專利名稱：很低劑量藥物固體劑型的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及配制固體劑型藥物和由此制備固體劑型，特別是涉及含低劑量藥物的固體劑型的制備方法。本發(fā)明還涉及治療和/或預防癡呆的方法和可用于這種治療的單位劑型。
在制造很低劑量藥物的固體劑型時，例如活性劑量在約5-125微克(μg)(如藥物為總固體重量的0.004-0.1％)時，常見的困難是難以保證均勻性。技術上的問題是如何將藥物均勻分布在大量的賦形劑粒子之中。
制造片劑的最簡單的方式是將所有的組分以干粉形式簡單地摻混并壓制成片(“直接壓制”)。對于低劑量藥物此法很少成功；一個常見的問題是在壓片時粉末摻混物分離。一種能成功地用于低劑量藥物的此方法被稱為“研磨”，有時稱作“按序混合”或“交互混合”。將很細的藥物粒子先與一小份賦形劑混合；產物隨后與更多的一份賦形劑混合，如此繼續(xù)，直到形成所要的混合物。此方法依賴于藥物顆粒對較大的賦形劑粒子的靜電粘附，從而防止了分離。此法對某些藥物奏效，但其成功與否取決于藥物和賦形劑二者的表面性質，且該方法十分麻煩。EP0503521描述了此法對于和某些賦形劑親合性高且分開傾向小的甾類藥物的應用。
配制低劑量藥物的一種優(yōu)選的替代方法稱為“濕法造?！?。將藥物溶在水或另一種溶劑中，與含粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)的賦形劑摻混，形成濕的塊體，其中溶液含量占造?；旌衔锟傊亓康?-20％，隨后在另一步驟中將其干燥。粘合劑使賦形劑粒子團聚在一起，當塊體干燥時，這些小團(“顆?！?含有或是包覆著藥物。這樣作是有效的，但很麻煩，因為干燥步驟需要特殊的設備，而且通常要求高溫，這可能使不穩(wěn)定的藥物變質。另外，使用粘合劑還需要另外含有諸如羥基乙酸淀粉鈉或淀粉之類的崩解劑，以便幫助粘著的藥片在胃中分散。
流化床造粒已被用來實現(xiàn)低劑量(1μg-10mg)片劑的含量均勻性(Thiel等，藥物與藥理學雜志(J.pharm.pharmacol.)1986，38，335-343)。在這一方法中，微粒化的藥物以粉末形式與其它賦形劑摻混，然后裝入流化床造粒器中，粉末由于噴上了粘合劑溶液而凝聚，同時進行干燥。此方法不需要另外的干燥步驟，但一定要使用微粒化藥物，而且在造粒之前加上一個另外的摻混步驟。該方法還需要專門的設備和工藝參數(shù)的精確最優(yōu)化。
配制低劑量藥物的另一方法被稱作載體成粒法(Michoel等，藥物技術(pharmaceutical Technology)1988年6月，66-84)。此法的操作是，將粘合劑溶液(如聚乙烯吡咯烷酮水溶液)噴到較大的賦形劑粒子(如水合乳糖)上，然后噴上干燥的藥物小顆粒，從而使賦形劑被藥物顆粒所包覆，所述藥物顆粒通過粘合劑粘著于賦形劑上。溶液的用量為總的成?；旌衔镏亓康?.3-3.5％。此方法用于含4-5％重量藥物的制劑。此法也需要干燥；要求藥物粒度很小，這常常需要一個額外的研磨步驟，而且很細的藥物粉末可能流動得不好；同時配方中仍然需要崩解劑。
Dahl等在藥物發(fā)展和工業(yè)藥物學(Drug Development and Industrialpharmacy)1990，16(12)，1881-1891中描述了利用噴涂液體藥物的載體來制備固體膠囊制劑。將模型藥物溶在一種非揮發(fā)性溶劑(碳酸亞丙酯)中，按藥物占總固體重量約0.01％的用量噴涂在可壓制的糖上，使最終的單位劑量為35μg。不揮發(fā)性的溶劑則保留在摻混物中。溶劑的加入量約為制劑總重量的約5％；溶劑與固體比例較低時會使崩解及溶解的能力減少。最終形成的稍帶粘性的粉末在自動包囊機中造成一些困難，在壓片時很可能也產生嚴重問題。
Yalkowski(美國專利4,489,026)敘述了一種方法，其中包括在一個開口的包衣盤中，向賦形劑粉末上很慢地噴灑在揮發(fā)性惰性溶劑(優(yōu)選沸點低于80℃的有機溶劑)中的藥物稀溶液，連續(xù)流動的空氣在噴灑期間將產物干燥。此方法用于單位劑量為10μg或更低的藥物。噴灑速度限制在1-10ml/分，這使得此方法只適用于很小的批量(所引用的實例制備1000片)。溶液與所用載體的重量比為15％；另外，使用揮發(fā)性有機液體現(xiàn)在被認為是相當有害的，需要溶劑回收過程和防爆設備。
Katdare(美國專利4,898,736)描述了此方法的一種簡化的變型，應適合于單位劑量為50-1000μg的情形；藥物溶解在易蒸發(fā)的溶劑如乙醇、甲醇、丙酮或四氫呋喃中，將其簡單地與賦形劑按2.26％或6.75％的比例混合后干燥，隨后加潤滑劑并壓片。此方法原則上適用于工業(yè)規(guī)模的制造，但仍存在與使用揮發(fā)性有機溶劑有關的問題。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種藥物配制方法，該方法包括將載體顆粒與藥物的水溶液混合，溶液為混合物總重量的1-3％。
所形成的混合物可以通過例如壓片并任選地用薄膜包衣或者通過膠囊化，制成合適的單位劑量形式。
一種可能適宜的做法是，將最初的藥物/載體混合物制成較高的藥物濃度，隨后在另一步驟中與更多的載體摻混，在要求片劑的含量為某個范圍時此法可能特別有用。分離的摻混步驟通過稀釋作用(即，殘余的水分布在更大量的載體粉末之中)和較長的混合時間促進了干燥。稀釋程度以載體/濃縮物的重量比為4/1至40/1為宜，依載體的加工特性而定。對于乳糖單水合物，一種方便的稀釋比為10∶1。
在不采用稀釋步驟的情況下，溶液/混合物重量比更優(yōu)選為最高達2％重量。
最佳溶液量取決于載體顆粒的吸收劑特性、藥物的溶解度和混合裝置的特點，選擇溶液的用量以便使藥物能均勻分布而又可以免去加熱干燥步驟。
混合步驟優(yōu)選在高速剪切混合機中進行。
載體可以是任何合適的可溶性、可直接壓制的藥用賦形劑，例如無水乳糖、乳糖一水合物、甘露糖醇，或是不溶性的、可直接壓制的藥用賦形劑，例如微晶纖維素或磷酸氫二鈣，優(yōu)選可溶性的賦形劑。
任何在水中有足夠溶解度的藥物均可用本發(fā)明的方法配制。溶液中的藥物濃度取決于所要求的藥物單位劑量，其上限取決于藥物的溶解度。
在混合期間，載體顆粒均勻地用很薄的藥物溶液薄膜包衣。一些水份在混合期間自然地干燥，因為通常有小的空氣流穿過混合機；剩余的水量已低至不再專門需要干燥。如果片劑是膜包衣的，則在包膜過程中可獲得一定程度的進一步干燥。
本發(fā)明方法有許多優(yōu)點-它不需要對藥物作任何研磨-不需要干燥步驟。這簡化了加工并降低了生產成本；受熱易變的藥物不會經受干燥所要求的溫度；對于高度有效的藥物，免去干燥步驟使其較易包含微塵，從而改善了工廠工人的安全-避免了使用揮發(fā)性有機溶劑-不需要加粘合劑-在賦形劑是高度可溶時，不需要加崩解劑。
在最終的混合物中使用的任選添加劑包括崩解劑；用來改善制劑中藥物化學穩(wěn)定性的各種酸性或堿性賦形劑，如檸檬酸二氫鈉，最好是包含在初始混合物中；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化硅。
本發(fā)明還提供了其中含有按照本發(fā)明方法配制的藥物的藥物組合物和該組合物作為活性治療物質的應用。
本發(fā)明另外還提供了含有可用本發(fā)明方法得到的藥物的藥物組合物及該組合物作為活性治療物質的應用。
本發(fā)明方法特別適用于配制活性劑量約為5-125微克(μg)的[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈一鹽酸鹽。(化合物X)?；衔颴及其制備方法公開于EP-A-0392803、WO 95/31456和WO 93/17018中。此化合物通過在中樞神經系統(tǒng)內毒蕈堿受體處的作用增強了乙酰膽堿功能，因此可用于治療和/或預防哺乳動物的癡呆癥。
特別是，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中含有一種藥用載體和占載體重量最高達0.1％重量的化合物X、0％的揮發(fā)性有機溶劑和0％的粘合劑。
EP-A-0392803建議化合物X和該專利中公開的其它化合物的合適日劑量為0.01-5mg/kg。通過對人類患者用藥現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在日劑量低于0.01mg/kg、更優(yōu)選0.003mg/kg及更低，例如0.0001-0.003mg/kg、如0.00035-0.003mg/kg、0.0007-0.003mg/kg、0.0001-0.0007mg/kg或0.00035-0.002mg/kg時，即可具有作為識別能力增強劑的效力。
因此，本發(fā)明提供了一種治療和/或預防癡呆的方法，更具體地說，提供了一種提高患者識別能力的方法，該方法包括使患者以低于0.01mg/kg、更優(yōu)選0.003mg/kg或更低的日劑量服用化合物X。本發(fā)明還涉及化合物X在制備以低于0.01mg/kg、更優(yōu)選0.003mg/kg或更低的日劑量治療和/或預防癡呆的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預防癡呆的藥物組合物，該組合物中含有適合以低于0.01mg/kg、更優(yōu)選0.003mg/kg或更低的日劑量服用的單位劑量的化合物X和一種可藥用的載體。
為達到上述日劑量，合適的單位劑量是5、12.5、25、50或75μg，每天服用二次，如果是50μg單位劑量，則每天給藥一次。這樣的單位劑量是以50-70kg的個體為基礎計算的。本發(fā)明還擴展到其中以上述單位劑量提供化合物X的上面定義的方法、應用或組合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物及該組合物作為活性治療物質的應用，特別是在治療和/或預防癡呆方面的應用，該組合物中含有本發(fā)明的化合物X和/或按照本發(fā)明的方法配制的藥物，其單位劑型選自每單位劑量5-125μg，例如每單位劑量5、12.5、25、50或75μg的劑型。
實施例化合物X的配制為了按每150mg賦形劑100μg藥物的劑量制備100kg用于壓片或膠囊化的摻混物-在1升水中溶解67g藥物(即，按重量計為1％的水(1.067％的溶液))-將其緩緩加入到在高速剪切混合-造粒機中的100kg“直接壓制”級乳糖一水合物中-摻入0.25kg潤滑劑(硬脂酸鎂)和0.15kg助流劑(膠體二氧化硅)-壓片-膜包衣(任選)為了以濃縮物方式按每150mg賦形劑100μg藥物的劑量制備100kg用于壓片或膠囊化的摻混物-在0.1升水中溶解67g藥物-將其緩緩地加到在高速剪切混合-造粒機中的9.8kg“直接壓制”級的乳糖一水合物和0.2kg酸化劑(檸檬酸二氫鈉)中，接著再加入0.1升水以沖洗所用的容器，同時以約1500rpm的砍刀(chopper)速度劇烈混合，總混合時間10-20分鐘(即，總計加入相當于濃縮物重量2％的水(2.67％的溶液))-將所形成的濃縮物篩入一個滾筒摻混機中-與88kg另加的乳糖和1.8kg檸檬酸二氫鈉混合，然后摻入0.15kg助流劑(膠體二氧化硅)和0.25kg潤滑劑(硬脂酸鎂)-壓片-膜包衣(任選)為了使單位劑量為150mg賦形劑中含有75、50、25、12.5和5μg，上述方法中所用藥物的用量分別為50、33.6、16.8、8.4和3.3g。
權利要求
1.一種藥物配制方法，包括將載體顆粒與用量為混合物總重量的1-3％的藥物水溶液相混合。
2.權利要求1的方法，其中所述載體是可溶性或不溶性的、可直接壓制的藥用賦形劑。
3.權利要求2的方法，其中所述載體是選自無水乳糖、乳糖一水合物和甘露糖醇的一種可溶性賦形劑。
4.權利要求3的方法，其中所述混合物還含有酸性或堿性賦形劑，用以改進制劑中藥物的化學穩(wěn)定性。
5.根據(jù)前述任一權利要求的方法，其中還包括將所述混合物與更多的載體和/或一種或多種添加劑相摻混，該添加劑選自崩解劑、用來提高制劑中藥物的化學穩(wěn)定性的酸性或堿性賦形劑、潤滑劑和助流劑。
6.權利要求5的方法，其中所述混合物與更多的載體按1∶4至1∶40的重量比混合。
7.根據(jù)前述任一權利要求的方法，其中將所述混合物配制成單位劑量形式。
8.根據(jù)前述任一權利要求的方法，所述方法用于配制[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈一鹽酸鹽。
9.一種藥物組合物，其中含有可用前述任一權利要求的方法得到的藥物。
10.一種藥物組合物，其中含有可藥用的載體和含量占載體重量最高達0.1％的[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈一鹽酸鹽、0％的揮發(fā)性有機溶劑和0％的粘合劑。
11.權利要求10的組合物，其中所述載體是可溶性或不溶性的、可直接壓制的藥用賦形劑。
12.權利要求11的組合物，其中所述載體是選自無水乳糖、乳糖一水合物和甘露糖醇的可溶性賦形劑。
13.權利要求10-12中任一項的組合物，該組合物還含有一種或多種添加劑，所述添加劑選自崩解劑、用來改進制劑中藥物的化學穩(wěn)定性的酸性賦形劑、潤滑劑和助流劑。
14.權利要求13的組合物，該組合物含有乳糖一水合物、檸檬酸二氫鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。
15.權利要求10-14中任一項的組合物，該組合物配制成單位劑量形式。
16.一種治療和/或預防癡呆的方法，該方法包括使患者服用日劑量低于0.01mg/kg的[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈一鹽酸鹽。
17.[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈一鹽酸鹽在制備以低于0.01mg/kg的日劑量治療和/或預防癡呆的藥物中的應用。
18.用于治療和/或預防癡呆的藥物組合物，其中含有適合以低于0.01mg/kg的日劑量服用的單位劑量的[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈一鹽酸鹽和藥用載體。
19.權利要求16、17或18的方法，應用或組合物，其中日劑量為0.003mg/kg或更低。
20.權利要求19的方法，應用或組合物，其中日劑量為0.0001-0.003mg/kg。
21.權利要求20的方法，應用或組合物，其中日劑量為0.00035-0.003mg/kg。
22.權利要求20的方法，應用或組合物，其中日劑量為0.0007-0.003mg/kg。
23.權利要求20的方法，應用或組合物，其中日劑量為0.0001-0.0007mg/kg。
24.權利要求20的方法，應用或組合物，其中日劑量為0.00035-0.002mg/kg。
25.權利要求16、17或18的方法，應用或組合物，其中化合物以5、12.5、25、50或75μg的單位劑量存在，每日服用二次，或者當劑量為50μg時，每日服用一次。
26.從屬于權利要求8的權利要求9或者權利要求10-15中任何一項的藥物組合物，其單位劑型選自每單位劑量5-125μg。
27.權利要求26的藥物組合物，其中每單位劑量含5、12.5、25、50或75μg藥物。
28.用作活性治療物質的權利要求9，權利要求10-15中任一項、或權利要求26或27的藥物組合物。
29.用于治療和/或預防癡呆的從屬于權利要求8的權利要求9，權利要求10-15中任一項、或權利要求26或27的藥物組合物。
30.一種治療和/或預防癡呆的方法，該方法包括給患者服用有效量的權利要求29的組合物。
31.權利要求29的藥物組合物在制備治療和/或預防癡呆的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物配制方法,一種治療和/或預防癡呆的方法及其中使用的藥物組合物。所述配制方法包括將載體顆粒與用量為混合物總重量1—3%的藥物水溶液混合。所述治療方法包括使患者按低于0.01mg/kg的日劑量服用[R－(Z)]－α－(甲氧亞氨基)－α－(1－氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛－3－基)乙腈一鹽酸鹽。
文檔編號A61K9/20GK1196677SQ96197054
公開日1998年10月21日 申請日期1996年7月29日 優(yōu)先權日1995年7月29日
發(fā)明者J·A·納佩爾, N·莫蒂梅爾, K·T·奧布里恩, S·J·馬內克, R·庫馬爾, M·S·G·克拉克, J·M·羅頓 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司