專利名稱：：治療化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的嘧啶化合物，包含這些化合物的藥物制劑以及它們在醫(yī)療、特別是在癌癥和病原體感染的治療中的用途。在目前所使用的許多治療產(chǎn)品例如5-氟尿嘧啶和5-氟胞嘧啶中，嘧啶堿類是一種至關(guān)重要的成分。30多年前已提出用5-氟尿嘧啶(5-FU)作為合理地合成的抗癌劑，現(xiàn)在其仍廣泛地用于治療多種癌癥(Duschinsky等人，美國化學(xué)會會志794559(1957)；Heidelberger等人，自然179663(1957))。然而由于存在毒副作用，5-FU的實用性較低，這是抗癌劑普遍存在的問題。在過去幾年中已合成了大量5-FU的衍生物，它們或者是活性代謝產(chǎn)物(Heidelberger，癌癥研究301549(1970)；Burchenal等人，紐約科學(xué)院院報255202(1975)；Saneyoshi等人，化學(xué)與藥學(xué)通報26(10)2990(1978))，或者是作為5-FU儲藏處形式的簡單的藥物前體(Holshouser等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志28242(1985)；Hiller等人，蘇聯(lián)科學(xué)院報告176332(1967)；Ueda等人，化學(xué)與藥學(xué)通報30(1)125(1982))。這些化合物中有一些提供了5-FU的低毒性替代物，并已應(yīng)用到臨床實踐中。但是這些低毒性化合物仍可被許多不同類型組織吸收，因此仍會顯示出顯著的與劑量有關(guān)的副作用。因而制藥行業(yè)中有一個長期的目標(biāo)，即是要通過改善組織選擇性和組織尋靶來提高這種治療劑的安全性和功效。針對這一目的已提出許多藥物設(shè)計方法，人們相信利用這樣的靶向藥物，通過將聯(lián)胞蛋白質(zhì)或大分子與治療劑配合可達到特定給藥。例如，在多篇報道中均描述了藥物與細(xì)胞定向單克隆抗體、蛋白質(zhì)/脂質(zhì)體聚集體或病毒相配合的制劑。另一種定向給藥方法中使用了許多在其自身表面上具有單一結(jié)合受體的細(xì)胞，這樣就可將靶向治療劑設(shè)計成能與可被這些細(xì)胞特異性受體束縛住的配體分子相結(jié)合的。糖結(jié)合蛋白代表一類重要的細(xì)胞表面受體，藥物科學(xué)家已設(shè)計了以其來定向的藥物。大約在20年前描述了第一個細(xì)胞表面糖結(jié)合蛋白(Ashwell和Morell，Adv.Enzymol.Relat.AreasMol.Biol.4199-128(1974)；Pricer和Ashwell，生物化學(xué)雜志2464825-4833(1971))。這些研究人員指出當(dāng)給動物注射去除了寡糖上附著的末端唾液酸的糖蛋白時，其可被肝細(xì)胞特異性吸收(Ashwell和Morell，Adv.Enzymol.Relat.AreasMol.Biol.4199-128(1974))。隨后的工作證明，這種肝特異性配體保留是通過糖識別受體介導(dǎo)的，現(xiàn)在一般稱之為脫唾液酸糖蛋白受體，其存在于肝細(xì)胞表面(Lodish，生化科學(xué)趨勢16374-377(1991)；Weiss和Ashwell，臨床生化研究進展300169-184(1989))。最近幾年又提出了另外一些糖受體，例如在諸如巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了甘露糖/N-乙酰葡糖胺和巖藻糖受體(Haltiwanger和Hill，生物化學(xué)雜志2617440-7444(1986)；Ezekowitz和Stahl，細(xì)胞學(xué)雜志附編9121-133(1988)；Haltiwanger等人，生物化學(xué)雜志2617433-7439(1986))。存在于內(nèi)皮細(xì)胞、中性白細(xì)胞和血小板上，對路易斯酸或唾液酸-路易斯酸血型寡糖結(jié)構(gòu)具有特異性的糖結(jié)合蛋白-選擇蛋白(Munro，Eur.Heart.J.14supplK72-77(1993))。除了它們特有的糖特異性以外，這些糖結(jié)合蛋白還可根據(jù)它們是否參與受體介導(dǎo)的胞吞作用而進一步分類。有或沒有束縛配體、不介導(dǎo)胞吞作用的受體可在細(xì)胞表面上保留較長時間，介導(dǎo)胞吞作用的受體則迅速經(jīng)披有網(wǎng)格蛋白的小窩而從細(xì)胞表面內(nèi)化，依次迅速與溶酶體溶合(Trowbridge，Curr.Opin.CellBiol.3634-641(1991)；Schwartz，Targeted.Diagn.Ther.43-39(1991)；Stoorvogel等人，細(xì)胞65417-427(1991)；DeCourcy和Storrie，實驗細(xì)胞研究19252-60(1991)；Haylett和Thilo，生物化學(xué)雜志2668322-8327(1991))。盡管目前的證據(jù)證明，選擇蛋白受體不會介導(dǎo)胞吞作用，但上述脫唾液酸糖蛋白和甘露糖/N-乙酰葡糖胺受體卻是可以的(Dini等人，生物細(xì)胞74217-224(1992)；Munro，Eur.Heart.J.14supplK72-77(1993))。許多報道中描述了瞄準(zhǔn)特定細(xì)胞上介導(dǎo)胞吞作用的受體而與糖配合的治療劑的設(shè)計。在脂質(zhì)體中加入糖脂可大大改善這些大聚集體對特定細(xì)胞的尋靶作用(Mumtaz等人，糖生物學(xué)1505-510(1991)；Barratt等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報862153-164(1986))。為了定向，藥物與糖類在葡聚糖支架上結(jié)合，就象阿糖胞苷-葡聚糖-半乳糖配合物用于將藥物遞送給肝細(xì)胞一樣。與此類似，糖改進的脫乙酰殼多糖微球體改善了膠囊化治療劑對某些類型細(xì)胞的細(xì)胞尋靶作用(Ohya等人，微膠囊雜志101-9(1993))。與酵母甘露聚糖衍生物配合的銻可治療利什曼原蟲病感染的巨噬細(xì)胞(Cantos等人，生物化學(xué)雜志289155-160(1993))。在藥物設(shè)計中，用聚賴氨酸作為治療劑與糖類結(jié)合的支架，例如聚賴氨酸基配合物可應(yīng)用于從基因治療中的DNA載體的定向(Wu等人，生物化學(xué)雜志26911542-11546s(1994)；McKee等人，生物結(jié)合化學(xué)5306-311(1994)；Midoux等人，核酸研究21871-878(1993))到抗病毒劑向肝細(xì)胞的選擇性遞送(Fiume等人，歐洲生化學(xué)會聯(lián)合會通訊203203-206(1986))。最終，各種各樣的糖蛋白(天然的，以及對附著的糖結(jié)構(gòu)進行了處理改進的)、新糖蛋白和糖肽已與治療劑結(jié)合來改善它們的細(xì)胞尋靶特性(Fiume等人，生化藥物學(xué)47643-650(1994)；Cristiano等人，美國國家科學(xué)院院報9011548-11552(1993)；Sett等人，傳染病雜志168994-999(1993)；Fiume等人，Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.4265-284(1988)；Bonfils等人，核酸研究204621-4629(1992)；Steer和Ashwell，肝病進展899-123(1986)；Grabowski等人，內(nèi)科學(xué)紀(jì)事12233-39(1995)；Bonfils等人，生物結(jié)合化學(xué)3277-284(1992))。對定向治療學(xué)領(lǐng)域來說可能很重要的另一類結(jié)合蛋白是質(zhì)膜糖轉(zhuǎn)運蛋白。這些蛋白質(zhì)結(jié)合細(xì)胞周圍流體中的糖類，通常是單糖，并將它們直接轉(zhuǎn)運到細(xì)胞的胞質(zhì)中(Bell等人，生物化學(xué)雜志26819161-19164(1993)；Gould和Holman，生物化學(xué)雜志295329-341(1993))。例如存在于所有細(xì)胞表面上的一種或多種類型的葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(Marrall等人，CellSignal.5667-675(1993)；Pardridge，紐約科學(xué)院院報27，692126-137(1993)；Gould和Holman，生物化學(xué)雜志295329-341(1993)；Pardridge，Adv.Exp.Med.Biol.29143-53(1991)；Mueckler，歐洲生物化學(xué)雜志219713-725(1994)；Yang和Holman，生物化學(xué)雜志2684600-4603(1993))。近幾年又提出一種建議，認(rèn)為通過與血腦屏障內(nèi)皮中的單糖轉(zhuǎn)運蛋白相互作用可增強含有神經(jīng)肽的糖的攝取(Polt等人，美國國家科學(xué)院院報917114-7118(1994))。在過去幾年中人們已研究了幾種利用糖介導(dǎo)定向的藥物結(jié)合物(Monsigny等人，紐約科學(xué)院院報551399(1988)；Monsigny等人，AdvancedDrugDeliveryReviews141-24(1994))。以前的工作已涉及到摻入糖部份的大分子載體，如新糖蛋白(Sett等人，傳染病雜志168994(1993)；Trouet等人，“藥物的定向”，G.Gregoriadis，J.Senior和A.Trouet編，Plenum，NY，第47卷(1981)；Molema等人，醫(yī)藥化學(xué)雜志341137(1991)；Graham等人，生物結(jié)合化學(xué)5(6)547(1994)；Fiume等人，歐洲生化學(xué)會聯(lián)合會通訊116(2)185(1980)；Enriquez等人，WO93/252339；Josephson等人，WO92/17216；osephson等人，WO92/11037；Menz等人，WO90/01295；Bijsterbosch和VanBerkel，分子藥理學(xué)41404(1991))和糖基化聚合物(Nishikawa等人，藥物研究10(9)1253(1993)；Kobayashi和Sumitomo，J.Macromol.Sci-Chem.，A25(5-7)655(1988))。盡管取得了某些成功，特別是在經(jīng)含有殘基的半乳糖的配合物而定向到脫唾液酸糖蛋白受體和經(jīng)含有殘基的甘露糖的配合物而定向到巨噬細(xì)胞方面，但這些努力迄今還未形成可行的治療產(chǎn)物。以前的這些定向方法致力于摻入了與定向藥效團相關(guān)的綴合糖部分的大的、復(fù)合配體的定向。與這些產(chǎn)物相關(guān)的主要問題是它們的復(fù)合性質(zhì)、成本、免疫原性、結(jié)合難易以及在某些情況下，載體蛋白的不期望的特定組織相互影響。結(jié)果到此為止所提出的定向?qū)Σ邔嵸|(zhì)上均不實用。認(rèn)為這種配體復(fù)雜性是達到定向目的所必需的這一想法實際上沒有考慮到利用更簡單的糖部分的方法和與實現(xiàn)有效治療化合物的定向相關(guān)的化學(xué)性質(zhì)。以前低估了更簡單的糖配體的用途，因為認(rèn)為糖結(jié)合受體已在自然界中進化成識別綴合糖分子并因此將顯示出與簡單糖的不良結(jié)合。另外，希望這樣的方法應(yīng)涉及更少的復(fù)雜合成并因此減少成本以及產(chǎn)生更少的免疫原化合物?，F(xiàn)在我們已開發(fā)出一種嘧啶基治療劑對糖特異性結(jié)合蛋白簡單、有效的定向方法。糖與嘧啶的結(jié)合是經(jīng)簡單的化學(xué)方法進行的。所用的糖是單糖或其他簡單的、低分子量糖。所得糖綴合物在靶細(xì)胞中代謝生成能破壞定位于此的感染生物體或腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性物種，該糖綴合物本身具有低內(nèi)在毒性，因此可傳送嘧啶的治療作用而沒有毒副作用。于是，本發(fā)明的第一方面提供了式(I)化合物以及這些化合物的對映體其中R為鹵素；Y為氫，NH2，SH或OH；X為其中R1或R2之一為鍵，另一個是氫；R3或R4之一為氫，另一個為氫，OH，OAc或NHAc；R5為OH或OAc；R7或R8之一為氫，另一個為OH或OAc；R9為氫，CH2OH或CH2OAc；條件是當(dāng)R4為OH、OAc或NHAc時，R8為氫。技術(shù)人員將明白，式I代表的化合物可分為α或β端基異構(gòu)體。因此，α和β端基異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，式I將包括D和L對映體，因此，D和L對映體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R為氟；Y為OH；和R1和R2如式I中定義；R3或R4之一為氫，另一個為OH；R5為OH；R7或R8之一為氫，另一個為OH；R9為氫或CH2OH。在該實施方案范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物包括1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(α-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶；1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(α-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶；1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2，6-二-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；和1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。在該實施方案中特別優(yōu)選的化合物包括1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；和1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。最優(yōu)選的是1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，和1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了下述化合物，其中R為氟；Y為NH2；R1和R2如式I中定義；R3或R4之一為氫，另一個為OH；R5為OH；R7或R8之一為氫，另一個為OH；R9為氫或CH2OH。在本發(fā)明的這種實施方案范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物包括1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶；1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶；1-α-D-來蘇吡喃糖基-5-氟胞嘧啶；和1-β-D-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶。在本發(fā)明的這一實施方案范圍內(nèi)特別優(yōu)選的化合物包括1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶；和1-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶。本發(fā)明化合物的用途構(gòu)成了本發(fā)明的第二方面。通式(I)化合物可利用本領(lǐng)域中熟知的任何適宜的方法和/或利用下述方法進行制備。因此，按照本發(fā)明的第三方面，提供了一種制備如上定義的通式(I)化合物的方法，該方法包含(a)通式(III)化合物用通式(IV)的糖衍生物進行處理其中R1a或R2a各自獨立地代表氫或任何適宜的供體群，例如鹵素、OAc或SMe；R3a或R4a之一為氫，另一個為氫、OAc或NHAc；R7a或R8a之一為氫，另一個為OAc；R9a為氫或CH2OAc，反應(yīng)在甲硅烷基化試劑例如六甲基二硅氮烷和氯化三甲硅，以及催化劑如CF3SO3H、NaBF4、SnCl4、ZnCl2、TiCl4、TmsOTf、BF3·Et2O等存在的條件下進行，任意地再將一個或多個OAc基轉(zhuǎn)變?yōu)镺H基；(b)式(V)化合物其中R1b和R2b是NHCONH2或氫，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如式(IV)中定義，與式(VI)或式(VII)化合物反應(yīng)其中Y代表O或S，R10代表烷氧基，R11代表鹵素，R12代表氫、烷基、Na或K，反應(yīng)在堿例如甲醇鈉條件下進行。用羧化試劑如氯甲酸乙酯、1，1-羰基二咪唑處理通式(V)化合物，其中R1b或R2b各自獨立地代表氫或NH2，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如上述通式(IV)中定義，然后再用氨處理，可制得式(V)化合物，其中R1b和R2b為NHCONH2或氫。通式(VI)或(VII)化合物可通過用合適的乙酸衍生物(VIII)或腈衍生物(IX)分別與甲酸甲酯和堿例如甲醇鉀反應(yīng)而制備其中Y、R10和R11定義如上；或者(c)通式(X)化合物其中R1c或R2c之一為NH2，另一個為氫，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如通式(V)中定義，用通式(XI)化合物進行處理其中R13代表烷基，R11和R12定義如上，任意地再將一個或多個OAc基團轉(zhuǎn)變?yōu)镺H基團。通式(XI)化合物可用合適的取代乙酸衍生物(XII)與氯甲酸烷基酯反應(yīng)，然后再在堿如甲醇鈉條件下與甲酸甲酯反應(yīng)而制得其中Y和R2定義如上。用本領(lǐng)域熟知的方法可制備式(VII)化合物(例如J.Truce，美國化學(xué)會會志702828(1948))。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法可將一種通式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N通式(I)化合物。其中X代表氫的通式(I)化合物可通過常規(guī)來源得到，不過它們也可經(jīng)大量常用方法(例如)如在堿如甲醇鈉的乙醇液的條件下，讓尿素與如上定義的通式(VI)或(VII)化合物反應(yīng)而制得。另外，其中R代表鹵素的通式(I)化合物可以通過R為氫的化合物與合適的鹵化試劑反應(yīng)制備而成，例如用三氟甲基亞氟石和三乙胺進行氟化。(例如M.J.Robbins和S.R.Naik，美國化學(xué)會會志935272(1971))。Y代表OH的合適的化合物與本領(lǐng)域中熟知的常用試劑例如Lawesson’s試劑(2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetane-2，4-二硫化物)、P4S10或雙(三環(huán)己基錫)硫化物反應(yīng)可制得其中Y代表SH的通式(I)化合物。技術(shù)人員將明白，通過改變例如上述反應(yīng)中的溶劑和/或催化劑就可改變α∶β端基異構(gòu)體的比例。另一方面，利用2位上的甘露糖構(gòu)型，再進行差向異構(gòu)作用可得到更高比例的α端基異構(gòu)體(參見，例如R.U.Lemieux和A.R.Morgan，加拿大化學(xué)雜志432190(1965))。本發(fā)明中所使用的方法是基于Vorbruggen和Bennua公開的核苷合成方法(Vorbruggen和Bennua，四面體快報1339，(1978))。按照本發(fā)明的第四方面，提供了包含一種或多種本發(fā)明化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑。藥物制劑可以每劑量含有預(yù)定量活性成分的單位劑型存在。根據(jù)所治療的疾病、給藥途徑以及患者的年齡、體重和病情，這樣的單元可以含有例如50mg/kg-600mg/kg，優(yōu)選50mg/kg-300mg/kg，更優(yōu)選50mg/kg-150mg/kg(活性成分)。藥物制劑可以任何合適的途徑給藥，例如通過口服(包括頰或舌下給藥)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或表皮給藥)、陰道或非胃腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))途徑。這樣的制劑可用制藥領(lǐng)域中熟知的任何方法進行制備，例如通過用載體或賦形劑將相關(guān)的活性成分引入。適于口服給藥的藥物制劑可以分散單元形式存在，諸如膠囊或片劑；粉末或顆粒；含水或無水液體中的溶液或懸液；可食泡沫；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑等。適于經(jīng)表皮給藥的藥物制劑可以易于在與接受者的表皮的密切接觸中長時間保留的分散斑形式存在。例如，活性成分可通過醫(yī)藥研究3(6)，318(1986)中描述的電離子透入療法而由分散斑傳送。適于局部給藥的藥物制劑可配制成軟膏、霜劑、懸液、洗液、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油劑。對于眼睛或其它外部組織如嘴和皮膚的感染來說，該制劑優(yōu)選作為局部用軟膏或霜劑應(yīng)用。當(dāng)配制成軟膏時，該活性成分可與石蠟或可與水混合的膏基一起應(yīng)用。另一方面，該活性成分可與水包油型霜基或油包水型霜基一起配制成霜劑。適于眼睛的局部給藥的藥物制劑包括滴眼液，其中活性成分溶解或懸浮于合適的載體、特別是含水溶劑中。適于嘴的局部給藥的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸給藥的藥物制劑可以是栓劑或灌腸劑。適于鼻部給藥、載體是固體的藥物制劑包括顆粒大小例如在20-500微米范圍內(nèi)的粗粉末，其以嗅的方式給藥，即將粉末保留器靠近鼻子，通過迅速吸氣而進入鼻通道。用于鼻部給藥的、載體是液體的合適制劑是噴霧劑或滴鼻液，包括活性成分的含水或油溶液。適于通過吸入給藥的藥物制劑包括細(xì)顆粒塵或霧，可利用各種類型的計量壓縮霧化器、噴霧器或吹入法產(chǎn)生。適于陰道給藥的藥物制劑可以是陰道栓、棉塞、霜、凝膠、膏、泡沫或噴霧制劑。適于非胃腸道給藥的藥物制劑包括含水或不含水無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和使制劑與接受者的血液等滲的溶質(zhì)；含水或不含水的無菌懸液，其可包括懸浮劑和增稠劑。該制劑也可以單位劑量或多劑量保留器形式存在，例如密封安瓿和小瓶，可儲存于冷凍干燥條件下，使用前僅需要加入無菌液體載體，例如注射用水。用粉末、顆粒和片劑可制得即用的注射溶液和懸液。優(yōu)選的單位劑量制劑是含有如本文中上面所提到的活性成分的每日劑量或次劑量(sub-dose)，或其適宜部分的那些。應(yīng)當(dāng)理解，除了上面特別提到的成分外，該制劑還可包括與制劑的類型無沖突的本領(lǐng)域中常用的其他試劑，例如適于口服給藥的那些可包括調(diào)味劑。本發(fā)明化合物的用處在于它們可定向，可將治療劑傳送到預(yù)期部位。因此，根據(jù)治療劑所針對的部位，本發(fā)明化合物可用于各種疾病的治療或預(yù)防，包括癌癥包括遷移性肝癌，霉菌感染等。因此在其他方面，本發(fā)明提供了(I)本發(fā)明化合物在制造治療癌癥的藥劑中的用途；(ii)本發(fā)明化合物在制造治療霉菌感染的藥劑中的用途；(iii)治療癌癥、特別是肝癌的方法，包含給予患者有效量的本發(fā)明化合物；(iv)預(yù)防或治療遷移性肝癌的方法，包含給予患者有效量的本發(fā)明化合物；(v)治療霉菌感染的方法，包含給予患者有效量的本發(fā)明化合物；(vi)本發(fā)明化合物在制造用于預(yù)防或治療牛皮癬的藥劑中的用途；(vii)預(yù)防或治療牛皮癬的方法，包含給予患者有效量的本發(fā)明化合物；(viii)本發(fā)明化合物在制造防止細(xì)胞分裂的藥劑中的用途；和(ix)防止細(xì)胞分裂的方法，包含給予患者有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明將用下述實施例進行描述，其對本發(fā)明的范圍沒有任何限制作用。本發(fā)明各方面的優(yōu)選性能作適當(dāng)變動后也適于其他每一方面。實施例11-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶和1-α-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶在0℃，氫氣氛下，將5-氟尿嘧啶(0.2g，1.54mmol)和過乙酰化半乳糖(0.53g，1.54mmol)的混合物在乙腈(25ml)中攪拌，加入六甲基二硅氮烷(0.26ml，1.23mmol)后再加入氯化三甲基硅(0.16ml，1.23mmol)，并將該混合物攪拌30分鐘。逐滴加入氯化錫(IV)(0.22ml，1.84mmol)的乙腈溶液(5ml)，在0℃攪拌約30分鐘后，在室溫下攪拌該溶液并加熱到約70℃，直到再沒有起始物質(zhì)。用乙酸乙酯(50ml)稀釋該反應(yīng)混合物并依次用飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)、水(40ml)和鹽水(40ml)洗滌。將有機層干燥并減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)物通過快速色譜法(5％MeOH/DCM)精制得到無色結(jié)晶(0.5g，71％)。將上述產(chǎn)物的樣品(0.10g)溶于甲醇并加入甲醇鈉溶液(1M，MeOH液；約10滴)。在室溫下攪拌2小時后，反應(yīng)物用DowexH+樹脂中和，過濾并減壓蒸發(fā)。所得到的產(chǎn)物為α和β端基異構(gòu)體的混合物。利用常規(guī)方法，例如HPLC或柱色譜法可將其分離開。分析計算為C10H13FN2O7(+0.5H2O)應(yīng)為C39.87H4.65N9.30實得C39.61H4.98N8.571HNMR(β端基異構(gòu)體)δ3.8-4.0(5H，m，CH，CH2)，4.1(1H，d，CH)，5.62(1H，d，CH)，8.15(1H，d，＝CH)1HNMR(α端基異構(gòu)體)δ3.7-3.8(3H，m，CH，CH2)，4.3-4.35(1H，m，CH)，4.35-4.4(1H，m，CH)，4.42-4.45(1H，m，CH)，5.90(1H，dd，CH)，8.0(1H，d，＝CH)實施例21-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶和1-α-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶用過乙?；疞-半乳糖作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物。所得到的產(chǎn)物為α和β端基異構(gòu)體的混合物。利用常規(guī)方法，例如HPLC或柱色譜法可將其分離開。Mp.145-148℃分析計算為C10H13FN2O7(+H2O)應(yīng)為C38.71H4.84N9.03實得C39.19H4.89N8.661HNMR(β端基異構(gòu)體)δ3.8-4.0(5H，m，CH，CH2)，4.1(1H，m，CH)，5.6-5.62(1H，d，CH)，8.1(1H，d，＝CH)1HNMR(α端基異構(gòu)體)δ3.55-3.65(3H，m，CH，CH2)，4.15-4.2(1H，m，CH)，4.2-4.22(1H，m，CH)，4.25-4.3(1H，m，CH)，5.72(1H，dd，CH)，7.85(1H，d，＝CH)實施例31-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶和1-(α-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶用過乙酰化2-脫氧葡糖作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物，得到無色產(chǎn)物(第二步產(chǎn)率為87％)。所得到的產(chǎn)物為α和β端基異構(gòu)體的混合物。利用常規(guī)方法，例如HPLC或柱色譜法可將其分離開。Mp.125-130℃分析計算為C10H13FN2O6(+0.5H2O)應(yīng)為C42.10H4.91N9.82實得C42.07H4.85N9.701HNMR(β端基異構(gòu)體)δ1.85-1.9(1H，m，CH)，2.35(1H，m，CH)，3.45(1H，m，CH)，3.82(1H，m，CH)，3.9-4.0(2H，m，CH2)，5.82(1H，d，CH)，8.05(1H，d，＝CH)1HNMR(α端基異構(gòu)體)δ2.1-2.19(1H，m，CH)，2.25-2.3(1H，m，CH)，3.8-4.0(1H，m，CH)，4.15-4.2(1H，m，CH)，6.10(1H，dd，CH)，8.05(1H，d，＝CH)實施例41-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟尿嘧啶用過乙?；事短亲鳛槠鹗嘉镔|(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物，得到無色產(chǎn)物(第二步產(chǎn)率為58％)。Mp.120-125℃分析計算為C10H13FN2O7(+0.5H2O)應(yīng)為C39.87H4.65N9.30實得C40.25H4.62N9.241HNMRδ3.88(1H，dd，CH)，3.99(1H，m，CH)，4.15(1H，m，CH)，4.2-4.3(3H，m，CH，CH2)，6.02(1H，d，CH)，8.1(1H，d，＝CH)實施例51-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶和1-(α-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶用過乙?；?-脫氧半乳糖作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物，得到無色產(chǎn)物(第二步產(chǎn)率為95％)。所得到的產(chǎn)物為α和β端基異構(gòu)體的混合物。利用常規(guī)方法，例如HPLC或柱色譜法可將其分離開。Mp.105-109℃分析計算為C10H13FN2O6應(yīng)為C43.48H4.74N10.14實得C43.13H4.90N9.601HNMR(β端基異構(gòu)體)δ1.98-2.13(2H，m，CH)，3.83(3H，m，CH，CH2)，3.94(1H，m，CH)，4.11(1H，m，CH)，5.81(1H，dd，CH)，8.12(1H，d，＝CH)1HNMR(α端基異構(gòu)體)δ1.98-2.2(2H，m，CH)，3.8-3.9(2H，m，CH)，3.95-4.0(1H，m，CH)，4.15(1H，m，CH)，4.6(1H，m，CH)，6.30-6.35(1H，dd，CH)，8.2(1H，d，＝CH)實施例61-(β-L-2-阿拉伯吡喃糖基)-5-氟尿嘧啶和1-(α-L-2-阿拉伯吡喃糖基)-5-氟尿嘧啶用過乙?；疞-阿拉伯糖作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物，得到無色產(chǎn)物(第二步產(chǎn)率為68％)。所得到的產(chǎn)物為α和β端基異構(gòu)體的混合物。利用常規(guī)方法，例如HPLC或柱色譜法可將其分離開。Mp.185-190℃分析計算為C9H11FN2O6(+0.5H2O)應(yīng)為C39.85H4.43N10.33實得C39.67H4.48N9.861HNMR(β)δ3.85-4.0(4H，m，CH，CH2)，4.05-4.15(1H，m，CH)，4.4-4.45(1H，m，CH)，5.55(1H，d，CH)，8.05-8.1(1H，d，＝CH)1HNMR(α)δ3.8(4H，m，CH，CH2)，4.05-4.15(1H，m，CH)，4.2-4.25(1H，m，CH)，5.9(1H，d，CH)，8.0-8.02(1H，d，＝CH)實施例71-(β-D-2-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶在室溫下，將1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶(0.38g，1.30mmol)和三苯基氯代甲烷(0.54g，1.95mmol)的混合物在吡啶(5ml)中攪拌2小時。該反應(yīng)混合物與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用快速色譜法(20∶1-10∶1DCM/MeOH)精制得到純1-(β-D-6-O-三苯甲基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。在室溫下，將上述產(chǎn)物(0.14g，0.26mmol)與對甲苯磺酸(0.065g，催化劑)一起在2，2-二甲氧丙烷(5ml)和丙酮(5ml)的混合物中攪拌過夜。反應(yīng)物用三乙胺(10滴)中和并減壓蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法(50∶1DCM/MeOH)精制得到1-(β-D-3，4-異亞丙基-6-O-三苯甲基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。在室溫下，將上述異亞丙基產(chǎn)物(0.092g，0.16mmol)在吡啶(4ml)和乙酐(4ml)的混合物中攪拌2小時。該反應(yīng)物與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)，所得產(chǎn)物1-(β-D-2-O-乙酰基-3，4-異亞丙基-6-O-三苯甲基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶不必進一步精制即可用于下一步。將上述產(chǎn)物(0.13g，0.21mmol)在乙酸(70％，10ml)中于70-80℃加熱過夜。將該反應(yīng)混合物與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)并用快速色譜法(15∶1DCM/MeOH)精制得到預(yù)期產(chǎn)物。1HNMR(DMSO)δ1.90(3H，s，CH3)，3.49(3H，m，CH，CH2)，3.71(2H，m，CH)，3.79(1H，m，CH)，4.60-4.71(2H，s，OH)，5.02(1H，dd，CH)，5.10-5.18(1H，s，OH)，5.52(1H，dd，CH)，8.08(1H，d，CH)實施例81-(β-D-2，6-二-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶在室溫下，將1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶(0.10g，0.34mmol)、imadazole(0.026g，0.38mol)和叔丁基氯二苯基硅烷(0.1ml，0.38mmol)的混合物在DMF(2ml)中攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)并用快速色譜法(15∶1-8∶1DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。在室溫下，將上述甲硅烷基醚產(chǎn)物(0.16g，0.3mmol)與對甲苯磺酸吡啶翁(0.078g，0.30mmol)一起在丙酮(2ml)和2，2-二甲氧丙烷(2ml)的混合物中攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物加熱到80℃維持36小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)物減壓蒸發(fā)并用快速色譜法(30∶1DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-3，4-異亞丙基-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。在室溫下，將上述異亞丙基產(chǎn)物(0.13g，0.25mmol)在吡啶(2ml)和乙酐(2ml)的混合物中攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)并用快速色譜法(100∶1-80∶1DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-2-O-乙酰-3，4-異亞丙基-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。在室溫下，用四丁基氟化銨(1.1MTHF溶液；0.2ml，0.20mmol)的THF液(2ml)處理上述產(chǎn)物(0.12g，0.20mmol)16小時。將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并用快速色譜法(25∶1DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-2-O-乙酰-3，4-異亞丙基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。在室溫下，將異亞丙基產(chǎn)物(0.07g，0.19mmol)在吡啶(2ml)和乙酐(2ml)的混合物中攪拌1.5小時。將該反應(yīng)混合物與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)并用快速色譜法(100∶1DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-2，6-二-O-乙酰-3，4-異亞丙基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。最后，在80℃下，用乙酸(70％，10ml)處理上述產(chǎn)物(0.06g，0.14mmol)18小時。與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)后，預(yù)期產(chǎn)物用快速色譜法(30∶1-20∶1DCM/MeOH)精制，得到預(yù)期產(chǎn)物(0.031g，57％)。1HNMR(DMSO)δ2.01(3H，s，CH3)，2.08(3H，s，CH3)，3.35(1H，m，OH)，3.78(1H，m，CH)，3.91(1H，m，CH)，4.18(2H，m，CH2)，4.24(1H，m，CH)，5.02(1H，dd，NH)，5.15(1H，t，CH)，5.36(1H，d，OH)，5.68(1H，dd，CH)，8.10(1H，d，CH)實施例91-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶在80℃下，將1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶(0.085g，0.26mmol)、imadazole(0.019g，0.28mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(0.073g，0.28mmol)的混合物在DMF(2ml)中攪拌12天。將該反應(yīng)混合物冷卻，與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)并用快速色譜法(20∶1-10∶1DCM/MeOH)精制，得到1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。在室溫下，將上述甲硅烷基醚產(chǎn)物(0.1g，0.18mmol)與對甲苯磺酸吡啶翁(0.044g，0.18mmol)一起在丙酮(3ml)和2，2-二甲氧丙烷(3ml)的混合物中攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物加熱到70℃維持17小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)物減壓蒸發(fā)并用快速色譜法(30∶1-25∶1DCM/MeOH)精制，得到1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰-3，4-異亞丙基-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。在室溫下，用四丁基氟化銨(1.1MTHF溶液；0.1ml，0.11mmol)的THF液(2ml)處理上述產(chǎn)物(0.057g，0.09mmol)17小時。將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并用快速色譜法(10∶1-5∶1DCM/MeOH)精制，得到1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰-3，4-異亞丙基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。在室溫下，將異亞丙基產(chǎn)物(0.028g，0.08mmol)在吡啶(1ml)和乙酐(1ml)的混合物中攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)并用快速色譜法(60∶1DCM/MeOH)精制，得到1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰-3，4-異亞丙基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。最后，在70℃下，用乙酸(70％，10ml)處理上述產(chǎn)物(0.024g，0.06mmol)2天。與甲苯(×3)一起減壓共蒸發(fā)后，預(yù)期產(chǎn)物用快速色譜法(20∶1-10∶1DCM/MeOH)精制，得到預(yù)期產(chǎn)物(0.010g，46％)。1HNMR(DMSO)δ1.77(3H，s，CH3)，2.04(3H，s，CH3)，3.41(2H，m，OH，CH)，3.74(2H，m，OH，CH)，3.92(1H，m，CH)，4.14(2H，m，CH)，4.98(1H，s，NH)，5.41(1H，dd，CH)，7.89(1H，dd，NH)，8.11(1H，dd，CH)實施例101-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶用過乙?；疍-2-脫氧-2-N-乙酰半乳糖作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物。1HNMR(D2O)δ2.0(3H，s，CH3)，3.82-3，9(2H，m，CH)，3.92-4.02(2H，m，CH)，4.1(1H，d，CH)，4.2-4.25(1H，dd，CH)，5.7(1H，dd，CH)，8.05(1H，d，＝CH)實施例111-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶用過乙?；肴樘呛头奏?flucytosine)作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物，得到無色產(chǎn)物(第二步產(chǎn)率為55％)。Mp.170-175℃分析計算為C10H14FN3O5(+H2O)應(yīng)為C38.83H5.17N13.59實得C39.21H5.14N13.251HNMRδ3.8(2H，m，CH)，3.85-4.0(3H，m，CH，CH2)，4.08(1H，s，CH)，5.65(1H，d，CH)，8.0(1H，d，＝CH)實施例121-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶和1-(α-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶用過乙?；?-脫氧葡糖和氟胞嘧啶作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物，得到無色產(chǎn)物(第二步產(chǎn)率為85％)。所得到的產(chǎn)物為α和β端基異構(gòu)體的混合物。利用常規(guī)方法，例如HPLC或柱色譜法可將其分離開。Mp.105-109℃分析計算為C10H14FN3O5(+H2O)應(yīng)為C40.95H5.46N14.33實得C42.15H5.35N14.201HNMR(β端基異構(gòu)體)δ2.15-2.19(1H，m，CH)，2.39-2.43(1H，m，CH)，3.32(1H，m，CH)，3.78-3.89(2H，m，CH2)，4.08(1H，m，CH)，4.18(1H，m，CH)，6.13(1H，dd，CH)，8.0(1H，m，＝CH)1HNMR(α端基異構(gòu)體)δ1.95-2.05(1H，m，CH)，2.2-2.35(1H，m，CH)，3.45-3.55(1H，m，CH)，3.6-3.75(2H，m，CH)，3.85-3.95(1H，m，CH)，4.0-4.05(1H，m，CH)，5.95-6.0(1H，m，CH)，7.95(1H，d，＝CH)實施例131-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟胞嘧啶用過乙?；事短呛头奏ぷ鳛槠鹗嘉镔|(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物，得到無色結(jié)晶產(chǎn)物(第二步產(chǎn)率為75％)。Mp.145-150℃分析計算為C10H14FN3O6(+H2O)應(yīng)為C38.83H5.17N13.59實得C39.17H5.10N13.551HNMRδ3.75-3.78(1H，dd，CH)，3.98(1H，s，CH)，4.1(1H，m，CH)，4.2-4.3(3H，m，CH，CH2)，6.05-6.1(1H，d，CH)，8.0(1H，d，＝CH)實施例141-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶用過乙?；疍-2-脫氧-2-N-乙酰半乳糖和5-氟胞嘧啶作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物。1HNMR(D2O)δ2.21(3H，s，CH3)，3.79(2H，m，CH2)，3.91(2H，m，CH，CH)，4.08(1H，d，CH)，4.15(1H，m，CH)，5.63(1H，dd，CH)，8.00(1H，d，CH)實施例151-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶和1-(α-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶用過乙?；疍-2-脫氧半乳糖和5-氟胞嘧啶作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物。所得到的產(chǎn)物為α和β端基異構(gòu)體的混合物。利用常規(guī)方法，例如HPLC或柱色譜法可將其分離開。1HNMR(D2Oβ-產(chǎn)物)δ1.81(1H，m，CH)，1.95(1H，m，CH)，3.68(3H，m，CH2，CH)，3.80(1H，d，CH2)，3.95(1H，m，CH)，5.62(1H，dd，CH)，7.90(1H，d，CH)1HNMR(D2Oα-產(chǎn)物)δ2.13(2H，m，CH2)，3.62(1H，dd，CH)，3.77(1H，m，CH)，3.90(2H，m，CH2)，4.18(1H，m，CH)，6.00(1H，d，CH)，7.81(1H，d，CH)實施例161-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶用過乙?；疞-阿拉伯糖和5-氟胞嘧啶作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物。1HNMR(D2O)δ3.78(3H，m，CH2，CH)，3.94(2H，m，CH，CH)，5.42(1H，dd，CH)，7.83(1H，d，CH)實施例171-α-D-來蘇吡喃糖基-5-氟胞嘧啶用過乙?；疍-來蘇糖和5-氟胞嘧啶作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物。1HNMR(D2O)δ3.95(2H，m，CH2)，4.18(2H，m，CH，CH)，4.25(1H，t，CH)，5.91(1H，dd，CH)，8.00(1H，d，CH)實施例181-β-D-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶用過乙?；疍-阿拉伯糖作為起始物質(zhì)，利用實施例1中描述的方法制備上述化合物。1HNMR(D2O)δ3.77(3H，m，CH2，CH)，3.92(2H，m，CH)，5.42(1H，dd，CH)，7.84(1H，d，CH)實施例19毒性用無胸腺小鼠測定化合物1(如實施例1中所述)相對于5-FU的毒性。用臨床級5-FU來提供與文獻中記載的其他毒性研究進行比較的點。5只動物為一組，用不同劑量的5-FU或化合物1每48小時腹膜內(nèi)注射6次。表15Fu和化合物1的單一藥團毒性#NCI數(shù)據(jù)庫*MAD可達到的最大劑量實施例20體內(nèi)效能給無胸腺小鼠皮下接種人HepG2脅腹腫瘤，以測定化合物1的體內(nèi)抗腫瘤活性。當(dāng)腫瘤發(fā)展7天后，以1300mg/kg的劑量，每48小時腹膜內(nèi)注射7次進行治療來試圖防止腫瘤發(fā)展。化合物1、6、2和10(如實施例1、6、2和10中所述)顯著減慢了被治療動物的疾病發(fā)展速率，它們?nèi)员３址浅＝】档臓顩r。這使得被治療小鼠比未治療小鼠的存活時間增長，沒有給動物帶來任何毒副作用(表2和3)。表2接種腫瘤后小鼠存活數(shù)目</tables>表3平均腫瘤大小(處死后)</tables>權(quán)利要求1.式(I)化合物及其對映體其中R為鹵素；Y為氫，NH2，SH或OH；X為其中R1或R2之一為鍵，另一個是氫；R3或R4之一為氫，另一個為氫，OH，OAc或NHAc；R5為OH或OAc；R7或R8之一為氫，另一個為OH或OAc；R9為氫，CH2OH或CH2OAc；條件是當(dāng)R4為OH、OAc或NHAc時，R8為氫。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為氟；Y為OH；和R1和R2如式I中定義；R3或R4之一為氫，另一個為OH；R5為OH；R7或R8之一為氫，另一個為OH；R9為氫或CH2OH。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為氟；Y為NH2；R1和R2如式I中定義；R3或R4之一為氫，另一個為OH；R5為OH；R7或R8之一為氫，另一個為OH；R9為氫或CH2OH。4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(α-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶；1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(α-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶；1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2，6-二-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；或1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶。7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟尿嘧啶。8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-(β-D-2-脫氧-N-乙酰氨基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。10.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。12.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為1-α-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。13.如權(quán)利要求3所述的化合物，其為1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶；1-(α-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶；1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脫氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-(α-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶；1-α-D-來蘇吡喃糖基-5-氟胞嘧啶；或1-β-D-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶。14.如權(quán)利要求3所述的化合物，其為1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶。15.如權(quán)利要求3所述的化合物，其為1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶。16.如權(quán)利要求3所述的化合物，其為1-(α-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶。17.如權(quán)利要求3所述的化合物，其為1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟胞嘧啶。18.如權(quán)利要求3所述的化合物，其為1-(α-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶。19.如權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物在藥物中的用途。20.如權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物的制備方法，包含用通式(IV)的糖衍生物進行處理其中R1a或R2a各自獨立地代表氫或任何適宜的供體群，例如鹵素、OAc或SMe；R3a或R4a之一為氫，另一個為氫、OAc或NHAc；R7a或R8a之一為氫，另一個為OAc；R9a為氫或CH2OAc，反應(yīng)在甲硅烷基化試劑例如六甲基二硅氮烷和氯化三甲硅，以及催化劑如CF3SO3H、NaBF4、SnCl4、ZnCl2、TiCl4、TmsOTf、BF3·Et2O等存在的條件下進行，任意地再將一個或多個OAc基轉(zhuǎn)變?yōu)镺H基；(b)式(V)化合物其中R1b和R2b是NHCONH2或氫，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如式(IV)中定義，與式(VI)或式(VII)化合物反應(yīng)其中Y代表O或S，R10代表烷氧基，R11代表鹵素，R12代表氫、烷基、Na或K，反應(yīng)在堿例如甲醇鈉條件下進行；或(c)通式(X)化合物其中R1c或R2c之一為NH2，另一個為氫，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如通式(V)中定義，用通式(XI)化合物進行處理其中R13代表烷基，R11和R12定義如上，任意地再將一個或多個OAc基團轉(zhuǎn)變?yōu)镺H基團；之后任意地(d)將一種通式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N通式(I)化合物。21.一種藥物制劑，包含權(quán)利要求1-18中任一項所定義的化合物以及任意地一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。22.如權(quán)利要求21所述的藥物制劑，包含1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-(β-D-2-脫氧-N-乙酰氨基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶，或1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。23.如權(quán)利要求21所述的藥物制劑，包含1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶，1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶，或1-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶。24.如權(quán)利要求1、2和4-12中任一項所述的化合物在制造用于治療癌癥的藥劑中的用途。25.如權(quán)利要求1、3和13-18中任一項所述的化合物在制造用于治療霉菌感染的藥劑中的用途。26.治療癌癥的方法，包含給予患者有效量的如權(quán)利要求1、2和4-12中任一項所定義的化合物。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其用于治療肝癌。28.預(yù)防或治療遷移性肝癌的方法，包含給予患者有效量的如權(quán)利要求1、2和4-12中任一項所定義的化合物。29.如權(quán)利要求26-28中任一項所述的方法，其中所給予的化合物是1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-(β-D-2-脫氧-N-乙酰氨基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶，或1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。30.治療霉菌感染的方法，包含給予患者有效量的如權(quán)利要求1、3和13-18中任一項所定義的化合物。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所給予的化合物是1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶，1-(β-D-2-脫氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶，或1-(β-D-2-脫氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶。32.如權(quán)利要求1、2和4-12中任一項所述的化合物在制造用于預(yù)防或治療牛皮癬的藥劑中的用途。33.預(yù)防或治療牛皮癬的方法，包含給予患者有效量的如權(quán)利要求1、2和4-12中任一項所定義的化合物。34.如權(quán)利要求1-18中任一項所定義的化合物在制造用于防止細(xì)胞分裂的藥劑中的用途。35.防止細(xì)胞分裂的方法，包含給予患者有效量的如權(quán)利要求1-18任一項所定義的化合物。全文摘要本發(fā)明公開了式(Ⅰ)化合物及這些化合物的對映體,其中R為鹵素;Y為氫,NH文檔編號A61K31/7052GK1196059SQ96196248公開日1998年10月14日申請日期1996年6月24日優(yōu)先權(quán)日1995年6月23日發(fā)明者S·M·庫爾特尼申請人:牛津糖科學(xué)(英國)有限公司