無水狀態(tài)下使陰離子交換樹脂，尤其是由通式(I)表示的非交聯(lián)陰離子交換樹脂(由于它的強吸濕性，很難成片)成片來制備的，形成含預(yù)定量水的基礎(chǔ)片劑的已知成片方法很難用于本發(fā)明的高吸濕性基礎(chǔ)片劑。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，通過用含纖維素的涂敷劑涂敷該高吸濕性的基礎(chǔ)片劑，不僅有可能防止陰離子交換樹脂，尤其是由通式(I)表示的化合物的收斂性，而且有可能防止其中未添加水的基礎(chǔ)片劑的吸濕性，因此，提供了具有長期儲存穩(wěn)定性的片劑。
因此，本發(fā)明也涉及含陰離子交換樹脂的涂敷片劑，它包括基礎(chǔ)片劑用含纖維素的涂敷劑涂敷，和無需添加水通過將添加至少二氧化硅和結(jié)晶纖維素的陰離子交換樹脂的混合物成片而獲得了基礎(chǔ)片劑，和涉及制備這些片劑的方法更特別地，本發(fā)明涉及含非交聯(lián)陰離子交換樹脂的涂敷片劑，它是通過在沒有添加水的情況下向由通式(I)表示的非交聯(lián)陰離子交換樹脂中添加至少二氧化硅和結(jié)晶纖維素并將這些混合物成片來制備片劑，隨后用含纖維素的涂敷劑涂敷它們來制備的

其中R1是具有7-10個碳原子的芳烷基或具有1-20個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立地為相同或不同的且表示具有1-4個碳原子的低級烷基；R4是氫原子或具有1-4個碳原子的低級烷基；X是生理上可接受的反離子；n是1-3的整數(shù)；和p是10-10,000的平均聚合度，本發(fā)明還涉及制備它們的方法。
本發(fā)明的制備方法的特征在于用微量的填料即高含量的藥物來制備的生產(chǎn)方法是可行的。而且，本發(fā)明的成片能夠足夠地被用于連續(xù)生產(chǎn)和工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的陰離子交換樹脂優(yōu)選是非交聯(lián)陰離子交換樹脂，更優(yōu)選由通式(I)表示的化合物。
在通式(I)表示的化合物中，取代基R1是具有7-10個碳原子的芳烷基或具有1-20個碳原子的烷基，和該芳烷基的芳基可以有取代基，但優(yōu)選不被取代。更特別地，該烷基可以是直鏈或支鏈。而且更特別地，能夠列出作為例子的有可以有取代基的芐基，苯乙基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，己基，十二烷基，十八烷基，二十烷基等，更優(yōu)選的是芐基，甲基，己基，十二烷基和十八烷基。
R2和R3各自獨立地為相同或不同的且是具有1-4個碳原子的低級烷基，它可以是直鏈或支鏈。更特別地，能夠列出作為例子的有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等，更優(yōu)選的是甲基。
取代基R4是氫原子或具有1-4個碳原子的低級烷基，它可以是直鏈或支鏈。更特別地，能夠列出作為例子的有氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等，更優(yōu)選的是氫原子或甲基。
反離子X沒有限制，只要它是生理上可接受的反離子，能夠被列舉作為例子的是鹵素，無機鹽如硫酸鹽，碳酸鹽等和有機酸鹽如乙酸鹽，丙酸鹽，丙二酸鹽，抗壞血酸碳，葡糖醛酸鹽，磺酸鹽，磷酸鹽，優(yōu)選鹵素，硫酸鹽，磷酸鹽，更優(yōu)選鹵素如氯離子，溴離子和氟離子。
如本發(fā)明的通式(I)所示的化合物能夠通過制備它的相應(yīng)單體即季銨鹽，和隨后在聚合引發(fā)劑如自由基聚合劑存在下將其聚合而制備。
作為如本發(fā)明的通式(I)所示的化合物，能夠列出以下化合物聚(丙烯酰氧基乙基-N，N，N-三甲基銨氯化物)，聚(異丁烯酰氧基乙基-N，N，N-三甲基銨氯化物)，聚(丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-芐基銨氯化物)，聚(異丁烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-芐基銨氯化物)，聚(丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-己基銨氯化物)，聚(異丁烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-己基銨氯化物)，聚(丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-十二烷基銨氯化物)，聚(異丁烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-十二烷基銨氯化物)，聚(丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-辛基銨氯化物)，和聚(異丁烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-辛基銨氯化物)。
作為特別優(yōu)選的化合物能夠列舉聚(丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-芐基銨氯化物)。
本發(fā)明的陰離子交換樹脂，特別是如通式(I)所示的化合物的含量是50-95wt％，優(yōu)選70-90wt％，更優(yōu)選75-90wt％的范圍，相對于基礎(chǔ)片劑的總量。
用于本發(fā)明的二氧化硅和結(jié)晶纖維素沒有特別的限制，只要它們對口服給藥是可接受的，優(yōu)選已經(jīng)被用作口服藥物制劑的那些是工業(yè)上合適的。
在本發(fā)明中二氧化硅被用來改善流動性，和例如使用含水二氧化硅(也稱白炭黑)，二氧化硅(也稱硅凝膠或硅酐)等，優(yōu)選不含水的極細(xì)散的二氧化硅和輕質(zhì)硅酐。所用二氧化硅的表觀比重是70g/l-20g/l，優(yōu)選50g/l-20g/l，和具有較低表觀比重的輕質(zhì)硅酐是優(yōu)選的。添加的二氧化硅含量是0.01-5wt％，優(yōu)選0.1-3wt％，更優(yōu)選0.1-1wt％，相對于基礎(chǔ)片劑的總重量而言。
結(jié)晶纖維素優(yōu)選是細(xì)的結(jié)晶纖維素，和結(jié)晶纖維素的平均直徑是5-50微米，優(yōu)選10-50微米，更優(yōu)選10-30微米。添加的結(jié)晶纖維素的含量是0.1-30wt％，優(yōu)選1-30wt％，更優(yōu)選10-30wt％，相對于基礎(chǔ)片劑的總重量而言。
在本發(fā)明中所使用的二氧化硅，尤其輕質(zhì)硅酐將隨著二氧化硅含量的增加和二氧化硅表觀比重(堆積密度)的降低而對粉末流動性會有所改進，而成片性能(壓縮性)似乎會降低。因此，如果二氧化硅以相對于通式(I)的化合物的5份或5份以上的量添加，則成片性能降低且在所得到的片劑中通常產(chǎn)生裂紋。
在本發(fā)明中所使用的結(jié)晶纖維素將隨著結(jié)晶纖維素含量的增加和結(jié)晶纖維素平均粒徑的降低而對成片性能(壓縮性)會有所改進，而粉末流動性會降低。就細(xì)的結(jié)晶纖維素而言，如果它的含量超過30份，則片劑重量的分散會加劇。因為相對于通式(I)的化合物而言使用含量為30份或30份以上的結(jié)晶纖維素沒有特別的優(yōu)點，所以如果需要添加大量的附加填料，則優(yōu)選添加廉價的填料如乳糖。
因此，本發(fā)明更特別地涉及含陰離子交換樹脂的片劑，它是通過將含有至少陰離子交換樹脂、優(yōu)選由通式(I)表示的化合物非交聯(lián)陰離子交換樹脂，具有70g/l-20g/l、優(yōu)選50g/l-20g/l的低表觀比重的輕質(zhì)酸酐，和具有平均粒徑為50-10微米、優(yōu)選30-10微米的結(jié)晶纖維素的無水混合物成片來制備的，還涉及制備它們的方法。
更特別地，本發(fā)明涉及通過將含有至少由通式(I)表示的非交聯(lián)陰離子交換樹脂，具有50g/l-20g/l、優(yōu)選40g/l-20g/l的低表觀比重的輕質(zhì)硅酐，和具有平均粒徑為50-10微米、優(yōu)選30-10微米的結(jié)晶纖維素(其中該陰離子交換樹脂的含量相對與基礎(chǔ)片劑的總量而言為50-95wt％，優(yōu)選70-90wt％，更優(yōu)選75-90wt％)的無水混合物成片來制備的片劑，還涉及制備它們的方法。
而且，本發(fā)明涉及含非交聯(lián)陰離子交換樹脂的涂敷劑，它是通過進一步用含纖維素的涂敷劑涂敷該片劑而制備的，和制備它們的方法。
除該二氧化硅和結(jié)晶纖維素外，在成片中普通使用的成分能夠以不影響本發(fā)明目的的用量范圍加入到用作本發(fā)明基礎(chǔ)片劑的涂敷前的片劑中。例如，若需要，以下組分能夠加入填料如二糖或單糖如乳糖(奶糖)，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨醇等，淀粉如土豆淀粉，麥淀粉，玉米淀粉，米淀粉，無機物質(zhì)如磷酸鈣和硫酸鈣，高級脂肪酸和其金屬鹽(如硬脂酸，硬脂酸鎂等)，潤滑劑如高級醇，滑石，合成硅酸鋁等；崩解劑如淀粉，羧甲基纖維素的鈉鹽或鉀鹽，甲基纖維素，羧甲基淀粉，藻酸鈉等，粘結(jié)劑如淀粉，蔗糖，凝膠，阿拉伯樹膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基吡咯烷酮等。
涂敷前的片劑，它用作本發(fā)明的基礎(chǔ)片劑，能夠通過混合各組分并將該混合物成片來制備。添加各組分的次序沒有特別的限制，但優(yōu)選將結(jié)晶纖維素和二氧化硅混合，隨后優(yōu)選逐漸地添加由通式(I)表示的化合物并混合，根據(jù)需要，向混合物中添加其它組分并混合到混合物中。
成片的錘擊壓力沒有特別的限制，優(yōu)選2噸或2噸以下。
對在用于本發(fā)明涂敷步驟的涂敷劑中所包含的纖維素沒有特別的限制，只要它對PH無影響且是水溶性的。特定的例子是羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素等，其中羥丙基甲基纖維素是優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，這些纖維素可以單獨使用，或，如果必要的話，也可以向所使用的纖維素中添加少量的蠟，氧化鈦，滑石，低取代的羥丙基纖維素，聚乙二醇，檸檬酸三乙基酯等。從所得涂敷膜的強度和經(jīng)濟角度考慮，優(yōu)選添加聚乙二醇(Macrogol)。
如果在涂層溶液中纖維素的濃度很高，所涂敷的纖維素量太大，則它以高濃度使用不是優(yōu)選的，它的濃度優(yōu)選低于20wt％，更優(yōu)選6-15wt％。如果添加聚乙二醇(Macrogol)，它的濃度優(yōu)選約1-50wt％，更優(yōu)選約5-40wt％。
作為另一種涂敷劑，能夠使用酸溶性涂敷劑。例如，有可能使用溶于胃酸的涂敷劑如二乙氨基異丁烯酸酯，聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯(AEA)，二甲氨基乙基異丁烯酸酯-異丁烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit E(異丁烯酸甲酯-異丁烯酸丁酯-二甲氨基乙基異丁烯酸酯共聚物))，乙酸纖維素酯N，N-二-正丁基羥丙基醚(CABP)等。
涂敷的方法沒有特別的限制，但噴涂是優(yōu)選的。
優(yōu)選地，涂敷劑的用量應(yīng)使得涂敷膜本身以相對于片劑(基礎(chǔ)片劑)的1-10wt％的量被涂敷。為了掩蔽收斂性，此效果能夠以1wt％或更多的量來實現(xiàn)，但即使使用了10wt％或10wt％以上的涂敷劑也沒有特別的用處，3wt％的涂層是優(yōu)選的。為涂敷，測量基礎(chǔ)片劑的水分含量和繼續(xù)涂敷步驟直到水分含量不再增加。
此后，本發(fā)明參考實施例詳細(xì)描述，但很明顯，本發(fā)明并不限于以下實施例，因此本發(fā)明的范圍在于其實質(zhì)。
實施例1(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的1000g結(jié)晶纖維素和50g輕質(zhì)硅酐，引入混合機中并混合5分鐘。
聚(丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-芐基銨氯化物)的總量(通式(I)的化合物(此后指“化合物1”)，其中R1是芐基，R2和R3是甲基，R4是氫原子，n是2，和X是氯離子，將其分成4份和每份以隔5分鐘被加入得到該混合物中并在其中混合。
此后，秤取50g硬脂酸鎂并引入混合機中和混合1分鐘。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8900g結(jié)晶纖維素(商品名Abicel PH-F20(平均粒徑17微米)) 1000g硬脂酸鎂50g輕質(zhì)硅酐(表觀比重(堆積密度)30g/l) 50g(2)成片步驟在成片步驟中使用以下成片裝置。
成片裝置旋轉(zhuǎn)型成片機HT-AP15SS(HataTekkosho Co.)(2-1)成片條件轉(zhuǎn)速35rpm厚度5mm硬度7或7以上上部和底部的錘擊壓力2噸或2噸以下強制加料機 已使用的(3)涂敷步驟在涂敷步驟使用以下涂敷機。
涂敷機Doria涂敷機650(POWREX)(3-1)涂敷方法將7Kg在以上(2)中所獲得的片劑加入鍋中，在80℃的抽吸空氣溫度下涂敷鍋被設(shè)置在0rpm，它被留在鍋中直到排氣溫度恒定。此時，證實排氣溫度為50℃或50℃以上。取出20個片劑并稱重，隨后將其研成粉末，并測定其水含量。轉(zhuǎn)速被設(shè)定為7rpm，開始以12g/min的速度噴射具有以下所示配方的涂敷液體。30分鐘后，轉(zhuǎn)速被設(shè)定為15rpm并以約18g/min的速度進行噴灑。取樣20個片劑并以每合適的間隔來測量片劑的重量和水含量。當(dāng)水含量不再增加和片劑的重量變?yōu)橄鄬τ诨A(chǔ)片劑而言約3％時，終止噴射，轉(zhuǎn)速被設(shè)置在5rpm和將片劑干燥60分鐘。
(3-2)涂敷液體的配方羥丙基甲基纖維素2910 400gMacogol 6000 120g離子交換水 4600g
實施例2(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的2000g結(jié)晶纖維素和50g輕質(zhì)硅酐，引入混合機中并混合5分鐘。
化合物1的總量被分成4份和每份以隔5分鐘被加入得到該混合物中并在其中混合。
此后，秤取50g硬脂酸鎂并引入混合機中和混合1分鐘。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 7900g結(jié)晶纖維素(商品名Abicel PH-301(平均粒徑40微米)) 2000g硬脂酸鎂 50g輕質(zhì)硅酐(表觀比重(堆積密度)50g/l)50g(2)成片步驟，涂敷步驟按照與實施例1中相同的方式進行成片步驟和涂敷步驟。
實施例3(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的1000g結(jié)晶纖維素，550g奶糖和50g輕質(zhì)硅酐，引入混合機中并混合5分鐘。
化合物1的總量被分成4份和每份以隔5分鐘被加入得到該混合物中并在其中混合。
此后，秤取50g硬脂酸鎂并引入混合機和混合1分鐘。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8350g結(jié)晶纖維素(商品名Abicel PH-F20(平均粒徑17微米)) 1000g奶糖 550g硬脂酸鎂 50g輕質(zhì)硅酐(表觀比重(堆積密度)50g/l)50g(2)成片步驟，涂敷步驟按照與實施例1中相同的方式進行成片步驟和涂敷步驟。
實施例4(1)成片步驟，涂敷步驟按照與實施例1中相同的方式進行成片步驟和涂敷步驟。
(2)涂敷步驟(2-1)涂敷方法按照與實施例1相同的方式進行涂敷方法直到干燥步驟為止，進一步添加巴西扇棕蠟，并將轉(zhuǎn)速設(shè)定在5rpm和機器運轉(zhuǎn)5分鐘。
(2-2)涂敷液體的配方羥丙基甲基纖維素2910 400gMacogol 6000 120g氧化鈦 28g離子交換水 4000g(2-3)潤滑劑粉末巴西扇棕蠟 5g對比實施例1(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的1000g結(jié)晶纖維素和50g輕質(zhì)硅酐，引入混合機中并混合5分鐘。
化合物1的總量被分成4份和每份以隔5分鐘被加入得到該混合物中并在其中混合。
此后，50g硬脂酸鎂被稱重并引入混合機和混合1分鐘。
因為很難將化合物1與水混合，通過噴射添加890g水。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8010g水 890g結(jié)晶纖維素(商品名Abicel PH-F20(平均粒徑17微米)) 1000g硬脂酸鎂 50g輕質(zhì)硅酐(表觀比重(堆積密度)30g/l)50g對比實施例2(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的1000g結(jié)晶纖維素和50g輕質(zhì)硅酐，引入混合機中并混合5分鐘。
化合物1的總量被分成4份和每份以隔5分鐘被加入得到該混合物中并在其中混合。
此后，秤取50g硬脂酸鎂并引入混合機和混合1分鐘。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8900g結(jié)晶纖維素(商品名Abicel PH-301(平均粒徑40微米)) 1000g硬脂酸鎂50g輕質(zhì)硅酐(表觀比重(堆積密度)30g/l) 50g(2)成片步驟，涂敷步驟按照與實施例1中相同的方式進行成片步驟和涂敷步驟。
對比實施例3(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100
(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的1000g結(jié)晶纖維素和50g輕質(zhì)硅酐，引入混合機中并混合5分鐘。
化合物1的總量被分成4份和每份以隔5分鐘被加入得到該混合物中并在其中混合。
此后，秤取50g硬脂酸鎂并引入混合機和混合1分鐘。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8900g結(jié)晶纖維素(商品名Abicel PH-302(平均粒徑120微米)) 1000g硬脂酸鎂 50g輕質(zhì)硅酐(表觀比重(堆積密度)30g/l)50g(2)成片步驟，涂敷步驟按照與實施例1中相同的方式進行成片步驟和涂敷步驟。
對比實施例4(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的50g輕質(zhì)硅酐稱重并引入混合機中。
化合物1的總量被分成4份和每份以隔5分鐘被加入得到該混合物中并在其中混合。
此后，秤取50g硬脂酸鎂并引入混合機和混合1分鐘。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物19900g硬脂酸鎂 50g輕質(zhì)硅酐(表觀比重(堆積密度)30g/l) 50g(2)成片步驟，涂敷步驟按照與實施例1中相同的方式進行成片步驟和涂敷步驟。
對比實施例5(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的1000g結(jié)晶纖維素并引入混合機中。
化合物1的總量被分成4份和每份以隔5分鐘被加入得到該混合物中并在其中混合。
此后，秤取50g硬脂酸鎂并引入混合機和混合1分鐘。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8950g結(jié)晶纖維素(商品名Abicel PH-F20(平均粒徑17微米)) 1000g硬脂酸鎂50g(2)成片步驟，涂敷步驟按照與實施例1中相同的方式進行成片步驟和涂敷步驟。
對比實施例6(1)混合步驟使用以下混合裝置混合各種組分。
混合裝置POWREX V型混合機FMV100(1-1)混合方法秤取以下混合物配方中所示的9950g化合物1和50g硬脂酸鎂并引入混合機中混合1分鐘。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 9950g硬脂酸鎂50g(2)成片步驟，涂敷步驟按照與實施例1中相同的方式進行成片步驟和涂敷步驟。
對比實施例7沒有涂敷步驟只在實施例1中的成片步驟中制備片劑。
試驗實施例1在2噸或2噸以下的成片壓力下所獲得的片劑中，因基礎(chǔ)片劑重量的分散導(dǎo)致的粉末流動性是由在涂層中發(fā)生的開裂和裂紋的頻率來表示的。本發(fā)明片劑顯示了在外觀試驗中的可壓縮性因為在疲勞試驗中它具有高吸濕性而增加了它的重量。
試驗結(jié)果示于表1中。
表1

其中添加了水的對比實施例1不能夠充分混合，因為由水引起的潮解性和粘性，甚至不能成片。
在不用水制備時，在任何實施例和對比實施例中都能夠成片和涂敷，在實施例1，2和3中獲得了沒有粉末流動性和可壓縮性方面問題的片劑。
其中沒有添加結(jié)晶纖維素的配方示于對比實施例4中，其中沒有添加輕質(zhì)硅酐的配方是示于對比實施例5中，和兩者都沒有添加的示于對比實施例6中。如果不添加結(jié)晶纖維素，則成片性能(壓縮性)顯著惡化，和裂紋出現(xiàn)在片劑的表面上。在其中沒有添加輕質(zhì)硅酐的配方中，粉末流動性會降低和片劑重量的分散性很高。當(dāng)兩者都不添加時，片劑重量的分散性極高，同時有許多裂紋和開裂，成片性能很差。
此外，其中添加了平均粒徑為40微米的結(jié)晶纖維素的配方示于對比實施例2中，和其中添加了平均粒徑為120微米的結(jié)晶纖維素的配方示于對比實施例3中，以及兩者都是其中使用了表觀比重(堆積密度)為30g/l的硅酐的例子。這些對比實施例顯示出即使結(jié)晶纖維素的平均粒徑較高，通過添加低表觀比重(堆積密度)的硅酐也能成片(實施例2)，但如果添加大表觀比重(堆積密度)的硅酐，則經(jīng)常發(fā)生裂紋和開裂同時成片性能較差。
而且，具有高藥物含量的片劑能夠通過使用如實施例1所示的低表觀比重(堆積密度)的輕質(zhì)硅酐和小平均粒徑的結(jié)晶纖維素來制備，因此，有助于藥物制劑中劑量的減小。本發(fā)明片劑的配方僅使用混合步驟無需任何造粒步驟就能夠進行穩(wěn)定和直接的成片來充分進行連續(xù)的生產(chǎn)。
試驗實施例2當(dāng)水含量超過7％時，此片劑會發(fā)生變形，它們會進一步吸水而潮解。將涂敷后穩(wěn)定性的增加與在60℃和90％的相對濕度下儲存20分鐘后的變形進行比較。當(dāng)將片劑放入嘴里30秒后，也對片劑的收斂性進行了比較。
試驗的結(jié)果示于表2中。
表2

可以看出，通過涂敷，片劑的穩(wěn)定性提高和它們的粘性被掩蔽，因此，從而獲得容易服用的片劑。工業(yè)應(yīng)用如上所述，本發(fā)明的藥物組合物和片劑具有很大的優(yōu)點它們在劑量和施藥方法上優(yōu)越于含有普通陰離子交換樹脂的口服膽甾醇抑制劑，以及甚至在制造時，不需要造粒步驟。此外，通過用纖維素涂敷所得到的片劑，有可能獲得容易服用而沒有藥物的任何粘附的片劑。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它包括陰離子交換樹脂，二氧化硅，結(jié)晶纖維素和藥物上可接受的載體。
2.含陰離子交換樹脂的片劑，它是在未加水時通過混合陰離子交換樹脂，二氧化硅和結(jié)晶纖維素并將該混合物成片而制備的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中陰離子交換樹脂是非交聯(lián)陰離子交換樹脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的片劑，其中陰離子交換樹脂是由下式(I)表示的非交聯(lián)陰離子交換樹脂
其中R1是具有7-10個碳原子的芳烷基或具有1-20個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立地為相同或不同的且表示具有1-4個碳原子的低級烷基；R4是氫原子或具有1-4個碳原子的低級烷基；X是生理上可接受的反離子；n.是1-3的整數(shù)；和p是10-10,000的平均聚合度。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任何一項的片劑，其中陰離子交換樹脂是聚(丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基-N-芐基銨氯化物)，
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任何一項的片劑，其中所添加的二氧化硅的比例是0.1-5wt％。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任何一項的片劑，其中所添加的結(jié)晶纖維素的比例是1-30wt％。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任何一項的片劑，其中二氧化硅的表觀比重是70g/l-20g/l，結(jié)晶纖維素的平均粒徑是50-10微米。
9.具有作為被涂敷一涂層的基礎(chǔ)片劑的根據(jù)權(quán)利要求2-8中任何一項的片劑的一種含陰離子交換樹脂的涂敷片劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的涂敷片劑，其中涂層是含有纖維素的涂敷劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的涂敷片劑，其中纖維素是羥丙基甲基纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任何一項的涂敷片劑，其中涂敷劑的涂層是以相對于基礎(chǔ)片劑而言的1-10wt％的量進行涂敷的。
13.制備根據(jù)權(quán)利要求2-8中任何一項的片劑的方法。
14.制備根據(jù)權(quán)利要求9-12中任何一項的涂層片劑的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括陰離子交換樹脂,二氧化硅,結(jié)晶纖維素和藥物上可接受的載體的藥物組合物,和更特別地含陰離子交換樹脂的片劑,它是在未加水時通過混合陰離子交換樹脂,二氧化硅和結(jié)晶纖維素并將該混合物成片而制備的。更優(yōu)選地,本發(fā)明涉及該藥物組合物和片劑,其中陰離子交換樹脂是由上式(Ⅰ)表示的非交聯(lián)陰離子交換樹脂:其中R
文檔編號A61K31/785GK1192150SQ9619599
公開日1998年9月2日 申請日期1996年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月2日
發(fā)明者后藤武, 目野龍也 申請人:久光制藥株式會社