專利名稱：：共軛雌激素藥物組合物及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有載體基質(zhì)材料和一系列稱為共軛雌激素的化合物的新藥物組合物，所述藥物組合物形成固體的成形劑量單位，可以在口服給藥后有規(guī)律地增量釋放藥物。此外，本發(fā)明包括將共軛雌激素與孕激素聯(lián)合形成固體成形劑量單位。具體地講，本發(fā)明包括有機(jī)賦形劑如高分子量羥烷基烷基纖維素的用途。描述了將有機(jī)賦形劑如羥丙基甲基纖維素，用于僅含共軛雌激素或含共軛雌激素與孕激素聯(lián)合形式的穩(wěn)定固體劑型的制劑，以治療婦女的絕經(jīng)疾病。
背景技術(shù)：
：甾類化合物廣泛地用于治療人類疾病。一類最常見的甾類化合物是稱為共軛雌激素的化合物。絕經(jīng)前、絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女經(jīng)常會(huì)患有與體內(nèi)雌激素水平降低有關(guān)的各種疾病。雌激素水平的降低主要引起婦女潮熱、陰道萎縮、骨質(zhì)疏松癥(Garraway等，MayoClinicProceedings，54，701-707，(1979))，并能使婦女抵御心臟病發(fā)作的保護(hù)作用喪失(Havlik，R.J.andManning-Feinleid，P.H.1979，NIHPublicationNo.79-1610，U.S.DepartmentofHEW)。通常已知雌激素替代療法是治療絕經(jīng)潮熱和陰道萎縮最有效的方法。該方法在延緩或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥方面也是有效的。雌激素替代療法的許多治療方案均是已知的。Plunkett和Wolfe(美國專利4826831)公開了激素治療婦女絕經(jīng)疾病的方法。給藥方案包括給婦女連續(xù)和不間斷地施用孕激素，同時(shí)通過使用重復(fù)劑量方案周期性施用雌激素。該方案需連續(xù)施用約20到120天的雌激素，然后停止施用雌激素約3到7天。本發(fā)明公開中所用的雌激素可以是有口服活性的那些，并選自天然雌激素如馬烯雌酮、雌酮、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮和17-α-雌二醇及其相應(yīng)的硫酸酯。本發(fā)明所用的孕激素類選自甲孕酮、6α-甲-17-羥孕酮、炔諾酮和孕激素。其它孕激素包括(但不限于)醋炔諾酮、雙醋炔諾酮、6-去氫逆孕酮、異炔諾酮、烯丙雌烯醇、炔雌烯醇、醋酸氫炔雌醚、二甲去氫孕酮、三烯炔諾酮、二甲炔睪酮、二炔睪酮、醋環(huán)丙氯地孕酮、醋氯地孕酮、dl-甲基炔諾酮、左旋甲基炔諾酮和醋甲地孕酮。本發(fā)明提供了新藥物組合物，該組合物單獨(dú)使用低劑量的雌激素或雌激素與孕激素的聯(lián)合形式以連續(xù)不間斷的方式給藥，給藥頻率為每天至少一次。本說明書中所用的術(shù)語“連續(xù)的”指每天至少給藥一次。術(shù)語“不間斷的”指在治療中沒有中斷，而且治療保持每天至少給藥一次直到全部治療結(jié)束。本發(fā)明所用的載體基質(zhì)材料包括羥烷基纖維素和/或羥烷基烷基纖維素。本發(fā)明所用羥烷基纖維素和/或羥烷基烷基纖維素的實(shí)例是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基乙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素和其混合物。可從市場(chǎng)上購買到Schor等人(美國專利4369172)所述的各種級(jí)別的羥丙基甲基纖維素。各種羥丙基甲基纖維素的商業(yè)命名是以20℃下2％水溶液的粘度為基礎(chǔ)的。粘度從15cps-30000cps，表示從約10000-150000以上的數(shù)均分子量(Mn)。Christenson和Dale(美國專利3065143)公開了特定的親水膠，包括羥丙基甲基纖維素在制備“緩釋”制劑中的用途。公開的片劑主要由與親水粘膠混合的藥物組成，在片劑與胃腸道中的含水液體接觸時(shí)，所述親水粘膠水合膨脹，在所述片劑表面形成“軟粘凝膠屏障”。形成粘凝膠屏障的能力取決于親水膠的分子量。從美國專利3065143可以明顯看出，需要將高分子量羥丙基甲基纖維素用于該目的。其它高分子量的親水膠如羧甲基纖維素鈉和羧基聚亞甲基也是有效的親水膠。Schor等(美國專利4369172)描述了與治療活性藥物結(jié)合的載體基質(zhì)材料的用途，所述結(jié)合物被成形并壓成可在施用后產(chǎn)生規(guī)律、緩慢釋放方式的固體單位劑型。載體基質(zhì)含有羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與高達(dá)30％(重量)乙基纖維素的混合物和/或高達(dá)30％(重量)羧甲基纖維素鈉的混合物形成的混合物。羥丙基甲基纖維素的羥丙氧基含量為9-12％(重量)，數(shù)均分子量低于50000。值得注意的是，所述制劑并不形成軟粘凝膠。此外，載體中的水分對(duì)緩釋特性沒有或幾乎沒有影響，所述載體由(1)羥丙氧基含量為9-12％(重量)和(2)數(shù)均分子量低于50000的羥丙基甲基纖維素，以及(3)藥物或其它成分(如果有的話)組成。此外，與載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放速率的作用相比，最終劑量形式中的水分只有很小的作用。所公開的藥物并不含有共軛雌激素。因此，藥物的緩釋取決于載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而并不象美國專利3065143中所公開的，取決于片劑表面上軟粘凝膠屏障的形成或片劑的水分。Schor等(美國專利4389393)也描述了與治療活性藥物結(jié)合的載體基質(zhì)材料的用途，所述載體基質(zhì)材料被成形并壓成可在施用后產(chǎn)生規(guī)律、緩慢釋放方式的固體單位劑型。所述載體基質(zhì)含有一種或多種羥丙基甲基纖維素，或一種或多種羥丙基甲基纖維素與高達(dá)30％(重量)甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或其它纖維素醚的混合物形成的混合物，其中至少一種羥丙基甲基纖維素的甲氧基含量為16-24％(重量)，羥丙氧基含量為4-32％(重量)，且數(shù)均分子量至少為50000。值得注意的是，載體基質(zhì)材料占固體單位劑型重量的約1/3以下。因此美國專利4389393的目的是提供占固體單位劑型重量約1/3以下的載體基質(zhì)材料。此外，最終劑型中的水分含量對(duì)緩釋特性沒有或幾乎沒有影響，并且與載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其濃度對(duì)藥物釋放速率的影響相比，只有很小的作用。美國專利4389393公開的藥物不含共軛雌激素。Dopper等(美國專利5395627)公開了制備顆粒劑的方法，所述顆粒劑含有(a)包含稀釋劑和粘合劑的載體，和(b)包被載體的膜，其中所述膜含有甲烯甲炔諾和潤滑劑。最終顆粒劑的穩(wěn)定性不取決于其水分含量。此外，美國專利5395627中公開的藥物不含共軛雌激素。與前述專利形成鮮明對(duì)照的是，本文所述的制劑取決于軟、粘凝膠的形成，以便最佳地控制共軛雌激素的釋放。此外，本文所述制劑的穩(wěn)定性取決于最終劑型的水分含量。發(fā)明概述本發(fā)明涉及將高分子量羥丙基甲基纖維素單獨(dú)或與其它親水膠結(jié)合用于制備緩釋固體藥物單位劑型。當(dāng)片劑與胃腸道中的含水液體接觸時(shí)，最終片劑的水分含量對(duì)于共軛雌激素的穩(wěn)定性和性能以及軟、粘凝膠的形成是非常重要的。載體基質(zhì)材料占緩釋劑型重量的約1/3以上。典型的共軛雌激素制劑主要由用于防止共軛雌激素降解的無機(jī)賦形劑組成。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)嚴(yán)格控制本文所述制劑的水分含量時(shí)，可以使共軛雌激素的穩(wěn)定性最佳并均勻釋放。因此，如果嚴(yán)格控制片劑的水分含量，則無需加入無機(jī)賦形劑來穩(wěn)定含共軛雌激素的片劑。通過以下詳細(xì)說明，可以進(jìn)一步理解本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明詳述本發(fā)明所用的化合物稱為共軛雌激素。應(yīng)用雌激素的治療需要施用精確劑量的共軛雌激素以達(dá)到最佳效果。但是，共軛雌激素會(huì)在生產(chǎn)過程中發(fā)生降解。因此，生產(chǎn)方法對(duì)于保持劑型的完整性以及共軛雌激素的靶劑量水平是非常重要的。此外，共軛雌激素在貯存過程中不能發(fā)生降解，否則劑型將會(huì)失效或效力降低。美國藥典(USP23)所述的共軛雌激素是硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉的混合物，全部或部分來自馬尿或從雌酮和馬烯雌酮合成得到。在標(biāo)準(zhǔn)混合物中，雌激素中最豐富的是雌酮(1)和馬烯雌酮(2)的硫酸酯。化合物(1)和(2)的硫酸酯鈉是本文所述制劑的活性成分。它含有由懷孕母馬排泄出的其它共軛雌激素物質(zhì)。與雌酮和馬烯雌酮的硫酸酯鈉共存的是化合物17-α-二氫馬烯雌酮(3)、17-β-二氫馬烯雌酮(4)和17-α-雌二醇(5)。由馬烯雌酮降解產(chǎn)生的特征雜質(zhì)是17-α-二氫去氫馬烯雌酮(6)、17-β-二氫去氫馬烯雌酮(7)和去氫馬烯雌酮(8)。在共軛雌激素中可能存在的甾類物質(zhì)的其它硫酸酯鈉是17-β-雌二醇(9)和Δ8，9-去氫雌酮(10)。USP23要求雌酮、馬烯雌酮以及并存組分(3)、(4)和(5)的硫酸酯鈉存在于共軛雌激素的所有劑型中。這些化合物的濃度有上限和下限。必需按所需控制患者攝入后共軛雌激素從劑型中的釋放，以防止胃腸道迅速吸收。如果共軛雌激素立即釋放，它們會(huì)產(chǎn)生不利的生理作用。(FederalRegister，55卷，No.30，1990年2月13日，5074-5078)。已經(jīng)用持續(xù)釋放片劑對(duì)早期制劑進(jìn)行了臨床安全性研究。(參見NDA20-303)。本領(lǐng)域技術(shù)人員采用了各種機(jī)制來防止共軛雌激素片劑劑型的迅速溶解。在片劑上應(yīng)用屏障包衣是用于控制口服藥物釋放的常用方法。為了能夠最佳控制藥物的釋放，必需均勻包被含共軛雌激素的片劑。所述屏障包衣還可作為水分屏障，水分屏障可以通過抑制水分吸收來減少貯存過程中共軛雌激素的降解。本文所述的共軛雌激素對(duì)水極為敏感。例如，將總水分約為7％(4％的游離水和3％的結(jié)合水)的片劑在40℃貯存一個(gè)月后，損失了約3％雌酮和4％的馬烯雌酮。將總水分約為8％(5％的游離水和3％的結(jié)合水)的其它片劑在40℃貯存兩個(gè)月后，損失了約7％雌酮和25％的馬烯雌酮?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，游離水的含量超過約2.5％，會(huì)使共軛雌激素在室溫下于短期內(nèi)發(fā)生顯著降解?！坝坞x水”是未與所配制片劑中的任何賦形劑發(fā)生共價(jià)型或離子型結(jié)合的水。通常，市售的共軛雌激素可作為濃縮粉末購買到。(美國藥典23，NationalFormulary18，OfficialJanuary，1995)。通常將所述粉末與惰性無機(jī)賦形劑混合壓制成片劑。制備此類制劑的缺點(diǎn)是，由于顆粒大小和密度的差異，其組分有可能分開。由于可能出現(xiàn)粉末的不均勻性，因此，在生產(chǎn)含均勻劑量的片劑中存在著問題。制備共軛雌激素片劑的另一種方法是使用含有溶解了的共軛雌激素的溶液。將所述溶液與惰性無機(jī)賦形劑混合以制備片劑顆粒。該方法是使用槳式混合機(jī)將含有共軛雌激素的液體吸附到粉末或固體稀釋劑上，特別是無機(jī)稀釋劑或賦形劑上。然后在烤箱中干燥所述濕潤顆粒以除去溶劑。通過加入其它無機(jī)賦形劑可將干燥的混合物進(jìn)一步稀釋到所需劑量。然后將干燥的混合物過篩并潤滑以得到適用于壓片的片劑顆粒。將該混合物壓制成片，用蟲膠和糖包衣并包上各種顏色。使用無機(jī)賦形劑是因?yàn)樗鼈儾缓驇缀醪缓山到夤曹棿萍に氐乃?。常用于片劑的無機(jī)賦形劑可提供不崩解的片劑基質(zhì)，該基質(zhì)可延緩共軛雌激素從片劑中釋放。上述用于生產(chǎn)含共軛雌激素的片劑的方法是次優(yōu)選的。溶液法的缺點(diǎn)是干燥濕潤顆粒的時(shí)間長(4-6小時(shí))。加熱期延長也會(huì)導(dǎo)致共軛雌激素，特別是馬烯雌酮(2)、(3)和(4)的部分降解并產(chǎn)生游離的甾類物質(zhì)。此外，用蟲膠包被這些片劑會(huì)產(chǎn)生溶解速率相差很大的片劑。不僅在批次之間，而且在每一批的包衣片劑內(nèi)均存在溶解速率的差異，這是由于天然產(chǎn)物蟲膠的組成和物理特性不同而引起的。此外，蟲膠包衣會(huì)發(fā)生聚合作用，這也會(huì)隨時(shí)間改變片劑的溶解速率。這些因素會(huì)導(dǎo)致因溶解不同而引起的最終劑型的不可接受的差異。因此，血漿中共軛雌激素的濃度和活性都將不同。由于在貯存過程中水分滲透到片劑中并隨后降解共軛雌激素而造成的可能的不穩(wěn)定性，會(huì)使這種情況進(jìn)一步加劇。生產(chǎn)共軛雌激素片劑的傳統(tǒng)方法造成的結(jié)果，使患者接受產(chǎn)生不同藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的劑型。因此，由于共軛雌激素不斷變化的生物利用度，隨時(shí)間不同患者可能會(huì)接受時(shí)高時(shí)低的起始劑量。本發(fā)明的目的是將共軛雌激素的單一組分溶解在適宜的溶劑系統(tǒng)中。適宜的溶劑系統(tǒng)包括單獨(dú)的有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷，或有機(jī)溶劑與水的混合物如乙醇與水的混合物。將溶解的雌激素加到有機(jī)賦形劑中，然后將混合物迅速干燥。該方法的優(yōu)點(diǎn)包括，與傳統(tǒng)方法相比，由于混合物的干燥時(shí)間短而使共軛雌激素的降解減至最少。因此，保持了劑型的含量和均一性，而且分別就其在含共軛雌激素原溶液中的濃度和組成而言，制劑中所用化合物的量和性質(zhì)在定量或定性方面沒有顯著的變化。本發(fā)明包括口服給藥的共軛雌激素片劑，該片劑是利用流化床方法，通過將共軛雌激素溶液吸附到適宜粉末的混合物上而形成的。形成本發(fā)明共軛雌激素片劑的方法具有多種優(yōu)點(diǎn)，包括控制釋放以及延長的保存期。適宜的粉末包括有機(jī)賦形劑如羥丙基甲基纖維素。通過使用有機(jī)賦形劑，共軛雌激素的釋放速率可以得到良好的控制。在吸附了溶液后，將混合物干燥以形成游離水低于約2.5％(重量)的甾體組合物。在本發(fā)明的制劑中，只要游離水低于約2.5％(重量)，一般與含水有機(jī)賦形劑締合的水合的水對(duì)共軛雌激素沒有不利影響。此外，用最少量的游離水并在封閉系統(tǒng)中加熱來制備片劑顆?？煞乐菇M合物可能的污染。隨后用適宜的成粒劑如淀粉糊將該組合物制成顆粒。然后將該混合物潤滑、壓片并用可作為水分屏障的有機(jī)組分包衣。優(yōu)選用流化床成粒機(jī)/干燥機(jī)將共軛雌激素吸附到有機(jī)賦形劑上。為了確保產(chǎn)物均勻溶解，優(yōu)選有機(jī)賦形劑含有至少約30％(重量)在與水接觸時(shí)可形成含水凝膠的賦形劑。這樣可確保各片劑的溶解能夠很好地得到控制。優(yōu)選的水分屏障包衣主要由乙基纖維素組成。令人驚奇的是，只要形成的片劑被適當(dāng)包衣并含有低于約2.5％的游離水，本發(fā)明的有機(jī)賦形劑就可保持共軛雌激素的完整性。所述有機(jī)賦形劑一般含有與其水合的締合水，除去它們非常困難并會(huì)同時(shí)引起甾類化合物的降解。例如，當(dāng)用烤箱干燥的標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)方法生產(chǎn)含有硫酸17-α-二氫馬烯雌酮(3)的吸附物時(shí)，發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)會(huì)發(fā)生降解。令人驚奇的是，與本文所述有機(jī)賦形劑結(jié)合的水對(duì)共軛雌激素不會(huì)產(chǎn)生不利的影響。此外，使用約30％(重量)可形成含水凝膠基質(zhì)的賦形劑，有利于在胃腸道液體降解了保護(hù)水分包衣后使共軛雌激素從片劑中均勻擴(kuò)散出來。當(dāng)胃腸道(G.I.)液體穿透保護(hù)屏障包衣時(shí)，由于水逐漸透過片劑而加速了凝膠基質(zhì)的形成。片劑的膨脹進(jìn)一步使屏障包衣破裂，從而使溶解的共軛雌激素通過凝膠基質(zhì)擴(kuò)散到胃腸道中并隨后被吸收。這樣可以使共軛雌激素從片劑中有控制的、非常均勻的溶解，從而使各個(gè)體劑量都是一致的。根據(jù)本發(fā)明，將共軛雌激素噴霧到有機(jī)賦形劑上形成片劑，然后將其用保護(hù)性膜包衣進(jìn)行包被。有機(jī)賦形劑包括單獨(dú)的羥丙基甲基纖維素或其與其它親水膠、如羧甲基纖維素鈉、羧基聚亞甲基鈉、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物的混合物。可以使用的其它有機(jī)賦形劑是聚羧乙烯制劑、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和預(yù)膠化淀粉。將本發(fā)明的共軛雌激素溶解在含水醇溶液中。馬烯雌酮/雌酮的比例范圍是約0.35-約0.65。將它們?nèi)芙庠?0％水和30％乙醇溶液中。這些甾類物質(zhì)可從例如，OrganicLaGrangeofChicago，Illinois購買到。表1中列出了共軛雌激素的常用濃度。將共軛雌激素的稀釋溶液噴霧到適宜的有機(jī)賦形劑上，并將所述賦形劑在噴霧共軛雌激素溶液時(shí)流化。表1共軛雌激素組合物共軛雌激素*百分含量硫酸雌酮鈉52.5-61.5硫酸馬烯雌酮鈉22.5-30.5硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉的總和79.5-88.0并存的共軛雌激素*百分含量硫酸17-α-雌二醇鈉2.5-9.5硫酸17-α-二氫馬烯雌酮鈉13.5-19.5硫酸17-β-二氫馬烯雌酮鈉0.5-4.0特征性共軛雌激素雜質(zhì)/其它物質(zhì)*百分含量硫酸17-β-雌二醇鈉NMT2.25％硫酸17-α-二氫去氫馬烯雌酮鈉NMT3.25％硫酸17-β-二氫去氫馬烯雌酮鈉NMT2.75％硫酸去氫馬烯雌酮鈉NMT5.50％硫酸Δ8，9去氫雌酮鈉NMT6.25％注雌激素組合物的百分含量按照USP23SecondSupp.(1995年5月15日)中的各試驗(yàn)計(jì)算。本發(fā)明使用兩種類型的有機(jī)賦形劑，優(yōu)選使用這些賦形劑的混合物以便在口服攝取含共軛雌激素的片劑時(shí)，控制藥物的釋放。第一類賦形劑是可形成凝膠的賦形劑，該賦形劑可在含水溶液中形成凝膠，但不包括預(yù)膠化淀粉粘合劑。通常約30-70％(重量)，優(yōu)選約30％的賦形劑是可形成凝膠的賦形劑以達(dá)到所需的藥物釋放速率。改變羥丙基甲基纖維素的量可控制共軛雌激素的釋放速率。增加羥丙基甲基纖維素重量百分比含量，將使藥物的釋放速率減慢，而羥丙基甲基纖維素重量百分比含量的減少將使藥物的釋放速率加快。在含水溶液中不形成凝膠的適宜有機(jī)粉末賦形劑(不形成凝膠的賦形劑)是本發(fā)明使用的第二種類型的有機(jī)賦形劑。它們包括乳糖、甘露糖醇、纖維素衍生物，及攝入時(shí)不會(huì)產(chǎn)生有害藥理學(xué)反應(yīng)的用于片劑賦形劑的其它有機(jī)材料。然后將可形成凝膠的賦形劑與不形成凝膠的賦形劑混合在一起，在流化床成粒機(jī)/干燥機(jī)中用共軛雌激素的含水醇溶液包衣，隨后用粘合劑造粒。用于本發(fā)明的適宜流化床成粒機(jī)/干燥機(jī)是Glatt流化床成粒機(jī)/干燥機(jī)，用該機(jī)器將液體從噴嘴向下噴霧到粉末流化床上，所述粉末懸浮在空氣中。流化床的操作參數(shù)和批量規(guī)模取決于流化床產(chǎn)品槽的容量。噴霧共軛雌激素的含水醇溶液直到有所需濃度的共軛雌激素沉積在賦形劑上為止。通常，每劑的噴霧量為約0.3mg-2.5mg。通過改變片劑的大小或噴霧到粉末上的共軛雌激素液體的量，可以改變每劑上的共軛雌激素含量。在將共軛雌激素噴霧到有機(jī)粉末上后，將有機(jī)粉末用適宜的粘合劑如預(yù)膠化淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉或羧甲基纖維素鈉造粒。然后在流化床中，通過將入口空氣溫度升至約70℃-約90℃而將所得顆粒干燥通常約1小時(shí)。用該方法，在流化床干燥過程中未觀察到有可檢測(cè)出的硫酸17-α-二氫馬烯雌酮鈉(3)的降解。重要的是在干燥過程中基本除去了所有的游離水。具體地說，有機(jī)粉末應(yīng)含有低于約2.5％的游離水，其中不包括有機(jī)賦形劑中存在的任何水合作用的水。用水分分析儀測(cè)定，最終顆粒的水分含量低于約2.5％、優(yōu)選2.0％(通過干燥失重測(cè)定)對(duì)于產(chǎn)品的穩(wěn)定性是非常重要的。因此，如果顆粒水分超過2.0％，就可將顆粒在Glatt流化床中再進(jìn)行干燥。過篩后，將顆粒置于V-混合器中混合。將潤滑劑如硬脂酸鎂加到V混合器中以潤滑顆粒。將潤滑的顆粒取樣檢測(cè)。然后將顆粒壓成片劑。盡管有許多類型的片劑壓制機(jī)，但一種適宜的高速壓片機(jī)是Courtoy片劑壓制機(jī)?？捎迷搲浩瑱C(jī)將片劑壓到一定的強(qiáng)度，使之可以經(jīng)受得住隨后的膜包衣過程。盡管片劑硬度應(yīng)隨片劑的大小而變化，但通常至少9-10StrongCobbUnits的片劑足以經(jīng)得住隨后的膜包衣過程。必須用水分屏障膜衣包被片核，所述包衣在1-2小時(shí)內(nèi)不會(huì)在胃腸道液體中溶解。這樣可以均勻地釋放片劑中的雌激素。優(yōu)選的包衣組合物是含30-40％固體和增塑劑如癸二酸二丁酯(DBS)或檸檬酸三乙酯的乙基纖維素水分散體(乳膠液)。通常含有10-約40％(重量)的增塑劑。所述增塑劑有助于在片劑上形成均勻有彈性的包衣。另外，可以使用0.5-2.0％的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉以利于包衣。也可以使用其它表面活性劑如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯以利于片劑包衣。此外，通過使用乙基纖維素并制備分散體或乳膠液包衣，可將水中的包衣亞微細(xì)粒涂覆到片劑表面上，并且水分很容易蒸發(fā)。相反，若使用水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素的溶液，其溶劑的蒸發(fā)速率通常較慢，從而延長了片劑與水分的接觸時(shí)間。此外，乳膠液膜允許有更高的固體含量。高固體含量可以提供更高的成膜能力、更好的屏障保護(hù)作用，同時(shí)與分散溶媒(水)的接觸最少。干燥時(shí)，聚合物顆粒聚結(jié)形成完整的膜包衣。除乙基纖維素外，可以使用的其它屏障包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、異丁烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、苯乙烯-馬來酸共聚物、乙酸琥珀酸纖維素、凝聚明膠膜、乙酸纖維素凝聚物、聚酰胺聚乙烯乙酸酯和聚氯乙烯?？捎萌魏文ぐ卵b置來進(jìn)行屏障包衣。優(yōu)選的包衣裝置是設(shè)計(jì)成穿孔槽的Accela-Cota包衣槽。以很慢的速度進(jìn)行包衣以使包衣溶液中的水分離出來而不會(huì)被包在片劑中，從而不會(huì)提供可能隨后引起共軛雌激素降解的游離水源。通常，水分屏障膜使重量增加的百分比為約0.5％-約8％，此時(shí)包衣溫度大約為35-75℃，氣流量為900-2000立方英尺/分鐘(cfm)。將這些片劑適當(dāng)?shù)馗稍锖螅梢詫⑵浔４孀钌?年而共軛雌激素的降解不會(huì)超過規(guī)定的極限。此外，膜包衣保持完整可以在攝入后產(chǎn)生一致的溶解速率，這樣可以確?；颊咭韵嗤姆绞街貜?fù)接受相同的劑量，從而雌激素的作用各劑之間不會(huì)有變化。本發(fā)明的另一目的是結(jié)合的激素療法，其中將雌激素與孕激素如6α-甲-17-羥孕酮，或雄激素，如睪酮聯(lián)合施用。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可進(jìn)行所述結(jié)合療法的片劑。在需要進(jìn)行激素結(jié)合療法的應(yīng)用中，可以制備精細(xì)粉碎的激素藥物小晶粒的水或有機(jī)溶劑懸浮液，并在涂覆有色包衣和最終透明包衣前，將其涂覆在基質(zhì)包衣的片劑上?；蛘?，可以將精細(xì)粉碎的激素藥物與有色包衣混合涂覆，然后用透明包衣包被。還可將精細(xì)粉碎的激素藥物與透明包衣一起涂覆。適宜的有機(jī)溶劑包括低級(jí)醇和水的各種混合物。通?？膳c共軛雌激素聯(lián)合給藥的激素是孕激素如孕酮和孕酮衍生物，包括6α-甲-17-羥孕酮、甲孕酮和甲地孕酮。雄激素如睪酮、甲基睪酮也可與共軛雌激素聯(lián)合給藥。可以使用數(shù)種類型的聚合物基質(zhì)包衣懸浮劑來涂覆孕激素和雄激素。用該包衣技術(shù)，可以控制涂覆速率和干燥速率以便使膜包衣均勻地分散并具有良好的總體外觀。通常所用的聚合物包括纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素。市售的包衣系統(tǒng)是OpadryTM(ColorconCorporation)?？捎肙padryTM有色或透明包衣將活性物涂覆到內(nèi)層包衣片劑上。此外，可用假乳膠液系統(tǒng)如AquacoatTM(乙基纖維素含水懸浮液，F(xiàn)MCCorporation，Princeton，NJ)涂覆活性物。可以通過加入羥丙基甲基纖維素(以固體含量計(jì)，比例為1∶1)和增塑劑如癸二酸二丁酯或檸檬酸三乙酯使乙基纖維素水分散體成為水溶性的。用于膜包衣該片劑的設(shè)備包括側(cè)面通風(fēng)的包衣槽，如AccelaCota(ThomasEngineering)或流化床底部噴霧裝置，也稱為Wurster裝置(GlattAirTechniques，Inc.)。用于這兩種加工設(shè)備的典型溶劑包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮和二氯甲烷。在AccelaCota包衣槽中，甲孕酮或孕激素的活性層可用前述包衣制劑中的任何一種來涂覆。將活性物懸浮在有色或透明包衣制劑例如OpadryTM、OpasprayTM、或AquacoatTM中，然后噴霧到前述內(nèi)層包衣片劑上。涂覆技術(shù)與用于制備片劑內(nèi)層包衣的技術(shù)基本相同?？捎萌肟诳諝鉁囟?、噴霧速度、排出的空氣溫度、以及霧化空氣壓力等操作參數(shù)來控制操作。還可以用Wurster底部噴霧系統(tǒng)包衣片劑。常用流化床底部噴霧法進(jìn)行藥物涂層，或在涂覆大量包衣材料時(shí)使用該方法。用Wurster噴霧技術(shù)進(jìn)行涂覆的優(yōu)點(diǎn)是膜分布良好、均勻，并且包衣效率高。Wurster包衣室的設(shè)計(jì)可產(chǎn)生規(guī)律的片劑流，同時(shí)噴嘴浸在該流動(dòng)路線中，從而具有極佳的成膜能力，片劑與噴嘴非常接近。液滴與片劑之間的距離應(yīng)最小，以便使溶劑載體的蒸發(fā)最少并很容易在接觸時(shí)散開。將片劑懸浮起來通過隔板進(jìn)入膨脹室，然后落在隔板的外側(cè)。由于經(jīng)過包衣區(qū)的片劑流很整齊，所以Wurster裝置可以使包衣的厚度均勻并緊密。對(duì)于前述內(nèi)層包衣的共軛雌激素片劑，該內(nèi)層包衣片劑可以提供堅(jiān)實(shí)的核，從而可以經(jīng)受住在片劑生產(chǎn)中產(chǎn)生的加工壓力，并且還能使片劑的表面缺陷最少。由于噴嘴浸在片劑氣流中，所以溶液蒸發(fā)最少并且膜包衣更均勻。高度的干燥效率使Wurster裝置更適于包衣對(duì)水分敏感的藥物如共軛雌激素片劑，因?yàn)樵诿黠@滲透到片劑核內(nèi)之前，溶劑就已經(jīng)從片劑表面蒸發(fā)了?？梢允褂贸Ｒ?guī)的Wurster底部噴霧系統(tǒng)或Glatt’sWursterHS系統(tǒng)。在Glatt’sHS系統(tǒng)中，HS環(huán)可防止片劑因吸力而過于靠近噴嘴。因此，可增加噴霧速率以提高包衣效率。當(dāng)噴霧孕激素如孕酮和甲孕酮時(shí)，包衣效率的良好重現(xiàn)性是一個(gè)重要的參數(shù)。已知Wurster裝置有很高的包衣效率。但是，溶液濃度、粘稠度、以及噴霧速率等可能影響該方法的效率。其它操作參數(shù)，包括足以將片劑懸浮在下床上的流化方式，以及控制隔板與孔板間空氣吸入，并能將片劑水平拉回到包衣區(qū)的隔板高度。其它參數(shù)包括霧化空氣和體積、噴霧速率和入口空氣溫度。隔板的數(shù)量隨規(guī)模的增加而增加。在直徑為46英寸的Wurster中，可以使用多達(dá)6或7個(gè)隔板。本發(fā)明的前述內(nèi)層包衣的共軛雌激素片劑提供了一個(gè)極佳的片核，可以經(jīng)得住再次激素包衣。用下列實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1本發(fā)明的代表性片劑含下列成分片核成分mg/片乳糖92.23羥丙基甲基纖維素43.50共軛雌激素0.90預(yù)膠化淀粉7.65硬脂酸鎂0.73膜包衣成分乙基纖維素含水分散體1.76檸檬酸三乙酯0.42有色包衣5.89透明包衣1.53所生產(chǎn)的用乙基纖維素包衣的含有上述成分及含量的片劑，以商品包裝、在15-30℃(控制室溫)下有效期為2年。實(shí)施例2研究本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性。賦形劑之一是含水乳糖。用KarlFischer滴定法確定，總水含量為約5.5％(重量)，游離水為約2.5％(重量)，水合作用的水為約3％(重量)。共軛雌激素的量為0.625mg。其它賦形劑的量與實(shí)施例1基本相同。表2表明，用于商業(yè)分銷而包裝并于25℃保存了12個(gè)月的片劑未發(fā)生共軛雌激素的降解，硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉的總水分含量為約4.0-4.8％(重量)。表3同樣表明用于商業(yè)分銷而包裝的片劑在40℃、75％相對(duì)濕度(RH)下保存了6個(gè)月未發(fā)生降解。表2</tables>表3</tables>實(shí)施例3研究評(píng)估無機(jī)賦形劑對(duì)片劑包衣破裂的影響。選擇碳酸鈣和三堿價(jià)磷酸鈣進(jìn)行評(píng)估。膜包衣破裂通常與內(nèi)壓?jiǎn)栴}有關(guān)，由于片核和涂覆的膜包衣之間存在膨脹差造成的。由于無機(jī)賦形劑固有的膨脹特性，隨后對(duì)這些材料進(jìn)行評(píng)估。用各種量的三堿磷酸鈣和碳酸鈣生產(chǎn)制劑A和B(表4)。批料B所含無機(jī)賦形劑的量是A中所用量的約1/3。批料C完全不含無機(jī)賦形劑。壓片后，將這些批料用膜包衣并在各種貯存條件下評(píng)估膜包衣破裂的情況。組成如表4所示。表4</tables></tables>該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明膜包衣破裂與是否存在無機(jī)賦形劑有關(guān)。膜包衣并包裝后，批料A的片劑在室溫下數(shù)天內(nèi)膜包衣就會(huì)發(fā)生破裂。批料B在有金屬帽的安瓿玻璃瓶中，在40℃/75％RH貯存2天后，膜包衣會(huì)發(fā)生破裂。但批料C在與批料B相同的包裝中，于40℃/75％RH貯存12星期或室溫貯存6個(gè)月后膜包衣仍未有任何破裂。實(shí)施例4通過將甲孕酮懸浮液涂覆到帶有實(shí)施例1水分屏障包衣的片核上來制備組合片劑。懸浮液由小于50μm的甲孕酮小晶體顆粒組成，優(yōu)選大部分顆粒小于20μm。將甲孕酮以一定的膜包衣量進(jìn)行涂覆，以使實(shí)施例1的片劑例如每劑含有2.5mg-5.0mg的甲孕酮。實(shí)施例5通過將孕酮懸浮液涂覆到帶有實(shí)施例1水分屏障包衣的片核上，以制備組合片劑。懸浮液由低于50μm的小晶體顆粒組成，優(yōu)選大部分顆粒小于10μm。將孕酮以一定的膜包衣量進(jìn)行涂覆，以使實(shí)施例1的片劑例如每劑含有100mg-200mg的孕酮。實(shí)施例6將微粉化的孕激素含水基質(zhì)懸浮液在市售包衣制劑如OpadryClear包衣劑中涂覆，來制備含有共軛雌激素和孕激素的組合片劑。所得的包衣制劑含有約10％(重量)固體。在本實(shí)施例中，在涂覆有色包衣和最終的透明包衣前，將孕激素涂覆到基質(zhì)包衣的共軛雌激素片劑上。實(shí)施例7將微粉化的孕激素的含水基質(zhì)懸浮液在市售包衣制劑如OpadryClear包衣劑中涂覆，來制備含有共軛雌激素和孕激素的組合片劑。所得的包衣制劑含有約22％(重量)固體。在本實(shí)施例中，在涂覆有色包衣和最終的透明包衣前，將孕激素涂覆到基質(zhì)包衣的共軛雌激素片劑上。實(shí)施例8將微粉化的孕激素的含水基質(zhì)懸浮液在市售包衣制劑如OpadryClear包衣劑中涂覆，來制備含有共軛雌激素和孕激素的組合片劑。在該實(shí)施例中，還加入了表面活性劑吐溫80以利于藥物在包衣制劑中分散。所得的包衣制劑含有約22％(重量)固體。在本實(shí)施例中，在涂覆有色包衣和最終的透明包衣前，將孕激素涂覆到基質(zhì)包衣的共軛雌激素片劑上。實(shí)施例9將微粉化的甲孕酮的含水懸浮液涂覆來制備含共軛雌激素和甲孕酮的組合片劑，所述懸浮液含有乙基纖維素分散體、羥丙基甲基纖維素和癸二酸二丁酯或檸檬酸三乙酯作為膜包衣。將膜包衣用AccelaCota或Wurster裝置涂覆在內(nèi)層包衣片劑上。本發(fā)明不限于所列舉的實(shí)施方案的范圍，所述實(shí)施方案是用來說明本發(fā)明的各個(gè)方面。的確，除本文所示和描述的外，根據(jù)上述說明，有關(guān)本發(fā)明的各種修飾對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是顯而易見的。所述修飾也在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文所引用的所有文獻(xiàn)均引入本文作為參考。權(quán)利要求1.用于激素法治療婦女絕經(jīng)前、絕經(jīng)和絕經(jīng)后疾病的、能夠口服給藥的固體單位劑型藥物組合物，該組合物含有包被到一種或多種有機(jī)賦形劑上形成粉末化共軛雌激素組合物的共軛雌激素，所述組合物含有低于約2.5％(重量)游離水和高于2.5％的總水份，其中所述固體單位劑型用水屏障包衣包被。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述有機(jī)賦形劑包括一種或多種可形成凝膠的羥烷基烷基纖維素與羥烷基纖維素的混合物，其中所述有機(jī)賦形劑占固體單位劑型重量的約1/3以上。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中可形成凝膠的有機(jī)賦形劑是一種或多種羥丙基甲基纖維素與0-33％甲基纖維素或其它纖維素醚的混合物。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述粉末化的共軛雌激素組合物還包含至少約40％(重量)的不形成凝膠的有機(jī)賦形劑。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述不形成凝膠的有機(jī)賦形劑選自乳糖、甘露糖醇和纖維素衍生物。6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述共軛雌激素選自雌酮、馬烯雌酮、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮和17-α-雌二醇的硫酸酯鈉。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述水屏障包衣含有乙基纖維素。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述水屏障包衣占所述固體單位劑型總重量的0.5-8.0％。9.權(quán)利要求1的藥物組合物，還含有約30-70％(重量)可形成凝膠的有機(jī)賦形劑，和約30-70％(重量)的不形成凝膠的有機(jī)賦形劑。10.制備含一種或多種共軛雌激素及載體的緩釋藥物組合物的方法，該方法包括(a)在封閉系統(tǒng)中，將所述共軛雌激素溶液噴霧到一種或多種有機(jī)賦形劑上，所述賦形劑懸浮在流化床上；(b)干燥(a)中形成的混合物，直到所述混合物含有低于約2.5％(重量)的游離水和高于約2.5％(重量)的總水份；(c)將(b)中形成的混合物制成片劑；然后(d)用選自纖維素醚、異丁烯酸和鄰苯二甲酸酯的膜包衣包被所述片劑。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述共軛雌激素選自雌酮、馬烯雌酮、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮和17-α-雌二醇的硫酸酯鈉。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述有機(jī)賦形劑混合物含有至少約30％(重量)可形成水凝膠的有機(jī)賦形劑。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述可形成凝膠的有機(jī)賦形劑選自羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素。14.權(quán)利要求10的方法，其中所述有機(jī)賦形劑混合物含有至少約30-70％(重量)不形成凝膠的賦形劑。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述不形成凝膠的賦形劑選自乳糖、甘露糖醇和纖維素衍生物。16.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中固體單位劑型是片劑。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，還含有至少一種涂覆了所述水屏障包衣后沉積在所述片劑上的其它激素。18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述激素選自孕酮、6α-甲-17-羥孕酮、甲孕酮、睪酮、甲基睪酮和其混合物。19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述激素通過聚合物膜與所述片劑結(jié)合。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述聚合物膜選自羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素含水分散體。21.權(quán)利要求17的藥物組合物，還含有兩層或多層包衣，并且其中一種外包衣含有聚合物膜和至少另一種激素。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述激素選自孕酮、6α-甲-17-羥孕酮、甲孕酮、睪酮、甲基睪酮和其混合物。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述激素是微粉化的。24.權(quán)利要求21的藥物組合物，所述聚合物膜含有約10-30％(重量)固體。25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述聚合物膜還含有表面活性劑。26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯。27.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述聚合物膜還包含增塑劑。28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述增塑劑選自癸二酸二丁酯或檸檬酸三乙酯。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療婦女絕經(jīng)前、絕經(jīng)和絕經(jīng)后疾病的、含共軛雌激素的新藥物組合物及其制備方法。該新藥物組合物含有形成固體單位劑量形式的載體基質(zhì)材料和共軛雌激素,在口服給藥后,所述單位劑量形式有規(guī)律地增量釋放藥物。此外,本發(fā)明包括將共軛雌激素與孕激素結(jié)合形成固體成型劑量單位。具體地講,本發(fā)明包括有機(jī)賦形劑如高分子量羥烷基烷基纖維素的用途。描述了有機(jī)賦形劑如羥丙基甲基纖維素在僅含共軛雌激素或含共軛雌激素與孕激素結(jié)合形式的穩(wěn)定固體劑型制劑中的用途。文檔編號(hào)A61P15/00GK1197387SQ96197116公開日1998年10月28日申請(qǐng)日期1996年7月26日優(yōu)先權(quán)日1995年7月26日發(fā)明者H·E·胡貝爾,M·K·賴安申請(qǐng)人:杜拉梅德藥品有限公司