專利名稱：治療用的泡騰組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的含有泡騰對(duì)偶物的顆粒、含有此顆粒的藥用制劑，本發(fā)明也涉及其制備方法和該制劑在治療中的應(yīng)用。
泡騰藥用制劑在本領(lǐng)域中是公知的。簡(jiǎn)而言之，該組合物包括一種對(duì)偶物，它含有酸如檸檬酸或其一氫或二氫鹽和二氧化碳源如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉。干燥時(shí)，這些物質(zhì)在一起不起反應(yīng)，但在水存在下反應(yīng)，結(jié)果釋放二氧化碳并產(chǎn)生泡騰作用。給藥前，該藥物組合物可以是溶解在水中用的片劑或噴灑在水上用的可分散的粉劑形式。在制備組合物時(shí)將對(duì)偶物成分混合在一起。重要的是要避免水，以防止過早泡騰。在以檸檬酸或其一氫鹽/碳酸氫鈉為對(duì)偶物時(shí)，過早泡騰會(huì)生成二氧化碳，當(dāng)藥物對(duì)酸敏感時(shí)還會(huì)產(chǎn)生另外的和不希望的降解作用。
適用于泡騰制劑的藥物為西咪替丁，由Smith Kline & FrenchLaboratories以Tagamet投放市場(chǎng)。含有200mg西咪替丁和檸檬酸/碳酸氫鈉化學(xué)計(jì)量對(duì)偶物的泡騰片劑已在幾個(gè)歐洲國家上市。該對(duì)偶物由濕顆粒法來制備。泡騰制劑也有助于克服西咪替丁的苦味。另外，EP0233853-A(Laboratoires Smith Kline & French)描述了泡騰對(duì)偶物特別適用于H2拮抗劑，如對(duì)酸敏感的西咪替丁。對(duì)偶物含有一定比例的單和二堿金屬檸檬酸鹽混合物。這可以用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽的水溶液處理檸檬酸，通過部分地中和而制得，并在放出一定量二氧化碳時(shí)停止反應(yīng)。該方法分為幾步，包括濕法制粒和干燥。更簡(jiǎn)單、更有效的方法在商業(yè)上是有吸引力的。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果使用包括滾軸壓制機(jī)的干顆粒技術(shù)將對(duì)偶物各成分混合在一起可更有效地制備改進(jìn)的對(duì)偶物。在制藥技術(shù)中，滾軸壓制機(jī)的使用越來越普及。該技術(shù)取決于使細(xì)粉的壓實(shí)，結(jié)果得到不定形的碎片或薄片。然后，將這些薄片破碎，以便經(jīng)過篩得到使用者所需大小的顆粒。
在Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Voll，ed H ALieberman and L Lachman(Marcel Dekkel，1980)中描述了使用滾軸壓制法制備含有硫酸氫鈉/碳酸氫鈉對(duì)偶物的顆粒，然后混合成用于清潔便桶的泡騰片劑。
因此，本發(fā)明提供含有泡騰對(duì)偶物的藥用顆粒，其特征在于該對(duì)偶物包括無水的粉末狀檸檬酸鈉和粉末狀碳酸氫鈉，并使用滾軸壓制機(jī)制備所述顆粒。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)所述顆粒更快且更完全地溶于水中并在成分之間不產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)。
使用一定大小范圍的顆粒的無水粉末狀檸檬酸單鈉來制備最有用的顆粒。無水粉末狀檸檬酸單鈉鹽的合適等級(jí)包括基本上(即大約大于90％)在0至500微米，優(yōu)選355微米，更優(yōu)選0到250微米范圍內(nèi)的顆粒。合適的等級(jí)可從Roche(檸檬酸單鈉無水粉末，最多含有5％w/w大于0.250mm的顆粒)、Boehringer Ingelheim(檸檬酸單鈉wasserfreiArt-Nr661511，至少含有90％w/w小于0.150mm的顆粒)、Jungbunzlauer(最多含有5％w/w大于0.355mm的顆粒)和Haarmann&Reimer Corp.(最多含有1％大于0.500mm的顆粒)購得。
合適等級(jí)的粉末狀碳酸氫鈉包括基本上(即約大于90％)在0到500微米，優(yōu)選270微米，更優(yōu)選0到130微米范圍內(nèi)的顆粒。合適等級(jí)的粉末狀碳酸氫鈉可從Solvay，例如0到13(顆粒大小經(jīng)過篩法確定，大于0.16mm的最多為15g/kg)和超細(xì)顆粒(經(jīng)過篩法確定顆粒大小，大于0.125mm最多為20g/kg)。
發(fā)現(xiàn)用較小顆粒制備的片劑比用較大顆粒制備的片劑更硬，但是在別的方面類似。
本發(fā)明的顆?？捎冒ㄏ铝胁襟E的方法制備a)將對(duì)偶物成分混合在一起；b)滾軸壓制混合物以便得到薄片；c)使薄片破碎而獲得顆粒；和d)如果需要，按大小篩選顆粒。
合適地，對(duì)偶物成分在控制的溫度(如約20℃)和控制的相對(duì)濕度(如約20％RH)下混合在一起并在滾軸壓制機(jī)中制成薄片?？稍诰€性壓制強(qiáng)度范圍內(nèi)進(jìn)行滾軸壓制，適合的值受檸檬酸單鈉和碳酸氫鈉顆粒大小的影響。對(duì)于較小的顆粒(如檸檬酸單鈉的等級(jí)如以上所述來自Boehringer Ingelheim，而碳酸氫鈉的等級(jí)來自Solvay)，發(fā)現(xiàn)約20KN/cm的線性滾軸壓制強(qiáng)度產(chǎn)生適于進(jìn)一步加工成最終產(chǎn)品形式(如片劑)的顆粒。對(duì)于較大的顆粒(如來自Jungbunzlauer的檸檬酸單鈉)來說，優(yōu)選約30KN/cm的線性壓制強(qiáng)度。因此，將所得薄片破碎而獲得顆粒，經(jīng)篩選得到進(jìn)一步加工所需大小的顆粒，使用0到1250微米大小范圍的顆粒是合適的。在進(jìn)一步使用前，使用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法標(biāo)定所得顆粒的泡騰力。
合適的是，將本發(fā)明的顆粒包括在藥物配方中。因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種含有顆粒的藥物制劑，該顆粒包括泡騰對(duì)偶物和藥物，所述藥物可以任意地混入顆粒中，其特征在于對(duì)偶物含有無水粉末狀檸檬酸單鈉和粉末狀碳酸氫鈉，且用滾軸壓制機(jī)來制備顆粒。
合適的是，顆?？珊袑?duì)偶物成分，并且可任意地含有其它可藥用的賦型劑和/或藥物。因此，本發(fā)明的又一方面是提供含有顆粒的藥用制劑，該顆粒含有泡騰對(duì)偶物和藥物，其特征在于該對(duì)偶物含有無水粉末狀檸檬酸單鈉和粉末狀碳酸氫鈉，且用滾軸壓制機(jī)來制備顆粒。
合適的藥物包括本領(lǐng)域公知的H2-拮抗劑如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和roxatine或其可藥用鹽。有代表性的藥物為西咪替丁或其鹽酸鹽。其它合適的藥物包括那些直接從柜臺(tái)上出售的藥物(非處方藥物)如鎮(zhèn)痛藥，如阿斯匹林、酮洛芬、萘普生、撲熱息痛和布洛芬?？苫烊氪伺蒡v對(duì)偶物的其它合適產(chǎn)物包括不消化產(chǎn)物、維生素補(bǔ)充劑和抗生素。
合適的是，藥物以一定的量混入，以致于各片劑含有單位劑量的特定藥物如200mg西咪替丁或500mg撲熱息痛。
合適的藥用制劑包括泡騰片劑和含有水可分散的粉末小囊劑。
在加工成最終形式之前可通過將滾軸壓制形成的顆粒與其它成分混合在一起制備本發(fā)明的藥用制劑。滾軸壓制可擴(kuò)大到包括其它成分，如藥物和賦型劑如潤(rùn)滑劑、崩解劑、芳香劑和甜味劑。對(duì)于片劑來說，最后的工藝可包括使用壓片機(jī)壓制成片劑。
優(yōu)選地，將上文定義的檸檬酸單鈉和碳酸氫鈉混合在一起，然后優(yōu)選在沒有水的情況下，用滾軸壓制成薄片，并將薄片破碎而獲得顆粒。然后將由此獲得的顆粒與藥物(如西咪替丁(或其鹽酸鹽)、常規(guī)的制片成分或填充劑和任選的甜味劑、香味劑和潤(rùn)滑劑混合在一起，并在合適的控制室溫的條件下壓制或填充而分別形成片劑或小囊劑。合適的片劑將具有6到12Kp的硬度。發(fā)現(xiàn)最終片劑的硬度受用于制備顆粒的線性滾軸壓制強(qiáng)度的影響。而合適的線性壓制強(qiáng)度又受檸檬酸單鈉和碳酸氫鈉顆粒大小的影響。對(duì)于較小的顆粒(如以上所述來自BoehringerIngelheim的檸檬酸單鈉等級(jí)和來自Solvay的碳酸氫鈉等級(jí))來說，優(yōu)選的線性滾軸壓制強(qiáng)度約為20KN/cm。已發(fā)現(xiàn)較高線性壓制強(qiáng)度產(chǎn)生的顆粒并入片劑中時(shí)得到較硬的片劑(高達(dá)17Kp)。線性壓制強(qiáng)度低于16KN/cm時(shí)，發(fā)現(xiàn)所得片劑非常軟。對(duì)于較大顆粒(如來自Jungbunzlauer的檸檬酸單鈉)來說，優(yōu)選約30KN/cm的線性壓制強(qiáng)度(linear compaction strength)。含有西咪替丁的片劑在40℃貯存2個(gè)月后未顯示西咪替丁降解的問題。
另外，也可將藥物(例如西咪替丁與對(duì)偶物成分混合在一起，然后將混合物進(jìn)行滾軸壓制，接著破碎而獲得顆粒。然后可將這些顆粒與甜味劑、芳香劑和潤(rùn)滑劑混合并壓制成片劑。也可將甜味劑和芳香劑混入開始的混合物中，然后進(jìn)行滾軸壓制。
合適的甜味劑在本領(lǐng)域是公知的，包括天冬甜精、糖精鈉、乙酰氨基磺酸鉀和環(huán)己烷氨基磺酸鈉。
合適的潤(rùn)滑劑在本領(lǐng)域中也是公知的，包括PEG 6000，苯甲酸鈉和二甲基硅油。
本發(fā)明的制劑也可包括本領(lǐng)域中公知的其它賦型劑和試劑，例如崩解劑，濕潤(rùn)劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用制劑用于治療其中所含藥物治療的同一疾病。因此，本發(fā)明的再一方面是提供一種上文所定義的用于治療的藥用制劑。本發(fā)明也提供應(yīng)用上文所定義的對(duì)偶物制備用于治療的藥物。含有H2-拮抗劑如西咪替丁的所述藥用制劑可用于治療十二指腸、胃、復(fù)發(fā)和胃潰瘍消化性食管炎，并用于處理因上部胃腸道出血而處于高度危險(xiǎn)狀態(tài)的病人。
現(xiàn)通過下述實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例1含有200mg的泡騰片1.化學(xué)計(jì)算量的滾軸壓制的泡騰顆粒粉末狀無水檸檬酸單鈉(來自B Ingelheim)1426.2g粉末狀碳酸氫鈉(來自Solvay) 1118.8g將組分混合在一起并在20-25℃溫度下和約20％RH之下以20KN/cm的線性壓制強(qiáng)度進(jìn)行滾軸壓制。然后將薄片壓碎并經(jīng)過篩而進(jìn)行顆粒大小分類以獲得用于片劑中的顆粒。
2.片劑w/w化學(xué)計(jì)算量的滾軸壓制泡騰顆粒2545g西咪替丁堿基200.0芳香劑 27.5天冬甜精15.0糖精鈉 8.0PEG 600020.0苯甲酸鈉100.0將合適比例加大的上述組分在20-25℃和約20％RH下在混合裝置中混合在一起，并將所得混合物在安裝有22mm沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成片。所得扁平圓片重為2915.5mg，硬度約6-12Kp，在20℃下水中的溶出時(shí)間為45到75秒。實(shí)施例2含有500mg撲熱息痛的泡騰片1.化學(xué)計(jì)算量的滾軸壓制的泡騰顆粒粉末狀無水檸檬酸單鈉(來自Jungbunzlauer)1426.2g粉末狀碳酸氫鈉0/13(來自Solvay) 1118.8g將組分混合在一起并在20-25℃和約20％RH之下以30KN/cm的線性壓制強(qiáng)度進(jìn)行滾軸壓制。然后將薄片破碎并過1.25mm篩而進(jìn)行顆粒大小分類，以獲得片劑中使用的顆粒。
2.片劑(w/w)化學(xué)計(jì)算量的滾軸壓制泡騰顆粒1840.0mg撲熱息痛(粉末狀)500.0mg山梨醇 400.0mgPEG 6000100.0mg聚山梨醇油酸酯803.0mgSodium Sacharinate 8.0mg(總量 2851.0mg)將聚山梨醇油酸酯80與部分山梨醇混合以獲得均勻的干燥混合物?；旌虾?，將剩余的山梨醇和其它成分在20-25℃和約20％RH條件下，在混合裝置中混合在一起。在安裝有20mm沖頭的壓片機(jī)上將所得混合物壓制成片。所得片劑具有下列特點(diǎn)重量 2851mg厚度 約4.48mm溶解時(shí)間 約45秒
權(quán)利要求
1.含有泡騰對(duì)偶物的藥用顆粒，其特征在于該對(duì)偶物包括粉末狀無水檸檬酸單鈉和粉末狀碳酸氫鈉，且采用滾軸壓制機(jī)來制備該顆粒。
2.一種含有顆粒的藥用制劑，所述顆粒含有泡騰對(duì)偶物和可任意地混入該顆粒的藥物，其特征在于所述對(duì)偶物包括粉末狀無水檸檬酸單鈉和粉末狀碳酸氫鈉，并采用滾軸壓制機(jī)來制備該顆粒。
3.權(quán)利要求1或2的藥用顆粒或含有此顆粒的制劑，其中粉末狀無水檸檬酸單鈉基本上為0到500微米大小的顆粒。
4.權(quán)利要求3的藥用顆?；蚝写祟w粒的制劑，其中粉末狀無水檸檬酸單鈉基本上為0到355微米大小的顆粒。
5.權(quán)利要求4的藥用顆?；蚝写祟w粒的制劑，其中粉末狀無水檸檬酸單鈉基本上為0到250微米的顆粒。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的藥用顆?；蚝写祟w粒的制劑，其中粉末狀碳酸氫鈉基本上為0到500微米大小的顆粒。
7.權(quán)利要求6所述的藥用顆?；蚝写祟w粒的制劑，其中粉末狀碳酸氫鈉基本上為0到270微米范圍大小的顆粒。
8.權(quán)利要求7所述的藥用顆粒或含有此顆粒的制劑，其中粉末狀碳酸氫鈉基本上為0到130微米大小的顆粒。
9.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)所述的藥用顆粒或制劑，其中藥物為H2拮抗劑或鎮(zhèn)痛藥。
10.權(quán)利要求9所述的藥用顆?；蚝写祟w粒的制劑，其中藥物為西咪替丁或其鹽酸鹽或撲熱息痛。
11.權(quán)利要求2-10中任何一項(xiàng)所述的藥用制劑，它們?yōu)槠瑒┗蛩煞稚⒌姆蹌?br> 12.制備權(quán)利要求1和3到9中任何一項(xiàng)所定義的藥用顆粒的方法，該方法包括下列步驟a)將對(duì)偶物成分混合在一起；和b)滾軸壓制混合物而得到薄片；c)破碎薄片而獲得顆粒；和d)如果需要，按大小篩分顆粒。
13.制備權(quán)利要求2-11中任何一項(xiàng)所定義的任一藥用制劑的方法，該方法包括將權(quán)利要求1到10中任何一項(xiàng)所述顆粒與賦型劑和任選的藥物以合適的量并以任何順序混合。
14.含有泡騰對(duì)偶物的通過滾軸壓制得到的顆粒在制備用于治療的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
將含有粉末狀無水檸檬酸單鈉和粉末狀碳酸氫鈉的泡騰對(duì)偶物通過滾軸壓制機(jī)制備的顆粒配制成藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1193906SQ96196469
公開日1998年9月23日 申請(qǐng)日期1996年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月5日
發(fā)明者J·A·G·門頓 申請(qǐng)人:史密斯克萊恩比徹姆藥物實(shí)驗(yàn)室