專利名稱：皮內素受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吡咯、吡唑和三唑化合物，含有這些化合物的藥物組合物及其作為內皮素受體拮抗劑的應用。
內皮素(ET)是由血管內皮合成和釋放出的一種強有力的血管收縮肽。內皮素存在三種異構體ET-1、ET-2和ET-3[除非另外說明，“內皮素”是指任何一種或所有的內皮素異構形式]。內皮素對心血管系統(tǒng)，特別是對冠脈循環(huán)、腎循環(huán)和大腦循環(huán)有顯著影響。內皮素釋放的增加或反常與心血管、腦血管、呼吸道及腎臟病理生理學的發(fā)病機理中涉及的平滑肌收縮有關。已報道過在患有原發(fā)性高血壓、急性心肌梗塞、蛛網膜下出血、動脈粥樣硬化的患者及進行透析的尿毒癥患者的血漿中內皮素濃度增高。
在體內，內皮素對血壓和心輸出量有顯著影響。在大鼠的靜脈內快速濃注ET(0.1-3nmol/kg)造成短暫的劑量依賴性降壓響應(持續(xù)0.5-2分鐘)，隨后是動脈血壓持續(xù)的、劑量依賴性升高，在用藥后血壓可保持升高2-3小時。高于3nmol/kg的劑量對于大鼠常常是致命的。
內皮素似乎在腎血管床中產生優(yōu)先作用。它造成腎血流的顯著而持久的減少，同時腎小球濾過率，尿量、尿鈉和尿鉀排泄量顯著降低。內皮素產生持久的尿鈉排泄抑制作用，盡管心房鈉尿肽顯著增加。內皮素還刺激血漿腎素活性。這些發(fā)現表明ET參與腎功能的調節(jié)，并且與多種腎臟疾病有關，包括急性腎功能衰竭、環(huán)孢霉素腎毒性、放射性造影劑誘導的腎功能衰竭和曼性腎衰竭。
研究結果表明，體內腦血管系統(tǒng)對于內皮素的血管擴張和血管收縮作用都極其敏感因此，ET可能是腦血管痙攣的重要介體，而腦血管痙攣是蛛網膜下出血的常見且經常是致命的后果。
ET還顯示出諸如嚴重的呼吸暫停和局部缺血性損傷等直接的中樞神經系統(tǒng)作用，這表明ET可能促進了大腦梗塞和神經元死亡的發(fā)展。
ET還和以下病癥有關心肌缺血[Nichols等，英國藥學雜志(Br.J.Pharm.)，99597-601，1989；Clozel及Clozel，循環(huán)研究(Circ.Res.)，651193-1200，1989]，冠脈血管痙攣[Fukuda等，歐洲藥學雜志(Eur.J.Pharm.)，165301-304，1989；Lüscher，循環(huán)(Circ.)，83701，1991]，心力衰竭、血管平滑肌細胞增殖[Takagi，生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.& Biophys.Res.Commun.)，168537-543，1990；Bobek等，美國生理學雜志(Am.J.Physiol)258408-C415，1990]和動脈粥樣硬化[Nakaki等，生物化學與生物物理研究通訊(Biochem & Biophys.Res.Commun.)158880-881，1989；Lerman等，新英格蘭醫(yī)學雜志(New Eng J.of Med.)325997-1001，1991]。在冠狀動脈氣囊血管成形術后顯示出內皮素濃度升高[Kadel等，No.2491循環(huán)(Circ.)82627，1990]。
另外，已發(fā)現內皮素是包括人的支氣管在內的分離的哺乳動物氣道組織的強有力收縮劑，[Uchida等，歐洲藥學雜志(Eur.J.of Pharm.)154227-228，1988；LaGente，臨床與實驗變態(tài)反應(Clin.Exp.Allergy)20343-348，1990；Springall等，柳葉刀(Lancet)337697-701，1991]。內皮素可能在間質性肺纖維化及相關的肺動脈高壓(Glard等，第三次內皮素國際會議，1993，p34)和ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥，Sanai等，同上文獻P.112)的發(fā)病機理中起作用。
內皮素還與胃粘膜中出血性和壞死性損傷[Whittle等，英國藥學雜志(Br.J.Pharm.)951011-1013.1988]，雷諾現象[Cinniniello等，柳葉刀(Lancet)337114-115，1991]，克隆病和潰瘍性結腸類[Munch等，柳葉刀(Lancet)339p.381]，偏頭痛[Edmeds，頭痛(Headache)，1991年2月號，p.127)，膿毒癥[Weitzberg等，循環(huán)性休克(Circ.Shock)33222-227，1991；Pittet等，外科學年鑒(Ann.Surg.)213262-264，1991]，環(huán)孢菌素誘發(fā)的腎功能衰竭或高血壓，[歐洲藥理學雜志(Eur.J.Pharmacol.)180191-192，1990)，國際腎臟學(Kidney.Int.)371487-1491，1990]，內毒素性休克及內毒素誘發(fā)的其它疾病[生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)1611220-1227，1989；斯堪的那維亞生理學報(Acta.Physiol.Scand.)137317-318，1989)，以及炎癥性皮膚病[臨床研究(Clin，Res.)41451及484，1993]的發(fā)生有關。
內皮素還與妊娠子癇前期(preclampsia)[Clark等，美國婦產科學雜志(Am.J.obstet.Gynecol)，1992年3月號，962-968；Kamor等，新英格蘭醫(yī)學雜志(N.Eng.J.of.Med)1990年11月22日，p.1486-1487；Dekker等，歐洲婦產科及生殖生物學雜志(Eur.J.Ob.and Gyn.and Rep.Bio)40215-220，1991；Schiff等，美國婦產科學雜志(Am.J.Ostet.Gynecol.)1992年2月號，p.624-628]、糖尿病〔Takahashi等，糖尿病(Diabetologia)33306-310，1990]和腎移植后的急性血管排異現象[Watschinger等，移植(Transplantation)52，No.4,743-746]有關。
內皮素對骨吸收和組成代謝均有激發(fā)作用，而且可能在骨質重建的偶合中起作用。Tatrai等，內分泌學(Endocrinology)131603-607。
據報道，內皮素促進精液在子宮腔內的輸送[Casey等，臨床內分泌學和代謝雜志(J.Clin.Endo，and Metabolism)74，No.1，p.223-225]，因此，內皮素拮抗劑可以作為男性避孕藥使用。內皮素調節(jié)的卵巢/月經周期[Kenegsberg，臨床內分泌學和代謝雜志(J.Clin.Endo.and Met.)，74，No.1，p.12]，并且還可能對男性陰莖血管緊張性的調節(jié)起某種作用[Lau等，亞洲與太平洋藥學雜志(Asia.Pacific J.of.Pharm)1991，6287-292；Fejada等，美國生理學會會志(J.Amer.Physio.Soc)1991，H 1078-H 1085]。內皮素還介導人類前列腺平滑肌的有力收縮[Langenstroer等，泌尿科學雜志(J.Urology)149，p.495-499]。
因此，內皮素受體拮抗劑對于以下疾病的藥物治療提供了一種獨特的方法高血壓，急性和慢性腎功能衰竭，局部缺血誘發(fā)的腎功能衰竭，膿毒癥-內毒素誘導的腎功能衰竭，預防和/或治療放射性造影劑誘導的腎功能衰竭，環(huán)孢菌素誘導的急性和慢性腎功能衰竭，腦血管疾病，腦血管痙攣，蛛網膜下出血，心肌缺血，心絞痛，充血性心力衰竭，急性冠狀動脈血栓形成綜合癥，心肌損傷，不穩(wěn)定性心絞痛，哮喘，原發(fā)性肺動脈高壓，繼發(fā)于內源性肺部疾病的肺動脈高壓，動脈粥樣硬化雷諾現象，潰瘍，膿毒癥，偏頭痛，青光眼，內毒素性休克，內毒素誘發(fā)的多發(fā)性器官衰竭或播散性血管內凝血，環(huán)孢霉素誘發(fā)的腎功能衰竭以及作為血管成形術中的輔助藥劑用于防止心瓣再狹窄，糖尿病，糖尿病視網膜病變，視網膜病變，糖尿病腎病，糖尿病大血管病變，動脈粥樣硬化，妊娠子癇前期，骨質重建，腎移植，男性避孕藥，不育癥和陰莖異常勃起，以及良性前列腺肥大。發(fā)明概要本發(fā)明包括式(1)表示的化合物和含有這些化合物的藥物組合物，以及它們作為內皮素受體拮抗劑的應用，它們可用于預防或治療多種心血管病和腎病，包括但不限于高血壓，急性和慢性腎功能衰竭，環(huán)孢霉素誘發(fā)的腎毒性，良性前列腺肥大，肺動脈高壓，偏頭痛，中風，蛛網膜下出血，腦血管痙攣，心肌缺血，心絞痛，充血性心力衰竭，不穩(wěn)定性心絞痛，冠脈血管痙攣和心肌搶救，糖尿病慢性并發(fā)癥，包括但不限于，動脈粥樣硬化，糖尿病腎病，糖尿病視網膜病變，視網膜病變，糖尿病大血管病變；以及在血管成形術中作為防止心瓣再狹窄的輔助劑。
本發(fā)明還包括一種在動物(包括人)體內拮抗內皮素受體的方法，該方法包括向需要此拮抗作用的動物施用有效數量的式(1)化合物。
本發(fā)明還包括式(II)表示的中間體。在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)(d)化合物的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明化合物用結構式(I)表示或是其可藥用的鹽
其中(Z)是
P是四唑-5-基，CO2R6或C(O)N(R6)S(O)qR10；Ra獨立地是氫或C1-6烷基；R1獨立地是氫、Ar、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是
R3和R5各自獨立地是R13OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，NO2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，R13CO2R7，-X-R9-Y，-X(C(R6)2)OR6，-(CH2)mX′R8或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8內的各亞甲基可以是未取代的或被一或二個-(CH2)nAr基團取代；R4獨立地是R11，OH，C1-5烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中C1-5烷氧基可以是未取代的或者被OH，甲氧基或鹵素取代；R6獨立地是氫或C1-8烷基；R7獨立地是氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基或C2-8炔基，它們均可是未取代的或被一個或多個OH、N(R6)2、 CO2R12、鹵素或XC1-10烷基取代；或者R7是(CH2)nAr；R8獨立地是R11，CO2R7，CO2C(R11)2O(CO)XR7，PO3(R7)2，SO2NR7R11，NR7SO2R11，CONR7SO2R11，SO3R7，SO2R7，P(O)(OR7)R7，CN，CO2(CH2)mC(O)N(R6)2，C(R11)2N(R7)2，C(O)N(R6)2，NR7C(O)NR7SO2R11，OR6，或是未取代的或被C1-6烷基取代的四唑基；R9獨立地是一個鏈，均可是直鏈或支鏈的C1-10亞烷基(撐型)、C1-10鏈亞烯基、C1-10亞烷基(叉型)、C1-10亞炔基，或是亞苯基，它們均可是未取代的或者被一個或多個OH、N(R6)2、COOH或鹵素取代；R10獨立地是C1-10烷基、N(R6)2或Ar；R11獨立地是氫，Ar，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，它們全可是未取代的或被一個或多個OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R12獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基或C2-7炔基；R13獨立地是二價的Ar，C1-10亞烷基(撐型)，C1-10亞烷基(叉型)，C2-10鏈亞烯基，它們均可是未取代的或被一個或多個OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R14獨立地是氫，C1-10烷基，XC1-10烷基，Ar或XAr；R15獨立地是氫，Ar，C1-6烷基或XAr；R16獨立地是C1-6烷基，或是被一個或多個C1-6烷基、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR6、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3或NHCOR6取代的苯基；X獨立地是(CH2)n，O，NR6或S(O)q；X′獨立地是O，NR6或S(O)q；Y獨立地是CH3或X(CH2)nAr；Ar是
萘基，吲哚基，吡啶基，噻吩基，噁唑烷基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基或嘧啶基，它們均可是未取代的或被一或多個Z1或Z2基團取代；A獨立地是C＝0，或是(C(R6)2)m；B獨立地是-CH2-或-O-；Z1和Z2獨立地是氫，XR6，C1-8烷基，(CH2)qCO2R6，C(O)N(R6)2，CN，(CH2)nOH，NO2，F，Cl，Br，I，N(R6)2，NHC(O)R6，O(CH2)mC(O)NRaSO2R16，(CH2)mOC(O)NRaSO2R16，未取代的或被C1-6烷基取代的O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16四唑基，CF3或C(O)R6；m獨立地是1至3；n獨立地是0至6；q獨立地是0、1或2；條件是、R3、R4和R5不是O-O(CH2)nAr或O-OR6。
所有的烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基均可以是直鏈的或支鏈的。
鹵素可以是Br，Cl，F或I。
本發(fā)明化合物可以含一個或多個不對稱碳原子，且可以外消旋形式和旋光形式存在。所有這些化合物及其非對映體均被考慮在本發(fā)明的范圍內。
優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中p是CO2R6，更優(yōu)選p是CO2H。
R1是氫。
Z1和Z2獨立地是氫，CO2R6，(CH2)nOH，C1-4烷基或C1-6烷氧基，如甲氧基。
R3和R5獨立地是氫，CO2R6，OH，C1-8烷氧基，C1-8烷基，N(R6)2，NO2，Br，F，Cl，I，R13CO2R7，(CH2)nR8，(CH2)mX′R8或X(C(R6)2)mOR6。
就基團R3和R5而言，最好不代表氫。特別是，基團R3優(yōu)選代表Br、Cl、C1-8烷氧基(如甲氧基)；X(CH2)nR8，其中X優(yōu)選代表O，n為0、1或2，R8優(yōu)選選自以下基團CO2R6，其中R6優(yōu)選為氫；OR6，其中R6優(yōu)選為氫；任選被C1-8烷基(如乙基)取代的四唑基；CONR7SO2R11，其中R7是H或C1-8烷基(如甲基)，R11優(yōu)選為C1-8烷基(如甲基、異丙基或叔丁基)，或任選被Br、Cl、F、C1-8烷基(如甲基)取代的苯基；或者R8是被一個或多個Br、Cl、CO2H，CH2OH取代的苯基或吡啶基；R5是C1-8烷氧基如甲氧基，或是N(R6)2，其中R6優(yōu)選為H或甲基。
R4是氫，OH，C1-5烷氧基，N(R6)2，Br，F，Cl，I，NHCOCH3或S(O)qC1-5烷基，其中C1-5烷基可以是未取代的或者被OH、甲氧基或鹵素取代。R4更優(yōu)選是氫。
R6是氫或C1-8烷基，如甲基和乙基。
R7是氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基或C2-8炔基，它們均可是未取代的或者被一個或多個OH、N(R6)2、CO2R12、鹵素取代，或者R7是(CH2)nAr。當R7是(CH2)nAr時，n優(yōu)選為0或1，Ar優(yōu)選為未取代的或被鹵素或C1-5烷氧基取代的苯基。
R11是氫，苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基可以是未取代的或者被一個或二個C1-4烷基取代；C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，它們均可是未取代的或者被一個或多個OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R12是氫或C1-6烷基。
R13是苯基，吡啶基或C2-10亞烷基，它們均可是未取代的或被一個或多個CO2R6、OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R15優(yōu)選是氫或C1-6烷基，如乙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基。
(z)優(yōu)選為(d)。
優(yōu)選的化合物是(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(3-羧基-2-吡啶基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸；或(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
本發(fā)明提供了式(1)化合物，它們可以用與下述相似的方法制得。
式(Id)化合物
其中一個B是CH2，另一個是氧，其制備方法是，將式(2)的酮在氫化鈉存在下于碳酸二甲酯中烷基化，生成式(3)的b-酮酸酯。
將式(3)的b-酮酸酯與甲酸二甲酯縮二甲醇在合適的溶劑(如甲苯)中于約95℃下縮合，生成式(4)化合物。
式(4)化合物用式(5)的肼衍生物(其中R15是C1-6烷基)在合適的溶劑(如甲醇和水)中于乙酸鈉存在下處理R15-NH-NH2(5)結果形成式(6)的吡唑。
將式(6)的酯用還原劑(如二異丁基氫化鋁)在溶劑(如二氯甲烷)中還原，隨后在丙酮中用氧化劑(如瓊斯試劑)氧化，得到式(7)的醛。
式(7)的醛與式(8)的半酸(其中R16是C1-8烷基)進行諾文葛爾縮合反應
反應在乙酸哌啶鎓存在下于溶劑(如苯)中在回流溫度下進行，使用迪安-斯塔克裝置共沸除水，得到式(9)的酯
如果需要和愿意，隨后1)按照需要進行R3、R4、R5、R15、R16、Z1和Z2基團的去保護、烷基化和水解；和2)成鹽醛縮合可以通過在吡啶和乙酸存在下加熱來進行。
利用常規(guī)的去保護方法，如水解，可以將式(9)的酯轉化成酸。
式(8)的半酸
其中R16是C1-8烷基，n為1，它可以由式(10)的4-甲氧基苯酚出發(fā)制備
式(10)的酚在溴化后得到式(11)的溴苯。
式(11)的酚用1，2-二氯乙烷在相轉移反應條件下烷基化，得到式(12)化合物。
式(12)的溴苯在溶劑(如四氫呋喃)中用有機鋰試劑(如正丁基鋰)或金屬(如鎂)處理，得到式(13)的二氫苯并呋喃。
將式(13)化合物在溶劑(如二氯甲烷)中用六亞甲基四胺氫溴酸鹽過溴化物溴化，得到式(14)的溴代二氫苯并呋喃。
式(14)化合物在溶劑(如四氫呋喃)中用有機鋰試劑(如正丁基鋰)進行金屬-鹵素交換，得到式(15)的醛。
式(15)的醛在溶劑(如苯)中于吡啶和乙酸存在下與丙二酸二烷基酯(如丙二酸二乙酯)縮合，得到式(16)的a，b-不飽和酯
式(16)的a，b-不飽和酯在乙醇中用硼氫化鈉處理，接著在溶劑(如乙醇)中用氫氧化鈉水溶液單皂化，用鹽酸酸化后得到式(8)的酸，其中R16是乙基，n為1。
其它的式(Id)化合物可以用本領域熟知的方法制得。
本發(fā)明還包括用以下步驟制備式(Id)化合物的一種方法(a)式(II)化合物或其被保護形式或前體(定義如后)
與式(8)化合物反應
其中一個B是CH2，另一個是O，Z1、Z2和R16如此前對式(Id)的定義；如果需要或者愿意，隨后進行(b)式(Id)的一種化合物轉化成式(Id)的另一種化合物，如(i)當式(Id)中含有其中R6、R7、R12或R16為烷基的CO2R6、CO2R7或CO2R12或CO2R16基團時，轉化成其中R6、R7、R12或R16代表氫的相應化合物；(ii)當式(Id)中含有羥基(如在R3、R4或R5中)時，用本領域熟知的方法轉化成其它基團，如基團(CH2)Ar，其中Ar是任選取代的苯基；和/或(c)成鹽。
本領域技術人員應該理解，取代基R15、R3、R4和R5可以在合成的任何階段用本領域熟知的方法引入，優(yōu)選在早期階段引入。因此，在上述的一些反應中，特別是整個合成過程早期階段的反應中，取代基R15、R3、R4和R5中的一個或多個可以代表最終取代基的前體。任何取代基R15、R3、R4和R5的前體是指可以衍生或轉化成所要基團R15、R3、R4和R5的某種基團。還應理解，可能必須或者最好是在反應順序的不同階段將這些基團(或其前體)中的某些保護起來。合適的前體和保護基，象其轉化和去除方法一樣，是本領域技術人員所熟知的。
本發(fā)明的另一方面提供了一種式(II)中間體，其中的R15、R3、R4、R5和Ra如對式(I)的說明。
式(Ii)化合物
其中一個B是CH2，另一個是O；它可以由市場上可購得的式(17)的酮出發(fā)制備
式(17)的酮與式(18)的草酸二乙酯在溶劑(如乙醇)中于堿(如乙醇鈉)存在下反應，得到式(19)的二酮
式(19)的二酮與式(20)的肼衍生物在合適的溶劑(如乙醇)中于回流溫度下反應，得到式(21)的吡唑
式(21)的酯在溶劑(如甲醇水溶液)中用氫氧化鋰皂化；在酸化后得到式(22)的酸
隨后在堿(如N-甲基哌啶)存在下依次用氯甲酸甲酯和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽處理，轉化成相應的式(23)的N-甲氧基-N-甲基酰胺
式(23)化合物可以用有機金屬試劑Ra-M(其中Ra是C1-6烷基，M是Li或MgCl)處理，得到式(24)化合物，其中Ra是C1-6烷基。
或者是，其中Ra是C1-6烷基的化合物(24)與Lawesson氏試劑在合適的溶劑(如四氫呋喃)中反應，得到式(25)的硫酮，
該硫酮隨后用重氮甲酸酯(26)在回流的四氫呋喃中處理，得到式(27)的硫雜丙環(huán)。
式(27)的硫雜丙環(huán)在溶劑(如氯仿)中于回流溫度下用亞磷酸三甲酯處理，得到式(28)化合物，其中Ra是C1-6烷基。
式(28)的酯用氫氧化鋰在溶劑(如甲醇水溶液)中皂化，用乙酸酸化后得到式(Ii)的酸，其中P為CO2H。
式(Ie)化合物
其中一個B是CH2，另一個是O；可以由其中R16是C1-8烷基的式(29)的芳基酯出發(fā)，按以下示意圖概述的步驟制備；先形成式(30)的吡咯
式(30)化合物隨后按照上述的化合物(6)和化合物(21)分別轉化成化合物(Id)和化合物(Ii)的步驟順序，轉化成式(Ie)化合物。
式(Ih)化合物的制備方法可以是，用式(31)的烴基硼酸出發(fā)
與其中的X是Cl或Br的式(32)三唑在標準的Suzuki偶合條件下反應生成式(33)的酯
式(31)化合物可以通過相應的有機金屬衍生物(如有機鋰衍生物或格利雅化合物)與硼酸三烷基酯反應后水解制得。
式(32)的制備方法可以是，丙二酸二甲酯與對乙酰氨基苯磺酰疊氮化物在溶劑(如乙腈)中于堿(如三乙胺)存在下反應，生成重氮基丙二酸二甲酯(34)。
式(34)的重氮基丙酸酯用式(35)的胺處理R15-NH2(35)隨后用酸進行后處理，得到式(36)的三唑
式(36)化合物與PX5(其中X是溴或Cl)在碳酸鉀存在下于二甲基甲酰胺中反應，得到式(32)化合物。
式(Ij)化合物可由式(37)的苯胺(analine)出發(fā)制備
式(37)苯胺與式(38)的二酮在合適的溶劑(如乙醇)中于回流溫度下反應，得到式(39)的吡咯。
式(38)的二酮可以通過式(40)的a，b-不飽和酮
與式(41)的甲硅烷基烯醇醚
在合適的溶劑(如二氯甲烷)中于路易斯酸(如氯化鋅)存在下反應后經酸性水解得到。
式(33)和式(39)化合物隨后可以按照上述的化合物(6)、化合物(21)和化合物(30)分別轉化成化合物(Id)、(Ii)和(Ie)的相同步驟，分別轉化成化合物(Ih)和化合物(Ij)。
為了將式(I)化合物或其可藥用的鹽用于人和其它哺乳動物的治療，通常將其按照標準的藥學操作配制成藥物組合物。
式(I)化合物及其可藥用鹽可以按照用于治療所述病癥的標準方式給藥，例如口服、腸道外、舌下、經皮、直腸、吸入或經頰給藥。
口服給藥時具有活性的式(1)化合物及其可藥用的鹽可以配制成糖漿、片劑、膠囊和錠劑。糖漿制劑通常由化合物或鹽在含有矯味劑或著色劑的液體載體(如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)中的懸浮液或溶液構成。在組合物為片劑形式的場合，可以使用通常用于制備固體制劑的任何藥用載體。這些載體的實例包括硬脂酸鎂、石膏粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。在組合物為膠囊形式的場合，任何常規(guī)的包囊均適用，例如在硬明膠膠囊外殼中使用上述的載體。在組合物為軟明膠外殼膠囊的形式時，可以考慮通常用于制備分散體或懸浮液的任何藥用載體，例如樹膠水溶液，纖維素硅酸鹽或油，將它們加到軟明膠膠囊外殼內。
典型的腸道外給藥的組合物包括化合物或其鹽在滅菌水溶液或非水載體中的溶液或懸浮液，載體中任選含有腸道外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入給藥的組合物采用溶液、懸浮液或乳狀液形式，它們可以利用常規(guī)的噴射劑如二氯二氟甲烷或三氯-氟甲烷，以干粉形式或氣溶膠形式給藥。
典型的栓劑包括以這種方式給藥時有效的式(1)化合物或其可藥用鹽及一種粘合劑和/或潤滑劑，例如聚合的二醇、明膠、可可脂或其它的低熔點植物蠟或脂肪或其合成的類似物。
典型的經皮給藥制劑包括常規(guī)的水基或非水基載體，例如乳油、軟膏、洗劑或糊，或者是醫(yī)用硬膏、貼劑或薄膜的形式。
組合物最好是單位劑量形式，例如藥片、膠囊或計量好的氣溶膠劑量，以便患者可以自己服用單個劑量。
對于口服用藥，每劑量單位宜含0.1mg-500mg/kg、優(yōu)選含1mg-100mg/kg，而非腸道給藥的每劑量單位宜含0.1mg-100mg按游離酸計算的式(1)化合物或其可藥用鹽。對于鼻內給藥，每劑量單位宜含1-400mg，優(yōu)選10-200mg/每人。局部施用的制劑以含0.01-1.0％式(1)化合物為宜。
口服用藥的日劑量宜為按游離酸計約0.01mg/kg-40mg/kg式(1)化合物或其可藥用鹽。腸道外給藥時按游離酸計的日劑量宜為約0.001mg/kg-40mg/kg式(1)化合物或其可藥用的鹽。鼻內給藥和口腔吸入的日劑量宜為約10-約500mg/每人?；钚猿煞挚梢砸惶旆?-6次，足以顯示出所要求的活性。
當本發(fā)明化合物按照本發(fā)明給藥時，預期沒有不可接受的毒理作用。
式(1)化合物的生物活性由以下試驗證實1.結合性試驗A)CHO細胞膜制備用人類ETA和ETB受體穩(wěn)定轉染的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞在245mm×245mm組織培養(yǎng)板中于補加了10％胎牛血清的Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基中生長。匯合成片的細胞用含有蛋白酶抑制劑混合液(5mM EDTA，0.5mM PMSF，5μg/ml亮抑蛋白肽酶和0.1u/ml抑蛋白肽酶)的Dulbecco磷酸鹽緩沖液洗。在800xg下離心后，細胞在液氮中冷凍后在冰上解凍進行裂解。隨后在含有20mM pH 7.5的TrisHCl和蛋白酶抑制劑混合液的裂解緩沖液中均化(用玻璃質Dounce勻漿器均化30次)。在800xg下初始離心10分鐘除去未破裂的細胞和核之后，上清液在40000xg下離心15分鐘，將沉淀物再懸浮于50mM pH7.5的Tris HCl和10mM MgCl2中，在液N2中冷凍后分成水份于-70℃下貯存。用BCA法測定蛋白質，以BSA作為標準。
(B)結合性研究按照Elshourbagy等(1993)的步驟進行〔125I〕ET-1與由CHO細胞制得的膜的結合。簡要地說，開始實驗時在100μl體積內于100nm未標記的ET-1不存在(完全結合)或存在(非特異性結合)下向膜上加入25μl在0.05％BSA中的〔125I〕ET-1(0.2-0.3nM)。膜蛋白的濃度對于ETA和ETB受體每只試驗管分別為0.5和0.05μg。通過用冷緩沖液(20mM Tris HCl.pH7.6和10mM MgCl2)稀釋使溫育(30℃，60分)停止，通過在0.1％BSA中預浸過的Whatman GF/C過濾裝置(Clifton，NJ)過濾。用Brandel細胞收獲器用同樣的緩沖液洗三次(每次5ml)，用一臺γ計數器以75％的效率計數細胞。
以下實施例供示例說明用，并非是對本發(fā)明化合物的限制。
實施例1(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸a)2-溴-4-甲氧基苯酚在0℃下向4-甲氧基苯酚(13.00g，104.84mmol)的DMF(50ml)溶液中加入溴(5.40ml，104.84mmol)。反應混合物溫熱至室溫。攪拌2小時后用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，得到21.28g深色油狀的粗制標題化合物1H NMR(250MHz，CDCl3)d7.49(b，1H)，6.96(d，1H)，6.72-6.62(m，2H)，3.71(s，3H)。
b)2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯向2-溴-4-甲氧基苯酚(20.00g，98.04mmol)的1，2-二氯乙烷(50.00ml，0.63mol)溶液中加入氫氧化鈉(12.00g，0.29mol)和氯化芐基三乙基銨(3.00g)的水(150ml)溶液?；旌衔飻嚢杌亓?4小時。用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑后，將殘余物進行快速層析(1∶1乙醚/己烷)，得到14.20g(兩步總產率66％)標題化合物，為黃色油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.09(d，1H)，6.82-6.72(m，2H)，4.27(t，2H)，3.75(t，3H)，3.71(s，3H)。
c)5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃向2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯(1.38g，5.22mmol)的四氫呋喃溶液中加入190mg(7.82mmol)Mg和3ml甲基碘。將混合物超聲處理2小時，再在室溫下攪拌20小時。用3N HCl(50ml)使反應停止，用1∶1己烷/乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有機萃取液用飽和的NaHCO3和鹽水洗，干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑后，殘余物經快速層析(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到0.66g(85％)標題化合物，為無色液體1H NMR(400MHz，CDCl3)d 6.80(d，1H)，6.70(d，1H)，6.65(dd，1H)，4.53(t，2H)，3.75(s，3H)，3.18(t，3H)。
d)6-溴-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃在-78℃下向5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃(1.00g，6.66mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入六亞甲基四胺氫溴酸鹽過溴化物(2.79g，7.32mmol)。令反應物溫熱至室溫。攪拌3小時后，用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，得到1.45g(96％)標題化合物，為深色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.00(s，1H).6.82(s，1H)，4.57(t，2H)，3.81(s，3H)，3.15(t，2H)。
e)5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-甲醛在-78℃下向6-溴-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃(9.20g，40.35mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中逐滴加入正丁基鋰(24.00ml，38.40mmol)。攪拌30分鐘后加入DMF(5.00ml，60.53mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑。殘余物經快速層析(1∶1乙醚/己烷)，得到5.42g(76％)標題化合物，為黃色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)d 10.32(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(t，1H)，4.57(t，2H)，3.91(s，3H)，3.25(t，2H)。
f)2-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-亞甲基)丙二酸二乙酯向5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-甲醛(295mg，1.66mmol)的苯溶液中加入丙二酸二乙酯(265mg，1.66mmol)、乙酸(20ml，0.35mmol)和哌啶(30ml，0.30mmol)。將混合物回流加熱3小時后倒入100ml水中。用每份50ml的乙酸乙酯萃取此混合物3次。合并的有機萃取液用鹽水洗后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，以定量產率得到標題化合物，為淺黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.02(s，1H)，6.79(s，1H)，6.78(s，1H)，4.52(t，2H)，4.30(m，4H)，3.80(s，3H)，3.18(t，2H)，1.28(m，6H)。
g)2-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃基)甲基丙二酸二乙酯在室溫下向2-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-亞甲基)丙二酸二乙酯(1.80g，5.62mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.22g，5.66mmol)。攪拌2小時后用水使反應停止，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑后將深色的殘余物進行快速層析(1∶1乙醚/己烷)，得到1.47g(82％)黃色油狀標題化合物1H NMR(250MHz，CDCl3)d 6.70(s，1H)，6.54(s，1H)，4.44(t，2H)，4.12(q，2H)，3.74(m，4H)，3.11(m，4H)，1.18(t，6H)。
h)2-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基丙二酸氫乙酯向2-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃基)甲基丙二酸二乙酯(6.55g，20.34mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入氫氧化鉀(1.35g，24.40mmol)的水(10ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮后，水層用乙醚洗并用濃鹽酸酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。有機萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，得到5.26g(88％)白色固體標題化合物1H NMR(250MHz，CDCl3)d 11.43(b，1H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，4.48(t，2H)，4.16(q，2H)，3.82(t，1H)，3.75(s，3H)，3.14(t，3H)，1.20(t，3H)；MS(ESI)m/z 295.2[M+H]+；m.p.114-116℃。
i)4-氯-2-羥基苯乙酮在一只500ml的用氬氣吹洗過的圓底燒瓶內放入26.00g(0.153mol)3-乙酰氧基氯苯，用冰浴冷卻。隨后分批加入30.00g(0.225mol)AlCl3。將所形成的混合物在140℃加熱2小時(小心激烈放氣)，然后冷卻到0℃，用15ml濃鹽酸/100ml冰水處理，用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，得到淺黃色液體的標題化合物24.00g(92％)1H NMR(250MHz，CDCl3)d 10.7(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，2.61(s，3H)。
i)4-氯-2-甲氧甲氧基苯乙酮向4-氯-2-羥基苯乙酮(22.00g，0.129mol)的DMF(200ml)溶液中加入K2CO3(72.00g，0.516mol)和溴甲基甲醚(0.134mol)。在55℃下攪拌1小時后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得到25.00g(90％)油狀標題化合物1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.53(s，3H)，2.62(s，3H)。
k)2-(4-氯-2-甲氧甲氧基)苯甲酰乙酸甲酯向4-氯-2-甲氧甲氧基苯乙酮(25.00g，0.116mol)的碳酸二甲酯(150ml)溶液中加入7.5g 80％的NaH(0.257mol)。在室溫下攪拌10分鐘后，將混合物在70℃加熱45分。令所形成的混合物冷至室溫，分配在水和乙酸乙酯之中。分離出有機層，用鹽水洗，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，得到29.00g(92％)油狀標題化合物MS(ESI)m/z 273(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.97(s，2H)，3.72(s，3H)，3.51(s，3H)。
1)(Z)-2-(4-氯-2-甲氧甲氧基)苯甲酰-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯將2-(4-氯-2-甲氧甲氧基)苯甲酰乙酸甲酯(24.00g，0.107mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(25.51g，0.214mol)在90℃加熱過夜。減壓濃縮，得到34.86g(100％)油狀的標題化合物MS(ESI)m/z 328(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.71(s，1H)，7.25(d，1H)，7.13(s，1H)，7.00(d，1H)，5.12(s，2H)，3.46(s，6H)，3.44(s，6H)。
m)1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H-吡咯-4-基羧酸甲酯向(Z)-2-(4-氯-2-甲氧甲氧基)苯甲?；?3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(34.00g，0.104mol)和正丁基肼(37.00g，0.208mol)在600ml MeOH/H2O(9∶1)中的混合物里加入NaOAc(84.86g，0.624mol)。所形成的混合物在室溫下攪拌過夜，然后分配在水和CH2Cl2之中。分離出有機層，用鹽水洗，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，得到35.50g(97％)油狀標題化合物MS(ESI)m/z 353(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.93(s，1H)，7.04-7.22(m，3H)，5.01(dd，J＝6.8，9.5Hz，2H)，3.75-3.92(m，2H)，3.60(s，3H)，3.30(s，3H)，1.65(m，2H)，1.12(m，2H)，0.74(t，3H)。
n)1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-4-羥甲基吡唑在0℃下向1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)1H-吡唑-4-基羧酸甲酯(10.00g，0.028mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入85.2ml的1.5M二異丁基氫鋁/甲苯溶液。攪拌1小時后，先后加入100ml甲醇和在200ml水中的35ml濃鹽酸使反應停止。將所形成的混合物攪拌15分鐘，用CH2Cl2萃取(3×200ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到9.50g(97％)油狀標題化合物MS(ESI)m/z 325(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.63(s，1H)，7.13-7.29(m，3H)，5.09(s，2H)，4.36(dd，2H)，3.80-3.98(m，2H)，3.35(s，3H)，1.70(m，2H)，1.18(m，2H)，0.81(t，3H)。
o)1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H吡唑-4-基甲醛在0℃下向1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-4-羥甲基吡唑(10.00g，30.86mmol)的丙酮(150ml)溶液中加入瓊斯試劑，直到粉紅色不再褪掉(30ml)。然后加入60ml異丙醇，所形成的混合物在室溫下攪拌15分鐘，用300ml冷水稀釋，用CH2Cl2萃取(3×200ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑后，殘余物用25％乙醇/己烷進行快速柱層析，得到5.50g(56％)油狀標題化合物MS(ESI)m/z 323(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 9.54(s，1H)，8.07(s，1H)，7.35(d，1H)，7.18(m，2H).5.13(s，2H)，3.90-4.05(m，2H)，3.38(s，3H)，1.75(m，2H)，1.20(m，2H).0.83(t，3H)。
p)(E)-3-〔1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯向1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基甲醛(5.50g，17.08mmol)和2-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基丙二酸氫乙酯(7.28g，24.70mmol)在50ml苯中的混合物里加入哌啶(2.16g，25.41mmol)和乙酸(0.51g，8.50mmol)。加熱回流3小時后，將混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑后，殘余物用25％乙醇/己烷進行快速柱層析，得到4.50g(48％)油狀標題化合物MS(ESI)m/z 555(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.53(s，1H)，7.37(s，1H)，7.32(s，1H)，7.13(m，2H)，6.78(s，1H)，6.45(s，1H)，5.11(s，2H)，4.47(t，2H)，4.14(m，2H)，3.89(m，2H)，3.85(s，3H)，3.38(s，3H)，3.16(t，2H)，1.65(m，2H)，1.20(t，3H)，1.17(m，2H)，0.79(t，3H)。
q)(E)-3-〔1-正丁基-5-(4-氯-2-羥苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯向(E)-3-〔1-正丁基-5-(4-氯-2-甲氧甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯(4.50g，8.10mmol)的乙醇(60ml)溶液中加入0.6ml濃鹽酸。加熱回流3小時后將混合物濃縮，隨后用乙酸乙酯稀釋。所形成的混合物用5％NaHCO3和鹽水洗，用Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物用25％的乙酸乙酯/己烷進行柱層析，得到2.65g(64％)固體標題化合物熔點158-160℃；MS(ESI)m/z511(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.58(s，1H)，7.47(s，1H)，7.02(d，1H)，6.78(s，1H)，6.62(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.48(s，2H)，5.50(bs，1H)，4.48(t，2H)，4.12(m，2H)，3.85-3.95(m，4H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.16(t，2H)，1.67(m，2H)，1.20(t，3H)，1.17(m，2H)，0.80(t，3H)。
r)3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯向3-氯-2-甲基苯甲酸(1.00g，5.86mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入3滴硫酸。將混合物在回流下攪拌18小時。濃縮后將殘余物溶在乙醚中，用10％NaOH溶液及鹽水洗，干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，得到0.95g(88％)白色固體狀標題化合物1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.62(d，1H)，7.41(d，1H)，7.05(t，1H)，3.82(s，3H)，2.55(s，3H)。
s)2-氯-6-甲基羧酸酯芐基溴向3-氯-2-甲基苯甲酸(1.30g，7.04mmol)的苯(20ml)溶液中加入NBS(N-溴代琥珀酰亞胺，1.50g，8.45mmol)和過氧化苯甲酰(0.20g，0.83mmol)。攪拌回流18小時后，將混合物倒入水中，所形成的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑后，殘余物經快速柱層析(1∶1乙醚/己烷)，得到1.87g(82％)標題化合物，為深色油狀物1HNMR(250MHz，CDCl3)d 7.72(d，1H)，7.55(d，1H)，7.21(t，1H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)。
t)(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-甲氧羰基)苯基甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯在0℃下向(E)-〔1-正丁基-5-(2-羥基-4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯(0.20g，0.39mmol)和2-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(0.13g，0.47mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(0.02g，0.59mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在用水溶液后處理后，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，合并的有機萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑后，殘余物進行快速柱層析(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到油狀標題化合物(0.22g，80％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)d 7.78(d，1H)，7.55(d，1H)，7.48(s，1H)，7.32(m，2H)，7.12(d，2H)，6.75(s，1H)，6.45(s，1H)，5.55(dd，J＝10，27.5Hz，2H)，4.49(t，2H)，4.10(q，2H)，3.83(s，3H)，3.77(t，2H)，3.65(s，3H)，3.15(t，2H)，1.52(五重峰，2H)，1.20(t，3H)，1.05(六重峰，2H)，0.75(t，3H)。
u)(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙烯-2-酸向(E)-〔1-正丁基-5-〔2-〔2-(甲氧羰基)-6-氯苯基甲氧基〕-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯(0.20g，0.29mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氫氧化鈉(0.04g，0.87mmol)的水(2ml)溶液。將混合物回流攪拌18小時，減壓除去甲醇，水層用乙醚洗。隨后用濃鹽酸將水層酸化至pH1，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機萃取液用水、鹽水洗，用Na2SO4干燥。除去溶劑得到固體，自甲醇中重結晶得到標題化合物，為淺黃色固體(0.17g，91％)1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.75(d，1H)，7.80(s，1H)，7.48(m，2H)，7.33(s，1H)，7.25(t，1H)，7.10(s，1H)，7.05(m，2H)，6.65(s，1H)，6.35(s，1H)，5.49(dd，J＝10，27.5Hz，2H)，4.40(t，2H)，3.79(m，5H)，3.63(t，2H)，3.05(t，2H)，1.50(五重峰，1H)，1.30(五重峰，1H)，0.94(五重峰，2H)，0.60(t，3H)；MS(ESI)m/e 652.2[M+H]+；m.p155-157℃(甲醇)；元素分析(C34H32Cl2N2O7)理論值C，62.62；H，4.96；N，4.30。
實驗值C，62.40；H，5.32；N，4.19。
實施例2(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸a)(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-甲氧羰基)苯基甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯按照實施例(1t)的步驟，但是用2-溴甲基苯甲酸甲酯代替2-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯，以85％的產率制得標題化合物。
b)按照實施例(1u)的步驟，但是用(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-甲氧羰基)苯基甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯代替(E)-〔1-正丁基-5-〔2-〔2-(甲氧羰基)-6-氯苯基甲氧基〕-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕-2-丙烯酸乙酯，以90％的產率制得標題化合物，為白色固體Rf0.58(1∶1乙酸乙酯/己烷，含1％乙酸)；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.19(d，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(t，1H)，7.30(m，2H)，7.13(m，3H)，6.77(s，1H)，6.48(s，1H)，5.52(bs，2H)，4.45(t，2H)，3.92(m，2H)，3.82(s，3H)，3.80(bs，2H)，3.12(t，2H)，1.65(m，2H)，1.12(m，2H)，0.76(t，3H)；MS(ESI)m/e 618[M+H]+；mp116-118℃；元素分析(C34H33ClN2O7·0.5H2O)理論值C，65.22；H，5.47；N，4.47。
實驗值C，65.03；H，5.33；N，4.37。
實施例3(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(二氫苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸，98-99℃。
實施例4(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸，104-106℃。
實施例5(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，198-200℃。
實施例6(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
實施例7(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，122-124℃。
實施例8(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-4-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，120-122℃。
實施例9(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(3-羧基-2-吡啶基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸。
實施例10(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，156-158℃。
實施例11(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(N，N-二乙基氨基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，178-180℃。
實施例12(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(5-四唑基)甲氧基〕-4-甲氧苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，128-130℃。
實施例13(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-吡啶甲基)氧-4-甲氧基〕苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，132-135℃。
實施例14(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，110-112℃。
實施例15(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(4-甲氧苯氧基)-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸，91-92℃。
實施例16(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-N-乙基-5-四唑基)甲氧基〕-4-甲氧苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
實施例17(E)-3-〔1-正丁基-5-〔1-N-乙基-5-四唑基)甲氧基〕-4-甲氧苯基-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
實施例18摻加了本發(fā)明化合物的藥用制劑可以制備成各種形式和使用許多種賦形劑。這些制劑的實例給出如下吸入用的制劑式I化合物(1-100mg)自一只計量給藥的吸入器中氣溶膠化，以便每次釋放出所需要數量的藥物。片劑/成分 每片1.活性成分(式I化合物) 40mg2.玉米淀粉 20mg3.藻酸 20mg4.藻酸鈉20mg5.硬脂酸鎂 1.3mg2.3mg制片步驟步驟1將成分1、2、3和4在合適的混合機/摻混器中混合。步驟2向步驟1的摻混物中分批加入足夠的水，每次加完后均仔細混合。進行這樣的加水和混合，直到塊體的稠度可以使其轉化成濕的顆粒。步驟3將濕的塊體通過一個使用8目(2.38mm)篩的振動式成粒機成粒。步驟4隨后將濕的顆粒在烘箱內于140°F(60℃)下干燥至干。步驟5將干顆粒用成分5潤滑。步驟6將加潤滑劑的顆粒在合適的壓片機上壓制。非腸道用藥制劑非腸道用藥的藥用制劑的制備方法是，利用加熱將合適數量的式I化合物溶在聚乙二醇中，隨后用注射用水(歐洲藥典)將此溶液稀釋(至100ml)，接著使該溶液經過0.22微米的薄膜過濾器過濾進行滅菌，封裝在滅菌的容器里。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽
其中(Z)是
P是四唑-5-基，CO2R6或C(O)N(R6)S(O)qR10；Ra獨立地是氫或C1-6烷基；R1獨立地是氫、Ar、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是
R3和R5獨立地是R13OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，NO2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，R13CO2R7，-X-R9-Y，-X(C(R6)2)OR6，-(CH2)mX′R8或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8內的各亞甲基可以是未取代的或者被一個或兩個-(CH2)nAr基團取代；R4獨立地是R11，OH，C1-5烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中C1-5烷氧基可以是未取代的或者被OH、甲氧基或鹵素取代；R6獨立地是氫或C1-8烷基；R7獨立地是氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基或C2-8炔基，它們均可是未取代的或者被一個或多個OH、N(R6)2、CO2R12、鹵素或XC1-10烷基取代；或者R7是(CH2)nAr；R8獨立地是R11，CO2R7，CO2C(R11)2O(CO)XR7，PO3(R7)2，SO2NR7R11，NR7SO2R11，CONR7SO2R11，SO3R7，SO2R7，P(O)(OR7)R7，CN，CO2(CH2)mC(O)N(R6)2，C(R11)2N(R7)2，C(O)N(R6)2，NR7C(O)NR7SO2R11，OR6，或是未取代的或者被C1-6烷基取代的四唑基；R9獨立地是一個鍵，C1-10亞烷基(撐型)、C1-10亞烯基、C1-10亞烷基(叉型)、C1-10亞炔基，它們均可為直鏈型或支鏈型，或者R9為亞苯基，這些基團均可是未取代的或者被一個或多個OH、N(R6)2、COOH或鹵素取代；R10獨立地是C1-10烷基、N(R6)2或Ar；R11獨立地是氫，Ar，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，它們均可是未取代的或者被一個或多個OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R12獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基或C2-7炔基；R13獨立地是二價的Ar，C1-10亞烷基(撐型)，C1-10亞烷基(叉型)，C2-10亞烯基，它們均可是未取代的或者被一個或多個OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R14獨立地是氫，C1-10烷基，XC1-10烷基，Ar或XAr；R15獨立地是氫，Ar，C1-6烷基或XAr；R16獨立地是C1-6烷基或是被一個或多個C1-6烷基、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR6、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3或NHCOR6取代的苯基；X獨立地是(CH2)n、O、NR6或S(O)q；X′獨立地是O、NR6或S(O)q；Y獨立地是CH3或X(CH2)nAr；Ar是
萘基，吲哚基，吡啶基，噻吩基，噁唑烷基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基或嘧啶基；它們均可是未取代的或被一個或多個Z1或Z2基團取代；A獨立地是C＝0，或(C(R6)2)m；B獨立地是-CH2-或-O-；Z1和Z2獨立地是氫，XR6，C1-8烷基，(CH2)qCO2R6，C(O)N(R6)2，CN，(CH2)nOH，NO2，F，Cl，Br，I，N(R6)2，NHC(O)R6，O(CH2)mC(O)NRaSO2R16，(CH2)mOC(O)NRaSO2R16，未取代的或被C1-6烷基取代的O(CH2)mNRaC(O)NRaSO2R16四唑基，CF3或C(O)R6；m獨立地是1至3；n獨立地是0至6；q獨立地是0、1或2；條件是，R3、R4和R5不是O-O(CH2)nAr或O-OR6。
2.一種式(I)化合物，其中P是CO2R6；R1是氫；R3和R5獨立地是氫，CO2R6，OH，C1-8烷氧基，C1-8烷基，N(R6)2，NO2，Br，F，Cl，I，R13CO2R7，X(CH2)nR8，(CH2)mX′R8或X(C(R6)2)mOR6；R4是氫，OH，C1-5烷氧基，N(R6)2，Br，F，Cl，I，NHCOCH3或S(O)qC1-5烷基，其中C1-5烷基可以是未取代的或被OH、甲氧基或鹵素取代；R6是氫，甲基或乙基；R7是氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基或C2-8炔基，它們均可是未取代的或被一個或多個OH、N(R6)2、CO2R12、鹵素取代；或者R7是(CH2)nAr，其中n是0或1，Ar是取代的苯基；R11是氫，苯基，吡啶基，它們均可是未取代的或者被一個或二個，C1-4烷基取代；或者R11是C1-8烷基，C2- 8鏈烯基，C2-8炔基，它們均可是未取代的或者被一個或多個OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R12是氫或C1-6烷基；R13是苯基，吡啶基或C2-10亞烷基，它們均可是未取代的或者被一個或多個CO2R6、OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R15是氫或C1-6烷基；(z)是(d)。
3.權利要求2的化合物，其中p是CO2H；R1是氫；Z1和Z2獨立地是氫，CO2R6，(CH2)nOH，C1-4烷基或C1-6烷氧基；R3是Br，Cl，C1-8烷氧基或X(CH2)nR8，其中x是0，n是0、1或2，R8則選自CO2H、OH、任選被C1-8烷基取代的四唑基；或者R8是CONR7SO2R11，其中R7是H或C1-8烷基，R11中C1-8烷基或任選被Br、Cl、F、C1-8烷基取代的苯基；或者R8是被一個或多個Br、Cl、CO2H、CH2OH取代的苯基或吡啶基；R5是甲氧基或N(R6)2，其中R6是H或甲基；R4是氫；R6是氫，甲基或乙基；R7是氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基或C2-8炔基，它們均可是未取代的或者被一個或多個OH、N(R6)2、 CO2R12、鹵素取代；或者R7是(CH2)nAr，其中n優(yōu)為0或1，Ar優(yōu)選是未取代的或被鹵素或C1-5烷氧基取代的苯基；R11是氫，苯基，吡啶基，它們均可是未取代的或者被一個或二個C1-4烷基取代；或者R11是C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，它們可以是未取代的或者被一個或多個OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R12是氫或C1-6烷基；R13是苯基，吡啶基或C2-10亞烷基，它們均可是未取代的或者被一個或多個CO2R6、OH、CH2OH、N(R6)2或鹵素取代；R15是氫，乙基，異丙基，正丁基，環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基；(z)是(d)。
4.權利要求1的化合物，選自(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-3-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸酯(enoate)；(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸；(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(3-羧基-2-吡啶基)甲氧基-4-甲氧苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基〕丙-2-烯酸；或(E)-〔1-正丁基-5-〔2-(2-羧基-5-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基〕-1H-吡唑-4-基〕-2-〔(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基〕丙-2-烯酸。
5.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基-6-氯苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸。
6.式(II)化合物
其中Ra、R3、R4、R5和R15如權利要求1中對式(I)所述。
7.一種藥物組合物，其中含有權利要求1的化合物和一種可藥用的載體。
8.作為內皮素受體拮抗劑使用的權利要求1化合物。
9.一種治療由于內皮素過剩引起的疾病的方法，該方法包括使需要治療的對象施用有效數量的權利要求1的內皮素受體拮抗劑。
10.一種治療高血壓、腎功能衰竭或心血管疾病的方法，該方法包括使需要治療的對象施用有效數量的權利要求1化合物。
11.一種治療慢性腎功能衰竭的方法，該方法包括使需要治療的對象施用有效數量的權利要求1化合物。
12.一種治療良性前列腺肥大的方法，該方法包括使需要治療的對象施用有效數量的權利要求1化合物。
13.一種治療充血性心力衰竭的方法，該方法包括使需要治療的對象施用有效數量的權利要求1化合物。
14.一種治療不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈血管痙攣和心肌損傷的方法，該方法包括使需要治療的對象施用有效數量的權利要求1化合物。
15.一種預防或治療再狹窄的方法，該方法包括使需要預防或治療的對象施用有效數量的權利要求1化合物。
16.一種治療肺動脈高壓的方法，該方法包括使需要治療的對象施用有效數量的權利要求1化合物。
17.一種治療動脈粥樣硬化的方法，該方法包括使需要治療的對象施用有效數量的權利要求1化合物。
18.一種預防或治療糖尿病慢性并發(fā)癥的方法，該方法包括使需要預防或治療的患者施用有效數量的權利要求1化合物。
19.一種治療中風或蛛網膜下出血的方法，該方法包括使需要治療的患者施用有效數量的權利要求1化合物。
20.一種制備式(I)(d)化合物的方法，其步驟包括(a)式(II)化合物或其被保護形式或其鹽與式(8)化合物反應
其中式(8)的一個B是CH2，另一個是O，R2和R16的定義同權利要求1對式(Id)的定義；隨后如果必要或者愿意，進行以下步驟(b)將式(Id)的一種化合物轉化成另一種式(Id)化合物，例如(i)當式(Id)中含有基團CO2R6、CO2R7或CO2R12其中R6、R7或R12是烷基時，轉化成其中R6、R7或R12代表氫的相應化合物；(ii)當式(Id)中含有羥基(如在R3、R4或R5中)時，利用本領域熟知的方法轉化成其它基團，例如基團(CH2)Ar，其中Ar是任選取代的苯基；和/或(c)形成鹽。
全文摘要
本發(fā)明描敘了新的吡咯、吡唑和三唑化合物,含有這些化合物的藥物組合物及其作為內皮素受體拮抗劑的應用。
文檔編號A61K31/00GK1196680SQ96197111
公開日1998年10月21日 申請日期1996年8月2日 優(yōu)先權日1995年8月2日
發(fā)明者J·I·盧恩勾, J·D·艾利奧特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司