專利名稱：：以c－c鍵連接于4－8元雜環(huán)環(huán)的苯基唑烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的和有用的N-苯基噁唑烷酮化合物和它們的制備，更具體地是涉及其苯基噁唑烷酮部分以碳-碳鍵連接于各種含有氧、氮和硫的飽和、或部分飽和的4-8元雜環(huán)的N-苯基噁唑烷酮化合物。該化合物用作抗微生物劑，可有效地抗多種人和動(dòng)物的病原體，包括格蘭氏陽性需氧菌如多種抗性的葡萄球菌和鏈球菌，以及厭氧生物體如擬桿菌(bacteroides)和梭菌(clostridia)屬，和耐酸生物體如鳥結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)和鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)。因?yàn)楸景l(fā)明化合物對(duì)已知會(huì)造成人的AIDS感染的后一種生物體有效，所以特別有用。公開的技術(shù)資料Delalande的一系列專利申請(qǐng)(德溫特摘要61219Y/35，67436R-B，84475A/47)公開了通過氮原子連接于苯基噁唑烷酮部分的飽和氮雜環(huán)。法國(guó)專利(FR2500450A1820827)公開了連接于苯基噁唑烷酮的3-位的環(huán)己酮。其它參考文獻(xiàn)都是公開了連接于苯基噁唑烷酮的芳族雜環(huán)，包括歐洲專利公開0352781A2，USP5,130,316，USP5,254,577，USP4,948,801和WO9309103-A1，而在本發(fā)明中雜環(huán)是飽和或部分飽和的。本發(fā)明的綜述本發(fā)明提供了新的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X是NR1，S(O)g，或O；R1是a)H，b)C1-6烷基，該烷基選擇地被一個(gè)或多個(gè)OH、CN或鹵素所取代，c)-(CH2)h-芳基，d)-COR1-1，e)-COOR1-2，f)-CO-(CH2)h-COR1-1，g)SO2-C1-6烷基，h)SO2-(CH2)h-芳基，i)-(CO)i-雜環(huán)；R1-1是a)H，b)C1-6烷基，該烷基選擇地被一個(gè)或多個(gè)OH、CN或鹵素所取代，c)-(CH2)h-芳基，或d)-(CH2)h-OR1-3；R1-2是a)C1-6烷基，該烷基選擇地被一個(gè)或多個(gè)OH、CN或鹵素所取代，b)-(CH2)h-芳基，或c)-(CH2)h-OR1-3；R1-3是a)H，b)C1-6烷基，c)-(CH2)h-芳基，或d)-CO(C1-6烷基)；R2是a)H，b)C1-6烷基，c)-(CH2)h-芳基，或d)鹵素；R3和R4相同或不同，是a)H，或b)鹵素；R5是a)H，b)C1-12烷基，該烷基選擇地被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代，c)C3-12環(huán)烷基，d)C1-6烷氧基；g是0、1或2；h是1、2、3或4；i是0或1；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2、3、4或5；以及條件是m和n之和是1、2、3、4或5。更具體地，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1是H、氟乙基、氰基甲基、甲基磺?；?、甲?；?、羥基乙?；?、乙?；⒓籽趸阴；⑵S氧基乙?；⒁阴Ｑ趸阴；?、二氯乙?；?、甲氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、3-羥基丙酰基、3-甲氧基丙?；?-氧代戊?；?、2-吲哚羰基、5-異噁唑羰基、5-硝基-2-噻唑基、4-氧代-2-噻唑啉基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。R2是H、F或CH3；R3和R4相同或不同，是H或F；和R5是甲基或由一個(gè)或多個(gè)F或Cl取代的甲基。本發(fā)明還提供了治療患者微生物感染的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的式I化合物。該化合物可以藥物組合物的形式經(jīng)口服、腸胃外或局部給藥。優(yōu)選的，該化合物可以每天大約0.1至大約100mg/kg體重的量給藥。本發(fā)明的詳細(xì)描述就本發(fā)明而言，術(shù)語“C1-6烷基”和術(shù)語“C1-12烷基”分別是指具有1-6或1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等等。術(shù)語“C1-6烷基磺?；笔侵妇哂?-6碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)連接于SO2所形成的基團(tuán)，例如甲磺?；?、乙磺?；?、異丙磺?；?。術(shù)語“C3-12環(huán)烷基”是指3-12個(gè)碳原子形成的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語“C1-4烷氧基”和術(shù)語“C1-6烷氧基”分別是指具有1-4或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)連接于氧所形成的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等。術(shù)語鹵素是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“芳基”是指苯基、吡啶基或萘基部分，它們可由一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、CN、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫烷基選擇取代。術(shù)語“雜環(huán)”是指含有一個(gè)或多個(gè)氧、氮和硫的5-10元雜環(huán)環(huán)所形成的基團(tuán)，例如吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹噁啉基、1-(2，3-二氮雜萘)基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、4，5-二氫噁唑基、1，2，3-oxathiole、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-吲哚基、3-吲哚基、3-吲唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、苯并異噻唑、苯并異噁唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-四唑基、1-吲哚基、1-吲唑基、2-異吲哚基、7-氧代-2-異吲哚基、1-嘌呤基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基，或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑。這些之中每一部分可被適當(dāng)?shù)娜〈?。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明可以藥用的鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、富馬酸鹽等。這些鹽可以是水合物形式。在I式的結(jié)構(gòu)表達(dá)式中雜環(huán)環(huán)上的虛線表示該鍵可以是單鍵或者是雙鍵。在虛線是雙鍵的情況下就不存在R2基團(tuán)了。在本發(fā)明優(yōu)選的N-苯基噁唑烷酮化合物的實(shí)施方案中，X基團(tuán)優(yōu)選NR1、SO2或氧。氮原子上的R1取代基可以用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的合成方法由可以買到的試劑引入。優(yōu)選的R1基團(tuán)是H、氟乙基、氰基甲基、甲基磺?；⒓柞；?、羥基乙?；?、乙?；⒓籽趸阴；?、芐氧基乙酰基、乙酰氧基乙?；?、二氯乙?；?、甲氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、3-羥基丙?；?、3-甲氧基丙酰基、4-氧代戊酰基、2-吲哚羰基、5-異噁唑羰基、5-硝基-2-噻唑基、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。最優(yōu)選的R1基團(tuán)是甲酰基、、甲氧羰基或羥基乙?；?。當(dāng)雜環(huán)環(huán)是飽和衍生物時(shí)，優(yōu)選的R2基團(tuán)是氫、氟或甲基。優(yōu)選的R3和R4取代基各自是氫或氟。優(yōu)選的R5取代基是甲基。在此系列中最優(yōu)選的化合物可制成在噁唑烷酮環(huán)的C5位按照Cahn-Ingold-Prelog符號(hào)表示的具有(S)構(gòu)型的光學(xué)純的對(duì)映體。通過各種不對(duì)稱合成中的一種方法可制備光學(xué)純的物質(zhì)。例如，在CHARTB中用適當(dāng)?shù)膲A處理中間體化合物12，接著加入(R)縮水甘油基丁酸酯，得到相應(yīng)的光學(xué)純形式的噁唑烷酮與所需要的在噁唑烷酮環(huán)5-位上的(S)構(gòu)型。由于其作為抗菌劑的藥物活性，這些化合物中(S)對(duì)映體是優(yōu)選的，但是外消旋的變體也可以如純(S)對(duì)映體一樣的方式使用，不同的是要達(dá)到相同的抗菌效果需要的二倍的外消旋材料。CHARTA說明了具有含氮雜環(huán)的式(I)化合物的制備方法。如CHARTA所述可用關(guān)鍵的中間體1通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的反應(yīng)制備該衍生物，例如?；玫?和3，接著去保護(hù)2得到2’，烷基化得到5(取代基包括羥基、硝基、鹵素、芳基和磺?；?；結(jié)構(gòu)5還包括具有雜原子核的產(chǎn)物)，磺?；玫?，以及烷氧?；玫?。制備富含高對(duì)映體形式的、具有含氮4元雜環(huán)的中間體化合物1的方法在CHARTB中說明。第一步是在適當(dāng)?shù)膲A如氫化鈉或碳酸鉀存在下，于-10℃至100℃溫度范圍內(nèi)用氰基乙酸乙酯處理結(jié)構(gòu)7，接著用烷基鹵化物或甲苯磺酸鹽進(jìn)行烷基化得到腈衍生物8。然后在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤玮Z-碳、W-2阮內(nèi)鎳或鉑-硫化碳存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴?、THF、甲醇或它們的混合物之中進(jìn)行催化氫化將腈衍生物8還原，得到氨基苯胺9，將其用適當(dāng)?shù)膲A，優(yōu)選用甲基或乙基的格利雅試劑進(jìn)行處理得到內(nèi)酰胺10。用適當(dāng)?shù)倪€原劑如LAH或硼烷還原10給出氮雜環(huán)丁烷11，使其在-10℃至100℃溫度范圍內(nèi)與氯甲酸芐基酯反應(yīng)得到相應(yīng)的氨基甲酸芐基酯衍生物12。在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中，于-78℃至-40℃的溫度范圍內(nèi)用正丁基鋰處理12，接著再滴加可買到的(R)-縮水甘油基丁酸酯，可得到在噁唑烷酮的5-位富含對(duì)映體形式的相應(yīng)的噁唑烷酮13。如CHARTB所示，在三乙胺或吡啶存在下將化合物13用烷基或芳基磺酰氯進(jìn)行處理可轉(zhuǎn)化成烷基或芳基磺酸酯14(其中R’是C1-4烷基或是取代或未取代的苯基)。然后，在質(zhì)子惰性偶極溶劑如DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，于50℃至90℃溫度范圍內(nèi)，用任選的催化劑如18-冠醚-6為催化劑，用堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉或鉀處理產(chǎn)物磺酸酯14，得到疊氮衍生物。在鈀、鉑或鎳催化劑存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴?、THF或甲醇中，氫化還原疊氮衍生物得到相應(yīng)的胺15。另外，用氨飽和的適當(dāng)溶劑如甲醇和/或THF處理14，于封管加熱混合物至100℃也可制備胺15，反應(yīng)進(jìn)行數(shù)小時(shí)，如40-70小時(shí)。然后，在堿如吡啶或三乙胺存在下，于-40℃至40℃的溫度范圍內(nèi)用酰氯或酸酐?；?5，得到N-酰基噁唑烷酮16。最后，在貴金屬催化劑如鈀-碳或氫氧化鈀-碳存在下催化氫化16得到氮雜環(huán)丁烷17。CHARTA說明可以用氮雜環(huán)丁烷17制備本發(fā)明的衍生化合物。下面的具有4-元含氮雜環(huán)的式(I)化合物可直接用例如CHARTA和CHARTB所述的方法制備(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-(3-甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲氧基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；5(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(二氯乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-羥基丙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(4-氧代戊?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-乙酰基-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(2-氟乙基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(氰基甲基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(5-硝基-2-噻唑基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲磺?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐氧基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。制備富含高對(duì)映體形式的，其中R2是H的、具有含氮4元雜環(huán)的中間體化合物1的第二種方法在CHARTC中說明。第一步包括在適當(dāng)?shù)膲A如仲丁基鋰存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF之中，于-40℃至-78℃溫度范圍內(nèi)使結(jié)構(gòu)18與保護(hù)的苯胺19進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物20。于0℃至25℃溫度范圍內(nèi)使20與氯甲酸芐基酯反應(yīng)得到21，使其進(jìn)一步于25℃至100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物22。在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，?0℃至40℃溫度范圍內(nèi)用過量的三乙基甲硅烷和三氟乙酸處理22得到化合物23。其余制備結(jié)構(gòu)17的合成步驟與CHARTB所述的方法類似。下面的具有4-元含氮雜環(huán)的式(I)化合物可直接用例如CHARTA和CHARTC所述的方法制備(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲?；?-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；CHARTD說明制備具有5元含氮雜環(huán)的中間體化合物1的方法。如CHARTD所示，第一步包括使乙烯基三丁基錫(市場(chǎng)購(gòu)買)和化合物25偶合?；衔?5可按照PCT/US92/08267和PCT/US93/09589所述的方法制備。在鈀催化劑存在下進(jìn)行偶合得到化合物26。反應(yīng)在高溫下進(jìn)行幾小時(shí)，如回流5-8小時(shí)。然后，化合物26用N-芐基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(由市場(chǎng)購(gòu)買的原料按文獻(xiàn)的方法制備)和三氟乙酸于適當(dāng)溶劑中的溶液處理得到27，反應(yīng)進(jìn)行幾小時(shí)，如8-17小時(shí)。然后在貴金屬催化劑如鈀-碳或氫氧化鈀-碳存在下催化氫化除去27的N-芐基基團(tuán)得到28。按CHARTA所示，化合物28可用于制備本發(fā)明的衍生化合物。按照類似的方法并作一些非關(guān)鍵性變化，但是取代有不同乙烯基三丁基錫烷基的結(jié)構(gòu)24的衍生物，一系列其它的雜環(huán)衍生物化合物26可如實(shí)施例80的說明得到。CHARTE說明制備具有5元含氮雜環(huán)的中間體化合物1的另一方法。如CHARTE所示，用二甲基丙二酸酯(市場(chǎng)購(gòu)買)進(jìn)行7的親核芳族取代得到加成物29，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF之中，于-100℃至60℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的反應(yīng)很容易使化合物29烷基化得到腈30。在鈀、鉑或鎳催化劑存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾写呋€原使硝基和腈都轉(zhuǎn)化成胺，通過伴隨的分子內(nèi)環(huán)化得到內(nèi)酰胺31。然后，內(nèi)酰胺31脫羧得到32。在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF或乙醚中，用適當(dāng)?shù)倪€原劑如氫化鋁鋰或硼烷使其還原得到化合物33。其余制備結(jié)構(gòu)34的合成步驟與CHARTB所述的方法類似。下面具有5-元含氮雜環(huán)的式(I)化合物可直接用例如CHARTA、CHARTD和CHARTE所述的方法制備(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲?；?-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-吡咯烷羧酸甲酯。按照CHARTD描述的制備化合物26和制備非關(guān)鍵性變體但取代了結(jié)構(gòu)24的6-(三丁基錫烷基)3，4-二氫-2H-二氫吡喃的一般方法，制備了下述化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3，4-二氫-2H-吡喃-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。CHARTF說明了以高富含對(duì)映體形式制備含硫原子、氧原子、砜基或亞砜基的5-元雜環(huán)的式(I)化合物的方法，化合物中的R3和R4是鹵素。如CHARTF所示，在適當(dāng)?shù)膲A如仲丁基鋰存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF之中，于-40℃至-78℃的溫度范圍內(nèi)使結(jié)構(gòu)35(其中X是O或S)與保護(hù)的苯胺19進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物36?；衔?6于0℃至25℃與氯甲酸芐基酯反應(yīng)得到化合物37。接著進(jìn)行本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的消除反應(yīng)得到區(qū)域異構(gòu)體38和39的混合物。按照CHARTB的一般方法可得到化合物40和41的混合物。當(dāng)X是S時(shí)，硫基團(tuán)可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢捅幕旌衔镏斜贿m當(dāng)?shù)难趸瘎┤鏝-甲基嗎啉N-氧化物和四氧化鋨或在適當(dāng)溶劑如水和甲醇混合物中用NaIO4氧化，分別得到相應(yīng)的砜或亞砜。需要時(shí)，可在適當(dāng)催化劑和適當(dāng)溶劑存在下用催化氫化法還原雜環(huán)上的雙鍵。另外，當(dāng)X是O、SO或SO2時(shí)，40和41的區(qū)域異構(gòu)體混合物可如實(shí)施例68和69所述用色譜法分離。下面的含硫原子、氧原子、砜基或亞砜基的5元雜環(huán)的的式(I)化合物可用例如CHARTF說明的方法直接制備(S)-N-[[3-[3-氟-4-(二氫噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2，5-二氫-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，5-二氫-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2，5-二氫-1，1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，5-二氫-1，1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。CHARTG說明了制備含氮原子、硫原子、氧原子、砜基或亞砜基的6-元雜環(huán)化合物的方法，化合物中的R3和R4是氫。如CHARTG所示，第一步包括使結(jié)構(gòu)42和43(其中X是O、S或N)縮合制備化合物44。在X是氧原子的情況下，氨基應(yīng)該用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)如芐酯基(CBz)保護(hù)起來，在合成得到化合物46或47(其中X是NH)之后再選擇性除去保護(hù)基團(tuán)，它們可如CHARTA所述用于制備本發(fā)明的衍生化合物。42和43得到反應(yīng)在適當(dāng)?shù)匿噳A如正丁基鋰存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF之中，于-78℃至-40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。后續(xù)的本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的消除反應(yīng)可得到化合物45。其余制備化合物46的合成步驟與CHARTB所述的方法類似。需要時(shí)，可用催化氫化法還原雜環(huán)上的雙鍵得到47；和當(dāng)X是硫原子時(shí)，可按照上述CHARTF描述的方法將硫原子氧化成為相應(yīng)的砜和亞砜。CHARTH說明了制備其中R3和R4是鹵素的6-元雜環(huán)化合物的方法。如CHARTH所示，在適當(dāng)?shù)膲A如仲丁基鋰存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF之中，于-40℃至-78℃的溫度范圍內(nèi)使結(jié)構(gòu)48(其中X是O、S或NR，和R是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán))與保護(hù)的苯胺19進(jìn)行反應(yīng)，接著加入氯化鋅和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缢?三苯膦)合鈀繼續(xù)回流反應(yīng)得到化合物49。在X是氮的情況下，可選擇的將結(jié)構(gòu)49于此處還原成為飽和衍生物，或者將結(jié)構(gòu)49通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的反應(yīng)酰化得到結(jié)構(gòu)50。其余制備化合物51的合成步驟與CHARTB所述的方法類似。當(dāng)X是硫原子時(shí)，結(jié)構(gòu)51的硫基團(tuán)可如上所述氧化成相應(yīng)的砜或亞砜。此外，當(dāng)X是O、NR或SO2時(shí)，可在適當(dāng)催化劑和適當(dāng)溶劑存在下用催化氫化法還原結(jié)構(gòu)51得到飽和的衍生物52。如上所述，當(dāng)X是氮原子時(shí)，在制備反應(yīng)期間將氨基用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)起來。在此情況下，優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(BOC)。在合成之后，消除保護(hù)基團(tuán)，得到化合物可如CHARTA所述用于制備本發(fā)明的衍生化合物。下面的含氮原子、硫原子、氧原子、砜基或亞砜基的6-元雜環(huán)式(I)化合物可用例如CHARTA、CHARTG和CHARTH說明的方法直接制備(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙酰基]-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(吲哚-2-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(異噁唑-5-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸甲酯；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲?；?-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2，2-二氯乙?；?氨基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯；(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫-2H-吡喃-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫-2H-吡喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2-噻唑啉基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。CHARTI說明了制備高富含對(duì)映體形式的部分飽和6-元含氮雜環(huán)中間體1化合物的方法。如CHARTI所示，第一步包括使結(jié)構(gòu)53和結(jié)構(gòu)54偶合生成化合物55和56。結(jié)構(gòu)53的三氟磺酸酯基可在雙鍵的任意一側(cè)，兩側(cè)都很容易由相應(yīng)的可在市場(chǎng)買到的酮制備。結(jié)構(gòu)54可按照PCT/US92/08267和PCT/US93/09589所述的方法制備。反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛?二亞芐基丙酮)二鈀(O)存在下進(jìn)行幾天，如1-5天。通過用碘代三甲基甲硅烷處理除去55的氨基保護(hù)基可得到相應(yīng)的化合物57和58?；衔?7和58可如CHARTA所述用于制備本發(fā)明的衍生化合物。按照上述一般方法并作一些非關(guān)鍵性的變化但是用7-或8元環(huán)取代了結(jié)構(gòu)53的6-元環(huán)的化合物，可制備高富含對(duì)映體形式的、具有7或8元含氮雜環(huán)的化合物。它們的制備在實(shí)施例75-79中進(jìn)一步詳細(xì)說明。下面的式(I)化合物可用例如CHARTA和CHARTI說明的方法直接制備(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2噻唑啉基)-3，6-二氫-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸甲酯；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙酰基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸甲酯；(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羥基乙酰基)-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羥基乙?；?-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羥基乙?；?六氫-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。CHARTJ說明了制備高富含對(duì)映體形式的部分飽和6-元含氮雜環(huán)中間體1化合物的第二種方法。如CHARTJ所示，使結(jié)構(gòu)59和保護(hù)的苯胺19反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)60。接著進(jìn)行酰化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)61，使其用適當(dāng)?shù)乃崽幚淼玫?2和63的混合物。如實(shí)施例72和73所述用色譜法可分離區(qū)域異構(gòu)體。然后通過用碘代三甲基甲硅烷處理除去保護(hù)基可得到化合物64和57，它們可如CHARTA所述用于制備本發(fā)明的衍生化合物。使用結(jié)構(gòu)59的4-酮異構(gòu)體可提供制備結(jié)構(gòu)58的另一途徑。另外，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹泻褪褂眠m當(dāng)?shù)脑噭┤缍野被蛉锟墒菇Y(jié)構(gòu)61或其4-異構(gòu)體的羥基基團(tuán)被氟原子取代。在此情況下不進(jìn)行結(jié)構(gòu)61的消除步驟。此取代反應(yīng)在實(shí)施例74中進(jìn)一步詳細(xì)說明。下面的式(I)化合物可用例如CHARTA和CHARTJ說明的方法直接制備。(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，4-二氫-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-3，4-二氫-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；或(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-甲?；?4-氟-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。這些化合物用于治療人和其它溫血?jiǎng)游锏奈⑸锔腥?，，可?jīng)腸胃外和口服給藥。本發(fā)明的藥物組合物可用標(biāo)準(zhǔn)的和常規(guī)的技術(shù)將本發(fā)明的式(I)化合物與固體或液體的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合而制備，并且其中還可選擇地結(jié)合有藥學(xué)上可接受的助劑和賦形劑。固體形式的組合外包括粉劑、片劑、粉分散的顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體是至少具有下述一種功能的物質(zhì)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑的崩解劑和膠囊罐裝劑。惰性固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、、滑石、糖、乳糖、果膠、葡聚糖、淀粉、明膠、纖維材料、、低熔點(diǎn)石蠟、可可脂等等。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如本發(fā)明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系列溶劑可提供的溶液，其中可選擇地含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)著色劑、香味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。優(yōu)選的，用常規(guī)技術(shù)可提供單位劑量形式的藥物組合物，其中含有有效量或適量的活性組分，即本發(fā)明的式(I)化合物。藥物組合物和其單位劑量形式中活性組分，即本發(fā)明的式(I)化合物的量可根據(jù)特定的施用方式、具體化合物的效力和所需濃度進(jìn)行大范圍的變化和調(diào)整。一般來說，活性成分的量可在組合外重量的0.5％至90％范圍內(nèi)變化。在治療，或抗溫血?jiǎng)游锛?xì)菌感染的治療應(yīng)用中，本發(fā)明化合物或其藥物組合物以一定劑量經(jīng)口服和/或腸胃外給藥，該劑量是在治療中使動(dòng)物體內(nèi)所達(dá)到和保持的活性成分濃度，即量或血液水平能夠達(dá)到抗菌效果。一般來說，活性成分的這個(gè)抗菌劑有效劑量在大約0.1至大約100，更優(yōu)選在大約3.0至大約50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)?？梢岳斫獾氖谴藙┝靠筛鶕?jù)患者的需要，需治療的細(xì)菌感染的程度，和所施用的特定化合物而變化?？梢岳斫獾倪€有，為了快速達(dá)到所要求的血液水平，給藥的起始劑量可以超過上述較高的劑量，或者起始劑量也可以小于最小值，然后在治療過程中根據(jù)具體情況逐步增加日劑量。如果需要，日劑量可分成多次劑量給藥，例如每天2-4次。按照本發(fā)明的式(I)化合物可經(jīng)腸胃外給藥，即是注射，例如靜脈注射或其他腸胃外給藥的途徑。腸胃外給藥的藥物組合物通常含有藥用量的本發(fā)明的式(I)化合物或溶于藥用液體載體的可溶性鹽(酸加成鹽或堿鹽)，液體載體例如注射用水和能夠提供適當(dāng)?shù)葷B緩沖溶液的緩沖液，例如pH值大約為3.5-6的緩沖液。適當(dāng)?shù)木彌_劑包括例如正磷酸三鈉鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸，和一些有代表性的緩沖劑。按照本發(fā)明的式(I)化合物通常以足夠的量溶解在載體中以提供藥用注射濃度的溶液，其濃度在大約1mg/ml至大約400mg/ml。將得到的液體藥物組合物又藥后達(dá)到上述抗菌有效劑量。按照本發(fā)明的式(I)化合物以和固體和液體劑量形式口服給藥更為有利。用MurineAssay方法進(jìn)行抗菌活性的體內(nèi)試驗(yàn)。給數(shù)組雄性小鼠(每組6只18-20g的小鼠)經(jīng)腹膜內(nèi)注射細(xì)菌，該細(xì)菌是在使用前解凍并懸浮于于4％啤酒酵母(金黃色葡萄球菌)一起溶解于腦心浸液，或懸浮于腦心浸液(鏈球菌屬)。在傳染后1小時(shí)和5小時(shí)時(shí)每種藥物以6種劑量濃度經(jīng)插管口服或皮下注射途徑給藥進(jìn)行抗菌處理。每天觀察存活率共觀察6天。以死亡率為基礎(chǔ)用概率分析法計(jì)算ED50值。將本發(fā)明化合物與作為對(duì)照的已知抗菌劑萬古霉素和U-100592進(jìn)行比較。參見the35thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy中展示的“UplohnOxazolidnoneAntibacterialAgent”。數(shù)據(jù)列于表1和表2。表1</tables></tables>表2</tables></tables>為了更充分地說明本發(fā)明的限制和實(shí)施方式，列舉下面的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例。實(shí)施例1(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-(3-甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟11-氰基-1-(4-硝基-2-氟苯基)丙酸乙酯在裝備有磁力攪拌棒和加液漏斗的經(jīng)火焰干燥的1升三頸圓底燒瓶中加入6.40g氫化鈉(0.160mol，60％油懸浮液)，接著用戊烷(3×40ml)洗滌和在house真空下干燥。把氫化物懸浮于100ml四氫呋喃，冷卻至0℃，用氰基乙酸乙酯(8.6ml，0.080mol)的150mlTHF溶液處理15分鐘，同時(shí)放出氣體。將得到的烯醇酯奶狀溶液攪拌5分鐘，然后用3，4-二氟硝基苯(I)(8.8ml，0.080mol)的150mlTHF溶液處理，立即變成橙色。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于50℃溫?zé)?8小時(shí)。把紅色的懸浮液冷卻至室溫和依次用100g碘甲烷(0.72mol)、3.3g碳酸鉀(0.24mol)和100ml丙酮處理。將直觀看來是未變化的溶液再于60℃溫?zé)?6小時(shí)。把褐色懸浮液冷卻至室溫，用CELITE塞過濾，真空濃縮濾液。得到的殘余物用500ml水稀釋，并用乙酸乙酯(500ml)萃取二次。合并的有機(jī)相用鹽水(300ml)洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到21.39g棕色油。此粗制產(chǎn)物用LC在850g(230-400)硅膠上純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到18.14g(100％)標(biāo)題化合物，為可自發(fā)結(jié)晶的黃色油。mp56.0-57.0℃；Rf0.34(20％乙酸乙酯/己烷)；IR(純)1752，1534，1423，1355，1248，1239，1213，1099，811，741cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(m，1H，芳族)，8.03(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝10.4Hz，芳族)，7.80(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝8.6Hz，芳族)，4.33(m，2H，O-CH2)，2.04(s，3H，CH3)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz，O-CH2-CH3).HRMSC12H11N2O4F1+H1計(jì)算值267.0781.測(cè)定值267.0799.步驟21-氨基甲基-1-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯將1-氰基-1-(4-硝基-2-氟苯基)丙酸乙酯(17.9g，67.3mmol)的無水乙醇(500ml)溶液用阮內(nèi)鎳(30.9g，50％水中的漿液)處理，并在帕爾儀中氫化17小時(shí)(30psiH2，室溫)。然后，反應(yīng)混合物用Celite過濾(乙醇重復(fù)洗滌)和真空濃縮(熱噴霧器，高真空)。得到標(biāo)題化合物，為金色漿液(15.6g，97％)。此物質(zhì)采用色譜法在硅膠上純化，用15％甲醇/乙酸乙酯洗脫，一般可不經(jīng)純化直接用于下一步驟Rf0.32(15％，MeOH/EtOAc)；1HNMR(CDCl3)δ7.00(t，J＝8.5，1H，芳族)，6.45(dd，J＝8.2，2.3，1H，芳族)，6.36(dd，J＝13.1，2.4，芳族)，4.18(q，J＝7.0，3H，-CH2CH3)，3.76(brs，2H，NH2)，3.06(dd，J＝18.2，13.8，2H，CH2N)，1.52(s，3H，CCH3)，1.21(t，J＝7.1，2H，-CH2CH3)；IR(液體)1722，1634，1513，1445，1305，1283，1243，1172，1132，845cm-1；HRMS(C12H17F1N2O2)計(jì)算值240.1274；測(cè)定值240.1293.步驟33-甲基-3-(4-氨基-2-氟苯基)-氮雜環(huán)丁酮用注射器把1-氨基乙基-1-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(2.1g，8.7mmol)的THF(50ml)溶液緩慢加入冷卻的(0℃)甲基溴化鎂溶液(15ml3M乙醚溶液，45mmol，用100mlTHF稀釋)溶液中。加入完成時(shí)，將注射器用另外的THF(2×12ml)洗滌。除去冷卻浴，將米色溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后將其傾入飽和氯化銨溶液(aq.，大約500ml)中，真空除去揮發(fā)物。得到的水相用叔丁基甲基醚萃取三次，合并的有機(jī)相用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾，和濃縮，得到1.4g黃色漿液。用乙酸乙酯萃取水相得到另外的190mg粗制產(chǎn)物。合并如此得到的粗制產(chǎn)物，采用色譜法在硅膠上純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.0g，60％)，為淺黃色固體。mp125-127℃Rf0.21(50％EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)δ7.46(t，J＝8.3，1H，芳族)，6.43-6.35(m，2H，芳族)，5.77(brs，1H，NH)，3.75(brs，2H，NH2)，3.54(dd，J＝5.5，2.4，1H，CH2)，3.45(d，J＝5.5，1H，CH2)，1.64(s，3H，CH3)；IR(mull)3439，3342，3236，1738，1635，1516，1441，1210，1146，631cm-1；元素分析C10H11F1N2O2；計(jì)算值C，61.84，H，5.71，N，14.43.測(cè)定值C，62.13，H，5.81，N，14.36.步驟43-(4-氨基-2-氟苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷在裝備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和加液漏斗的經(jīng)火焰干燥的2升三頸圓底燒瓶中加入300ml四氫呋喃和350ml1M氫化鋁鋰(0.35mol)，接著冷卻至0℃。此溶液用9.85g3-甲基-3-(4-氨基-2-氟苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(0.051mol)的210mlTHF溶液處理，同時(shí)放出氣體。除去冷卻浴，回流加熱進(jìn)行反應(yīng)快速形成白色沉淀，20分鐘后，將直觀看來是未變化的溶液冷卻至室溫，依次加入13ml水、12ml5M氫氧化鈉和47ml水使反應(yīng)停止。得到的粘稠膠狀懸浮液用1升乙酸乙酯稀釋，用CELITE塞過濾，濃縮和高真空干燥，得到9.82g標(biāo)題化合物，為淺橙色漿液。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(t，1H，J＝8.5Hz，芳族)，6.37(m，2H，芳族)，4.06(d，2H，J＝8.2Hz，N-CH2as)，3.81(bs，3H，NHs)，3.58(d，2H，J＝8.2Hz，N-CH2bs)，1.65(s，3H，CH3).步驟5N-芐酯基-(3-N-芐酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷在裝備有磁力攪拌棒和加液漏斗的500ml圓底燒瓶中加入85ml水、38.4g碳酸氫鈉(0.46mol)和9.82g3-(4-氨基-2-氟苯基)-3-甲基-氮雜環(huán)丁烷(理論值0.051mol)的165ml丙酮溶液處理，將得到的橙色懸浮液冷卻至0℃，并用43ml氯甲酸芐基酯(0.30mol)處理，放出氣體并反應(yīng)成為淺黃色。除去冷卻浴，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。TLC說明反應(yīng)沒有完全消耗掉原料苯胺，再加入12.8g碳酸氫鈉(0.15mol)和14ml氯甲酸芐基酯(0.10mol)，又放出氣體。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用350ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋和用乙酸乙酯(300ml)萃取三次。合并的有機(jī)相用水(200ml)洗滌一次，用鹽水(200ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾，和濃縮，得到29.86g淺黃色油。此粗制產(chǎn)物用LC在850g(230-400)硅膠上純化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到11.67g(51％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。Rf0.18(25％乙酸乙酯/己烷)；IR(純)1735，1707，1693，1600，1534，1455，1424，1414，1221，1081cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，11H，芳族)，6.96(m，3H，芳族&amp;NH)，5.19(s，2H，Ph-CH2)，5.09(s，2H，Ph-CH2)，4.30(d，2H，J＝8.2Hz，N-CH2as)，4.00(d，2H，J＝8.4Hz，N-CH2bs)，1.59(s，3H，CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)160.4(d，JCF＝245Hz)，156.6，153.0，138.1(d，JCF＝11Hz)，136.5，135.7，128.6，128.4，128.2，127.9，127.8，127.5，127.0，126.9，113.9，106.6(d，JCF＝27Hz)，67.1，66.6，60.8，60.2，36.1，28.2；元素分析C26H25N2O4F1計(jì)算值C，69.63；H，5.62；N，6.25.測(cè)定值C，69.37；H，5.69；N，5.87.步驟6(R)(-)-N-芐酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-羥甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷在裝備有磁力攪拌棒的500ml圓底燒瓶中含有11.48gN-芐酯基-(3-N-芐酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷(25.6mmol)，加入100ml四氫呋喃(新蒸餾的)，冷卻至-78℃。將此淺黃色均相溶液用16.6ml正丁基鋰(26.6mmol)處理，顏色稍變深。將此氨基甲酸鹽離子攪拌30分鐘，降低溫度后接著用3.8mlR-縮水甘油丁酸酯(26.6mmol)，沒有可觀察到的變化。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?6小時(shí)。橙色不透明的溶液用200ml飽和氯化銨溶液稀釋和用乙酸乙酯(250ml)萃取二次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)洗滌一次，用鹽水(300ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾，和濃縮，得到15.72g標(biāo)題化合物，為橙色油。此粗制產(chǎn)物用LC在530g(230-400)硅膠上純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到6.79g(64％)淺黃色無定形固體。Rf0.28(80％乙酸乙酯/己烷)；[α]D-35°(c0.8967，me甲醇)；IR(純)1754，1708，1516，1454，1429，1415，1358，1228，1194，1076cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝13.0Hz，芳族)，7.33(m，5H，芳族)，7.19(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.03(t，1H，J＝8.7Hz，芳族)，5.09(s，2H，Ph-CH2)，4.73(m，1H，次甲基)，4.30(d，2H，J＝8.2Hz，Ph-C-CH2as)，3.97(m，5H，Ph-C-CH2bs，Ph-N-CH2s，HO-CH2a)，3.73(m，1H，HO-CH2b)，2.80(t，1H，J＝6.3Hz，HO)，1.60(s，3H，CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)160.2(d，JCF＝246Hz)，156.5，154.2，138.0(d，JCF＝11Hz)，136.3，128.2，128.1，127.8，127.7，126.9(d，JCF＝7Hz)，113.1(d，JCF＝3Hz)，106.2(JCF＝27Hz)，72.6，66.5，62.4，60.1，46.0，35.9，28.0；Meltsolvate＝3.8％乙酸乙酯；元素分析C22H23N2O5F1加3.8％乙酸乙酯計(jì)算值C，63.41；H，5.73；N，6.50.測(cè)定值C，63.15；H，5.52；N，6.58.HRMS計(jì)算值C22H23N2O5F1415.1169.測(cè)定值415.1674.步驟7(R)(-)-N-芐酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-羥甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷methonesulfuride酯在裝備有磁力攪拌棒的500ml圓底燒瓶中含有6.55g(R)(-)-N-芐酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-羥甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷(15.3mmol)，加入150ml二氯甲烷，冷卻至0℃。將此淺黃色均相溶液依次用3.2ml正丁基鋰(23.0mmol)和1.4ml甲磺酰氯(18.4mmol)進(jìn)行處理，沒有可觀察到的變化。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?小時(shí)。將直觀看來是未變化的溶液用100ml0.5N鹽酸稀釋，震蕩，分離各層，酸層用二氯甲烷(100ml)萃取一次。合并的有機(jī)相用鹽水(75ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾，和濃縮，得到7.68g(100％)標(biāo)題化合物，為淺黃色無定形固體。Rf0.40(80％乙酸乙酯/己烷)；IR(mull)1758，1703，1516，1418，1358，1337，1230，1176，1075，965cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝12.8Hz，芳族)，7.33(m，5H，芳族)，7.17(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.06(t，1H，J＝8.5Hz，芳族)，5.10(s，2H，Ph-CH2)，4.92(m，1H，次甲基)，4.50(dd，1H，J＝3.6Hz，J＝11.7Hz，MsO-CH2a)，4.42(dd，1H，J＝4.1Hz，J＝11.7Hz，MsO-CH2b)，4.31(d，2H，J＝8.1Hz，Ph-C-CH2as)，4.13(t，1H，J＝9.2Hz，Ph-N-CH2a)，4.00(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-C-CH2bs)，3.94(dd，1H，J＝6.2Hz，J＝9.2Hz，Ph-N-CH2b)，3.10(s，3H，S-CH3)，1.62(s，3H，C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)160.3(d，JCF＝247Hz)，156.5，153.3，137.6(d，JCF＝11Hz)，136.4，129.0，128.8，128.3，127.9，127.8，127.3，127.2(d，JCF＝6Hz)，113.3(d，JCF＝3Hz)，106.5(d，JCF＝28Hz)，69.4，67.8，66.6，60.4，46.2，37.7，36.1，28.1；元素分析C23H5N2O7F1S1計(jì)算值C，56.09；H，5.12；N，5.69.測(cè)定值C，55.76；H，5.17；N，5.61.步驟8(R)(-)-N-芐酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-氨基乙基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷在裝備有磁力攪拌棒的兩支經(jīng)烘箱干燥的100ml封管相等地裝入7.50g(R)(-)-N-芐酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-羥甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷methonesulfuride酯(15.2mmol)的75ml甲醇和75ml四氫呋喃(新蒸餾的)溶液，將此淺黃色均相溶液用氨氣飽和10分鐘，差不多變成無色，用聚四氟乙烯螺絲帽封口，于100℃加熱64小時(shí)。合并和濃縮反應(yīng)混合物，得到粗制黃色泡末狀標(biāo)題化合物。步驟9(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-(3-甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按如下方法制備標(biāo)題化合物將(R)(-)-N-芐酯基-3-甲基-3-[2-氟-4-[5-氨基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷用220ml二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃，依次用3.7ml吡啶(46mmol)和1.8ml乙酸酐(19mmol)進(jìn)行處理，沒有可觀察到的變化。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?6小時(shí)。將直觀看來是未變化的溶液濃縮成黃色泡末，再用50ml二氯甲烷稀釋，和過濾除去不溶解的沉淀。濾液用LC在340g(230-400)硅膠上純化，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到5.85g(84％)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-(3-甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，為無色玻璃狀固體。Rf0.24(2.5％甲醇/乙酸乙酯)；[α]D-19°(c0.9971，n甲醇)；IR(mull)1754，1706，1676，1516，1430，1415，1357，1227，1194，1075cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝12.9Hz，芳族c)，7.33(m，5H，芳族)，7.13(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.04(t，1H，J＝8.5Hz，芳族)，6.56(bt，1H，J＝6.2Hz，NH)，5.10(s，2H，Ph-CH2)，4.79(m，1H，次甲基)，4.30(d，2H，J＝8.2Hz，Ph-C-CH2as)，4.01(m，3H，Ph-C-CH2bs，Ph-N-CH2a)，3.78(dd，1H，J＝6.7Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.64(m，2H，NH-CH2s)，2.02(s，3H，O＝C-CH3)，1.60，(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.2，160.3(d，JCF＝246Hz)，156.6，154.2，137.9(d，JCF＝11Hz)，136.5，128.9(d，JCF＝14Hz)，128.4，127.9，127.2(d，JCF＝7Hz)，113.2(d，JCF＝2Hz)，106.4(d，JCF＝28Hz)，72.0，66.6，60.7，60.3，47.3，41.7，36.1，28.1，22.9；元素分析C24H26N3O5F1計(jì)算值C，63.29；H，5.75；N，9.23.測(cè)定值C，62.98；H，5.96；N，8.98.實(shí)施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在500ml帕爾燒瓶中加入5.83g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-(3-甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(12.8mmol)的100ml甲醇溶液和1.17g10％鈀-碳。將黑色的懸浮液放置于40psi氫的條件下震蕩4小時(shí)，使壓力維持在28psi的常量。由氫化器上取下帕爾燒瓶，通過CILITE過濾反應(yīng)混合物，濃縮后得到4.05g(99％)灰白色無定形固體。取1.00g一份此產(chǎn)物用LC在100g(230-400)硅膠上純化，用2∶17∶83的NH4OH/甲醇/二氯甲烷洗脫，得到776mg標(biāo)題化合物，為無色玻璃狀固體。Rf0.26(2∶17∶83NH4OH/甲醇/二氯甲烷)；[α]D-23°(c0.9015，甲醇)；IR(mull)1752，1662，1630，1554，1515，1483，1435，1412，1227，1194cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝12.8Hz，芳族)，7.12(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，6.99(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.33(bt，1H，J＝6Hz，O＝C-NH)，4.78(m，1H，次甲基)，4.04(m，3H，Ph-C-CH2as，Ph-N-CH2a)，3.78(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.66(m，2H，NH-CH2s)，3.56(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-C-CH2bs)，2.40(bs，1H，NH)，2.02(s，3H，O＝C-CH3)，1.67(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.2，160.0(d，JCF＝246Hz)，154.2，137.3(d，JCF＝11Hz)，130.8(d，JCF＝15Hz)，126.9(d，JCF＝7Hz)，113.2，106.3(d，JCF＝27Hz)，71.9，58.0，47.3，41.7，40.5，27.3，22.9；K.F.Water＝0.89％；元素分析C16H20N3O3F1含0.89％水計(jì)算值C，59.27；H，6.32；N，12.96.測(cè)定值C，59.07；H，6.45；N，12.89.HRMS計(jì)算值C16H20N3O3+H1計(jì)算值322.1567.測(cè)定值322.1569.實(shí)施例3(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒的經(jīng)烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、8ml二氯甲烷并冷卻至0℃。將無色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和70μl氯甲酸甲酯(0.90mmol)進(jìn)行處理，反應(yīng)混合物變成澄清溶液。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?小時(shí)。將直觀看來是未變化的溶液用30ml二氯甲烷稀釋，用水(20ml)洗滌一次，用鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到267mg白色泡末。此粗制產(chǎn)物用LC在18g(230-400)硅膠上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到219mg(77％)標(biāo)題化合物白色泡末。Rf0.30(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-21°(c1.0194，甲醇)；IR(mull)1755，1706，1676，1631，1517，1394，1227，1208，1195，1076cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝12.9Hz，芳族)，7.14(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.05(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.35(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.80(m，1H，次甲基)，4.28(d，2H，J＝8.2Hz，CO2-N-CH2as)，4.04(t，1H，J＝9.0Hz，Ph-N-CH2a)，3.97(d，2H，J＝8.4Hz，CO2-N-CH2bs)，3.77(dd，1H，J＝6.7Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.68(m，5H，NH-CH2s，OCH3)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.61(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)170.9，160.2(d，JCF＝246Hz)，157.1，154.0，137.8(d，JCF＝11Hz)，128.5(d，JCF＝15Hz)，127.0(d，JCF＝7Hz)，113.1(d，JCF＝3Hz)，106.3(d，JCF＝27Hz)，71.8，60.4，52.1，47.2，41.7，35.9，28.0，22.9；K.F.Water＝1.19％；元素分析C18H22N3O5F1加1.19％水計(jì)算值C，56.31；H，5.91；N，10.94.測(cè)定值；C，56.27；H，5.93；N，10.93.實(shí)施例4(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲氧基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒的經(jīng)烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[-3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、8ml二氯甲烷并冷卻至0℃。將無色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和85μl甲氧基乙酰氯(0.90mmol)進(jìn)行處理，有煙霧散開。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?小時(shí)。將澄清的無色溶液用25ml二氯甲烷稀釋，用水(15ml)洗滌一次，鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到294mg白色泡末。此粗制產(chǎn)物用LC在27g(230-400)硅膠上純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到240mg(81％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。Rf0.23(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-20°(c0.9736，甲醇)；IR(mull)1754，1662，1654，1632，1517，1437，1412，1226，1194，1122cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝13.0Hz，芳族)，7.15(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.07(t，1H，J＝8.5Hz，芳族)，6.47(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.80(m，1H，次甲基)，4.51(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-C-CH2a)，4.35(d，1H，J＝9.7Hz，Ph-C-CH2b)，4.25(d，1H，J＝9.2Hz，Ph-C-CH2a)，4.05(m，4H，O＝C-CH2s，Ph-C-CH2b，Ph-N-CH2a)，3.66(m，1H，Ph-N-CH2b)，3.66(m，2H，NH-CH2s)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.63(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.2，169.7，160.4(d，JCF＝246Hz)，154.2，138.2(d，JCF＝11Hz)，128.4(d，JCF＝14Hz)，127.3(d，JCF＝6Hz)，113.4，106.6(d，JCF＝28Hz)，72.1，71.5，62.4，59.5，59.2，47.5，41.9，36.9，28.3，23.1；K.F.Water＝2.03％；元素分析C19H24N3O5F1加2.03％水計(jì)算值C，56.83；H，6.25N，10.47.FoundC，56.99；H，6.34；N，10.49.HRMSCalcdforC19H24N3O5F1計(jì)算值394.1778.測(cè)定值394.1784.實(shí)施例5(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒的經(jīng)烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、8ml二氯甲烷并冷卻至0℃。將無色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和73μl甲酸乙酯(0.90mmol)進(jìn)行處理，沒有可觀察到的變化。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?6小時(shí)。TLC分析澄清的溶液說明(S)-N-[[3-[3-氟甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺沒有完全消耗掉。將反應(yīng)混合物再用0.14ml甲酸乙酯(1.8mmol)和8.0ml1N氫氧化鈉在劇烈攪拌下處理5分鐘。反應(yīng)物用10ml水稀釋和用二氯甲烷(25ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用水(20ml)洗滌一次，鹽水(20ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到253mg白色泡末。此粗制產(chǎn)物用LC在18g(230-400)硅膠上純化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到145mg(55％)標(biāo)題化合物，為白色無定形固體。Rf0.25(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-20°(c0.9949，甲醇)；IR(mull)1754，1666，1631，1548，1516，1478，1433，1414，1227，1195cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H，CHO)，7.47(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝13.0Hz，芳族)，7.16(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.07(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.33(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.80(m，1H，次甲基)，4.42(d，1H，J＝8.2Hz，Ph-C-CH2a)，4.30(d，1H，J＝9.9Hz，Ph-C-CH2b)，4.15(d，1H，J＝8.3Hz，Ph-C-CH2a)，4.05(m，2H，Ph-C-CH2b，Ph-N-CH2a)，3.79(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.67(m，2H，NH-CH2s)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.64(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.1，162.3，160.3(d，JCF＝246Hz)，154.1，138.2(d，JCF＝11Hz)，127.9(d，JCF＝14Hz)，127.1(d，JCF＝6Hz)，113.3，106.4(d，JCF＝27Hz)，71.9，59.6，58.2，47.3，41.7，37.6，28.0，23.0；HRMSGalcdforC17H20N3O4F1計(jì)算值349.1438.測(cè)定值349.1444.實(shí)施例6(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(二氯乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒的經(jīng)烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、8ml二氯甲烷并冷卻至0℃。將無色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和87μl二氯乙酰氯(0.90mmol)進(jìn)行處理，有煙霧散開。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?小時(shí)。將澄清的無色溶液用15ml水稀釋和用二氯甲烷(25ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到353mg棕色泡末。此粗制產(chǎn)物用LC在25g(230-400)硅膠上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到243mg(75％)標(biāo)題化合物，為灰白色無定形固體。Rf0.26(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-18°(c0.9862，1甲醇)；IR(mull)1752，1666，1631，1545，1517，1440，1412，1288，1227，1193cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝13.0Hz，芳族c)，7.18(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.08(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.52(bt，1H，J＝6.1Hz，NH)，4.81(m，1H，次甲基)，4.70(d，1H，J＝8.9Hz，Ph-C-CH2a)，4.48(d，1H，J＝9.1Hz，Ph-C-CH2b)，4.41(d，1H，J＝10.1Hz，Ph-C-CH2a)，4.13(d，1H，J＝10.0Hz，Ph-C-CH2b)，4.06(t，1H，J＝9.0Hz，Ph-N-CH2a)，3.79(dd，1H，J6.7Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.67(m，2H，NH-CH2s)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.67(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.3，163.1，160.3(d，JCF＝246Hz)，154.2，138.4(d，JCF＝11Hz)，127.6(d，JCF＝15Hz)，127.1(d，JCF＝6Hz)，113.4，106.6(d，JCF＝27Hz)，72.1，64.6，63.1，60.3，47.4，41.8，36.9，28.2，23.0；K.F.Water＝1.3％.元素分析C18H20N3O4F1Cl2加1.3％水計(jì)算值C，49.36；H，4.75；N，9.60.測(cè)定值C，48.97；H，4.80；N，9.53.HRMSC18H20N3O4F1Cl2計(jì)算值432.0893.測(cè)定值432.0900.實(shí)施例7(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒的經(jīng)烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、4ml二氯甲烷、81μl3-甲氧基丙酸(0.83mmol)、0.13ml新蒸餾的氰基膦酸二乙酯(0.83mmol)并冷卻至0℃。將無色溶液用0.11ml三乙胺(0.78mmol)進(jìn)行處理，變成帶粉紅色的。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?6小時(shí)。將棕紅色溶液用20ml二氯甲烷稀釋和用水(15ml)洗滌一次，鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到297mg紅色泡末。此粗制產(chǎn)物用LC在18g(230-400)硅膠上純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到216mg灰白色無定形固體。1HNMR表明此產(chǎn)品被10％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺所污染，在含有10滴濃鹽酸的30ml四氫呋喃中通過用22mg10％鈀-碳進(jìn)行催化氫化可將其除去。得到的粗制產(chǎn)物用13g(230-400)硅膠再色譜純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到135mg(總產(chǎn)率44％)標(biāo)題化合物，為灰白色無定形固體。Rf0.23(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-19°(c0.8324，甲醇mol)；IR(mull)1755，1644，1630，1548，1516，1440，1410，1226，1192，1115cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝12.9Hz，芳族)，7.15(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.07(t，1H，J＝8.5Hz，芳族)，6.29(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.80(m，1H，次甲基)，4.42(d，1H，J＝8.0，Ph-C-CH2a)，4.30(d，1H，J＝9.6Hz，Ph-C-CH2b)，4.15(d，1H，J＝8.2Hz，Ph-C-CH2a)，4.04(m，2H，Ph-C-CH2b，Ph-N-CH2a)，3.79(dd，1H，J＝6.7Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.67(m，4H，NH-CH2s，O-CH2s)，3.34(s，3H，OCH3)，2.36(qrt，2H，J＝6.2Hz，O-(CH2)-CH2s)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.61(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.5，171.1，162.5(d，JCF＝246Hz)，154.2，138.1(d，JCF＝11Hz)，128.5(d，JCF＝15Hz)，127.3(d，JCF＝6Hz)，113.4，106.5(d，JCF＝28Hz)，72.0，68.4，61.6，58.9，47.5，41.9，35.6，32.2，28.6，23.1；HRMSC20H26N3O5F1計(jì)算值407.1856.測(cè)定值407.1855.實(shí)施例8(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-羥基丙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌器的10ml回收燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)和1.5ml水并冷卻至0℃。將無色，但是不太透明的溶液用52μlβ-丙內(nèi)酯(0.75mmol)進(jìn)行處理，沒有可觀察到的變化。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?小時(shí)。將直觀看來無變化的反應(yīng)混合物用10ml鹽水稀釋和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到232mg灰白色泡末。此粗制產(chǎn)物用LC在17g(230-400)硅膠上純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到178mg(60％)標(biāo)題化合物，為白色無定形固體。Rf0.30(10％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-19°(c0.9248，甲醇)；IR(mull)3288，1754，1630，1554，1517，1436，1412，1289，1227，1193cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝13.0Hz，芳族)，7.14(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.07(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.55(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.81(m，1H，次甲基)，4.41(d，1H，J＝8.3，Ph-C-CH2a)，4.32(d，1H，J＝9.6Hz，Ph-C-CH2b)，4.12(d，1H，J＝8.4Hz，Ph-C-CH2a)，4.05(m，2H，Ph-C-CH2b，Ph-N-CH2a)，3.88(bs，2H，HO-CH2s)，3.80(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.67(m，2H，NH-CH2s)，3.46(bs，1H，HO)，2.37(qrt，2H，J＝5.6Hz，HO-(CH2)-CH2s)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.63(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)172.8，171.2，160.3(d，JCF＝246Hz)，154.1，138.1(d，JCF＝11Hz)，128.0(d，JCF＝14Hz)，127.1(d，JCF＝6Hz)，113.3，106.5(d，JCF＝27Hz)，72.0，61.4，58.8，58.3，47.3，41.8，35.7，32.9，28.2，23.0；HRMSC19H24N3O5F1計(jì)算值394.1778.測(cè)定值394.1788.實(shí)施例9(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(4-氧代戊?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒的經(jīng)烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、4ml二氯甲烷、100μl4-氧代戊酸(0.98mmol)、216mgEDC·HCl(1.13mmol)和18mg二甲氨基吡啶(0.15mmol)并冷卻至0℃。將無色溶液用0.31ml三乙胺(2.25mmol)處理，變成淡黃色。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?6小時(shí)。將直觀看來無變化的溶液用用20ml鹽水稀釋和用二氯甲烷(25ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(20ml)洗滌一次，鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到332mg淺黃色漿液。此粗制產(chǎn)物用LC在20g(230-400)硅膠上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到256mg灰白色無定形固體。1HNMR表明此產(chǎn)品被8％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺所污染，在含有10滴濃鹽酸的30ml四氫呋喃中用26mg10％鈀-碳進(jìn)行催化氫化可將其除去。得到的粗制產(chǎn)物用15g(230-400)硅膠再色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到116mg(總產(chǎn)率37％)標(biāo)題化合物，為白色無定形固體。Rf0.16(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-19°(c0.9205，甲醇)；IR(mull)1754，1716，1631，1548，1517，1440，1411，1227，1193，1166cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝13.0Hz，芳族)，7.15(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.07(t，1H，J＝8.5Hz，芳族)，6.32(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.80(m，1H，次甲基)，4.46(d，1H，J＝8.1，Ph-C-CH2a)，4.27(d，1H，J＝9.4Hz，Ph-C-CH2b)，4.19(d，1H，J＝8.3Hz，Ph-C-CH2a)，4.01(m，2H，Ph-C-CH2b，Ph-N-CH2a)，3.79(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.68(m，2H，NH-CH2s)，2.80(t，2H，J＝6.5Hz，CH3CO-CH2s)，2.35(m，2H，N-CO-CH2)，2.19(s，3H，(CH2)-CO-CH3)，2.03(s，3H，NCO-CH3)，1.63(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)207.3，172.0，170.9，160.5(d，JCF＝246Hz)，153.9，137.8(d，JCF＝11Hz)，128.2(d，JCF＝14Hz)，127.0(d，JCF＝6Hz)，113.1，106.2(d，JCF＝28Hz)，71.7，61.3，58.6，47.1，41.6，37.6，35.5，29.7，28.0，24.6，22.8；K.F.Water＝1.67％.元素分析C21H26N3O5F1加1.67％水計(jì)算值C，59.13；H，6.33；N，9.85.測(cè)定值C，59.04；H，6.38；N，9.80.HRMS計(jì)算值C21H26N3O5F1計(jì)算值419.1856.測(cè)定值419.1854.實(shí)施例10(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-乙?；?3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒和經(jīng)烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中裝入75mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.23mmol)和5ml二氯甲烷并冷卻至0℃。將無色，但是不太透明的溶液用49μl三乙胺(0.35mmol)和20μl乙酰氯(0.28mmol)，溶液變成淡黃色。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?小時(shí)。將澄清的黃色溶液用10ml水稀釋和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到96mg灰白色泡末。將此粗制產(chǎn)物與28900-RLH-017合并，并用LC在10g(230-400)硅膠上純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到143mg標(biāo)題化合物，為白色無定形固體。Rf0.24(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-21°(c0.9238，甲醇)；IR(mull)1754，1646，1631，1552，1517，1435，1413，1288，1227，1193cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝13.1Hz，芳族)，7.14(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.6Hz，芳族)，7.07(t，1H，J＝8.5Hz，芳族)，6.40(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.80(m，1H，次甲基)，4.39(d，1H，J＝7.9Hz，Ph-C-CH2a)，4.30(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-C-CH2b)，4.11(d，1H，J＝8.2Hz，Ph-C-CH2a)，4.02(m，2H，Ph-C-CH2b，Ph-N-CH2a)，3.79(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.66(m，2H，NH-CH2s)，2.03(s，3H，HNCO-CH3)，1.90(s，3H，NCO-CH3)，1.62(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.0，170.8，160.3(d，JCF＝246Hz)，154.0，138.0(d，JCF＝11Hz)，128.2(d，JCF＝14Hz)，127.1(d，JCF＝6Hz)，113.2，106.3(d，JCF＝27Hz)，71.8，61.7，58.7，47.3，41.7，35.2，28.1，22.9，18.6；K.F.水＝1.83％.元素分析C18H22N3O4F1N3O4F1加1.83％水計(jì)算值C，58.41；H，6.20；N，11.35.測(cè)定值C，58.43；H，6.45；N，11.27.HRMSC18H22N3O4F1計(jì)算值363.1594.測(cè)定值363.1585.實(shí)施例11(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(2-氟乙基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒和回流冷凝管并經(jīng)烘箱干燥的10ml回收燒瓶中裝入262mg2-氟-1-甲苯磺?；掖?1.2mmol)、321mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(1.0mmol)、7.0ml乙腈和415mg粉末狀的碳酸鉀(3.0mmol)。將得到的白色懸浮液加熱回流16小時(shí)。將直觀看來無變化的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去揮發(fā)物，得到的殘余物用20ml水稀釋和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到394mg淺褐色漿液。將此粗制產(chǎn)物用LC在19g(230-400)硅膠上純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到250mg(71％)標(biāo)題化合物，為淡桃紅色無定形固體。Rf0.30(7％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-21°(c0.95445，甲醇)；IR(mull)1753，1660，1630，1550，1515，1481，1435，1411，1225，1195cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝12.7Hz，芳族)，7.11(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝8.5Hz，芳族)，6.98(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.23(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.79(m，1H，亞甲基)，4.47(dt，2H，J＝4.8Hz，JHF＝47.4Hz，F(xiàn)-CH2)，4.04(t，1H，J＝9.0Hz，Ph-N-CH2a)，3.77(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.2Hz，Ph-N-CH2b)，3.66(m，4H，HN-CH2s，N-CH2as)，3.34(d，2H，J＝7.2Hz，N-CH2bs)，2.75(dt，2H，J＝4.9Hz，JHF＝28.2Hz，F(xiàn)-CH2-CH2)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.64(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)170.8，159.9(d，JCF＝245Hz)，153.9，137.0(d，JCF＝11Hz)，131.1(d，JCF＝16Hz)，127.0(d，JCF＝7Hz)，113.2(d，JCF＝3Hz)，106.2(d，JCF＝28Hz)，82.6(d，JCF＝166Hz)，71.7，66.0，58.5(d，JCF＝19Hz)，47.2，41.6，36.8，27.1，22.8；K.F.Water＝1.05％；Anal.元素分析C18H3N3O3F2加1.66％水計(jì)算值C，57.87；H，6.39；N，11.25.測(cè)定值C，57.67；H，6.43；N，11.18.HRMSC18H3N3O3F2計(jì)算值368.1786.測(cè)定值368.1789.實(shí)施例12(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(氰基甲基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒和回流冷凝管并經(jīng)烘箱干燥的10ml回收燒瓶中裝入321mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(1.0mmol)、7.0ml乙腈、76μl氯乙腈(1.2mmol)和415mg粉末狀的碳酸鉀(3.0mmol)。將得到的白色懸浮液加熱回流，很快變暗成為棕色。20分鐘后TLC指出(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺差不多已經(jīng)被完全消耗，反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將直觀看來無變化的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去揮發(fā)物，得到的殘余物用20ml水稀釋和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到340mg黃色泡沫。將此粗制產(chǎn)物用LC在24g(230-400)硅膠上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到271mg(75％)標(biāo)題化合物，為白色無定形固體。Rf0.30(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-22°(c0.9252，甲醇)；IR(mull)1752，1661，1631，1546，1516，1480，1434，1412，1227，1195cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝12.8Hz，芳族)，7.13(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，6.99(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.30(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.79(m，1H，methine)，4.03(t，1H，J＝9.0Hz，Ph-N-CH2a)，3.77(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.66(m，2H，HN-CH2s)，3.55(s，4H，N-CH2s)，3.49(s，2H，NC-CH2)，2.02(s，3H，O＝C-CH3)，1.64(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)；171.1，159.9(d，JCF＝246Hz)，154.1，137.4(d，JCF＝11Hz)，129.7(d，JCF＝15Hz)，126.9(d，JCF＝7Hz)，114.8，113.3，106.2(d，JCF＝28Hz)，71.8，63.3，47.2，43.9，41.6，36.5，26.9，22.8；K.F.Water＝1.42％；Anal.元素分析C18H21N4O3F1加1.42％水計(jì)算值C，59.14；H，5.95；N，15.33.測(cè)定值C，58.96；H，5.88；N，15.33.HRMSC18H21N4O3F1計(jì)算值360.1598.測(cè)定值360.1610.實(shí)施例13(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(5-硝基-2-噻唑基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒和經(jīng)烘箱干燥的10ml圓底燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)、4ml二甲亞砜和188mg2-溴-5-硝基噻唑。將此均相溶液用207mg粉末狀的碳酸鉀(1.5mmol)處理，并于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將暗褐色懸浮液用40ml二氯甲烷稀釋和用水(3×15ml)洗滌，再用鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到282mg橙色泡末。此粗制產(chǎn)物用LC在18g(230-400)硅膠上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到191mg(56％)標(biāo)題化合物黃色固體。該物料用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得88mg黃色固體，mp182-185℃；Rf0.29(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-20°(c0.4062，DMSO)；IR(mull)1747，1771，1572，1517，1498，1475，1439，1282，1228，1199，cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝13.1Hz，芳族)，7.20(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.12(t，1H，J＝8.5Hz，芳族)，4.79(m，1H，次甲基)，4.51(d，2H，J＝8.9，Ph-C-CH2s)，4.24(d，2H，J＝9.4Hz，Ph-C-CH2s)，4.07(t，1H，J＝9.0Hz，Ph-N-CH2a)，3.79(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝9.5Hz，Ph-N-CH2b)，3.62(m，2H，NH-CH2s)，2.01(s，3H，O＝C-CH3)，1.75(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)201.0，171.9，171.8，160.1(d，JCF＝247Hz)，154.6，145.5，138.4(d，JCF＝11Hz)，127.1，126.9(d，JCF＝6Hz)，113.5，106.5(d，JCF＝27Hz)，72.2，64.0，47.4，41.7，38.1，28.0，22.4；K.F.Water＝0.59％.元素分析lcdforC19H20N5O5F1S1加0.59％水計(jì)算值C，50.48；H，4.53；N，15.49.測(cè)定值C，50.26；H，4.69；N，15.29.實(shí)施例14(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲磺?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒和經(jīng)烘箱干燥的15ml圓底燒瓶中裝入241mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.75mmol)和8ml二氯甲烷，冷卻至0℃。將無色，但是不太透明的溶液用0.16ml三乙胺(1.1mmol)和70μl甲磺酰氯(0.90mmol)進(jìn)行處理，沒有可觀察到的變化。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?小時(shí)。將澄清溶液濃縮為無色漿液。粗制產(chǎn)物用LC在18g(230-400)硅膠上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到234mg(78％)標(biāo)題化合物白色泡末。Rf0.30(5％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-9°(c0.9701，甲醇；IR(mull)1753，1664，1631，1517，1436，1412，1333，1228，1194，1151cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝13.0Hz，芳族)，7.16(m，1H，ar芳族)，7.00(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.30(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.80(m，1H，次甲基)，4.24(d，2H，J＝7.4Hz，Ms-N-CH2as)，4.05(t，1H，J＝9.0Hz，Ph-N-CH2a)，3.88(d，2H，J＝7.6Hz，Ms-N-CH2bs)，3.79(m，1H，Ph-N-CH2b)，3.66(m，2H，NH-CH2s)，2.87(s，3H，S-CH3)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.68(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.2，160.2(d，JCF＝246Hz)，154.2，138.3(d，JCF＝11Hz)，128.2(d，JCF＝15Hz)，126.9(d，JCF＝6Hz)，113.5(d，JCF＝3Hz)，106.5(d，JCF＝28Hz)，72.0，60.8，47.4，41.8，36.2，35.0，27.4，23.1；熔融溶劑化物＝0.3％乙酸乙酯；K.F.水計(jì)算值＝1.05％；Anal.CalcdforC17H22N3O5F1S1加0.3％乙酸乙酯和1.05％水計(jì)算值C，50.59；H，5.62；N，10.38.測(cè)定值C，50.50；H，5.81；N，10.29.HRMSCalcdforC17H22N3O5F1S1計(jì)算值400.1342.測(cè)定值400.1352.實(shí)施例15(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐氧基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在裝備有磁力攪拌棒和經(jīng)烘箱干燥的25ml圓底燒瓶中裝入313mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.97mmol)和10ml二氯甲烷，冷卻至0℃。將無色，但是不太透明的溶液用0.27ml三乙胺(2.0mmol)和0.23ml芐氧基乙酰氯(1.5mmol)進(jìn)行處理，反應(yīng)混合物變得澄清和成為淺黃色。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫溫?zé)?6小時(shí)。將直觀看來無變化的反應(yīng)混合物用15ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋和用二氯甲烷(20ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用15ml鹽水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到521mg淺黃色泡沫。將此粗制產(chǎn)物用LC在27g(230-400)硅膠上純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到370mg(81％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。Rf0.29(10％甲醇/二氯甲烷)；[α]D-17°(c0.9516，甲醇)；IR(mull)1754，1654，1631，1548，1516，1438，1411，1226，1193，1122cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝13.0Hz，芳族)，7.33(m，5H，芳族)，7.15(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.04(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.42(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.79(m，1H，次甲基)，4.57(s，2H，Ph-CH2)，4.50(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-C-CH2a)，4.33(d，1H，J＝9.7Hz，Ph-C-CH2b)，4.23(d，1H，J＝9.2Hz，Ph-C-CH2b)，4.04(m，4H，Ph-C-CH2a，O-CH2，Ph-N-CH2a)，3.79(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.0Hz，Ph-N-CH2b)，3.66(m，2H，NH-CH2)，2.02(s，3H，O＝C-CH3)，1.61(s，3H，Ph-C-CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)171.1，169.6，160.3(d，JCF＝246Hz)，154.1，138.1(d，JCF＝11Hz)，137.0，128.4，128.2，128.0，127.9，127.2(d，JCF＝6Hz)，113.3，106.5(d，JCF＝26Hz)，73.3，71.9，69.0，62.4，59.4，47.4，41.8，36.7，28.2，23.0；HRMSC25H28N3O5F1計(jì)算值470.2091.測(cè)定值470.2101.實(shí)施例16(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在250ml帕爾燒瓶中加入310mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.66mmol)的30ml甲醇溶液和31mg10％鈀-碳。將黑色的懸浮液放置于40psi氫的條件下震蕩16小時(shí)，使壓力維持常量。用TLC分析控制反應(yīng)，再加入幾次另外等份的10％鈀-碳(總量300mg)并延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間(5天)直到將(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺完全消耗掉。反應(yīng)混合物通過Celite塞過濾，濃縮后得到221mg(88％)標(biāo)題化合物，為灰白色無定形固體。Rf0.21(15％甲醇/乙酸乙酯)；[α]D-20°(c0.9432，甲醇)；IR(mull)1754，1655，1632，1552，1517，1481，1435，1412，1227，1192cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝2.1Hz，J＝13.0Hz，芳族)，7.15(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz，芳族)，7.07(t，1H，J＝8.6Hz，芳族)，6.37(bt，1H，J＝6Hz，NH)，4.80(m，1H，次甲基)，4.38(m，2H，Ph-C-CH2a&amp;b)，4.01(m，5H，Ph-C-CH2a&amp;b，HO-CH2，Ph-N-CH2a)，3.79(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝9.1Hz，Ph-N-CH2b)，3.68(m，2H，HN-CH2s)，2.03(s，3H，O＝C-CH3)，1.65(s，3H，Ph-C-CH)171.3，170.9，160.1(d，JCF＝246Hz)，153.9，138.1(d，JCF＝11Hz)，127.6(d，JCF＝14Hz)，126.9(d，JCF＝6Hz)，113.1，106.3(d，JCF＝28Hz)，71.8，60.1，59.3，58.5，47.1，41.6，37.0，28.0，22.8；HRMSCalcdforC18H22N3O5F1計(jì)算值379.1543.測(cè)定值379.1542.實(shí)施例17(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟14-羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯于-78℃，氮?dú)庵?，在N-(芐氧羰基)-4-溴苯胺(5.00g)的無水四氫呋喃(80ml)溶液中歷時(shí)5分鐘滴加正丁基鋰(21.4ml，1.6M，己烷中)，得到的黃色溶液于-78℃攪拌30分鐘，然后用N-(芐氧羰基)-4-哌啶酮(3.99g)的無水四氫呋喃(17ml)溶液處理，攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，在此期間使反應(yīng)溫度升至0℃，用飽和氯化銨水溶液(30ml)使反應(yīng)停止。混合物用水(100ml)稀釋，分層，水相用乙醚萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮。殘余物在硅膠(230-400目，350g)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(25/75)洗脫，沉積TLC分析Rf＝0.38(乙酸乙酯/己烷，50/50)的餾分并使其在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，mp156℃-158℃。步驟23，6-二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯將4-羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例17，步驟1，2.50g)的無水二氯甲烷溶液于氮?dú)庵杏萌宜?0.8ml)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和碳酸鉀水溶液(25ml)稀釋以中和過量的三氟乙酸，分層。有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮。殘余物在硅膠(230-400目，300g)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(20/80-50/50)洗脫，收集TLC分析Rf＝0.69(乙酸乙酯/己烷，50/50)的餾分，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物，mp146℃-148℃。步驟3(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯于-78℃，氮?dú)庵?，?分鐘時(shí)間在3，6-二羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例17，步驟2，0.500g)的無水四氫呋喃(5.7ml)溶液中滴加正丁基鋰(0.73ml，1.6M，己烷中)進(jìn)行處理，得到的混合物于-78℃攪拌45分鐘，然后滴加(R)-(-)-丁酸縮水甘油酯進(jìn)行處理，在大約45分鐘的時(shí)間內(nèi)使得到的溶液的溫度升至室溫，再攪拌20小時(shí)，在此之后，用飽和氯化銨水溶液(10ml)使反應(yīng)停止，用水(20ml)稀釋，和用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物。將其在硅膠(230-400目，40g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1/99)洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.37(甲醇/氯仿，5/95)的餾分得到標(biāo)題化合物，mp131.5℃-133.5℃。步驟4(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯0℃下，在(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例17，步驟3，970mg)和三乙胺(0.50ml)的無水二氯甲烷(9.5ml)溶液中于氮?dú)庵械渭蛹谆酋Ｂ?0.2ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于0℃攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷(40ml)稀釋，用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，mp166℃-168℃。步驟5(S)(-)--4-[4-[5-[(乙?；被?甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯在封管裝入(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例17，步驟4，935mg)和濃的氫氧化銨(4ml)于異丙醇(4ml)和四氫呋喃(4ml)中的混合物，浸入油浴，在95℃維持18小時(shí)。然后混合物用二氯甲烷(40ml)稀釋，鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮，得到5-氨基甲基-2-噁唑烷酮中間體(TLC分析的Rf＝0.34，甲醇/氯仿，10/90)。此中間體(783mg)和吡啶(1.55ml)的二氯甲烷(19ml)溶液于0℃和氮?dú)庵杏靡宜狒?0.90ml)處理，使得到的溶液溫?zé)嶂潦覝?，同時(shí)攪拌1.5小時(shí)。然后混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(230-400目，75g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-2/98)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.26(甲醇/氯仿，5/95)的餾分得到標(biāo)題化合物，mp166℃-169℃。步驟6(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(S)(-)--4-[4-[5-[(乙?；被?甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例17，步驟5，625mg)和10％鈀-碳(300mg)于甲醇(100ml)中的混合物在帕爾儀中，于40psi的氫氣氛中震蕩1小時(shí)，于20psi的氫氣氛中震蕩16小時(shí)，通過Celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，mp169℃-171℃。實(shí)施例18(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺0℃下，將(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例17，300mg)和三乙胺(0.20ml)的無水二氯甲烷(19ml)溶液于氮?dú)庵杏闷S氧基乙酰氯(0.18ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于0℃攪拌1小時(shí)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用水(2×10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(230-400目，45g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-2/98)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.28(甲醇/氯仿，5/95)的餾分，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.45，7.35，7.18，6.26，4.75，4.63，4.22，4.04，3.78，3.70，3.60，3.09，2.70，2.02，1.85，1.60δ.實(shí)施例19(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例18，207mg)和10％鈀-碳(100mg)于甲醇(9ml)中的混合物在帕爾儀中，于40psi的氫氣氛中震蕩20小時(shí)，通過Celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(230-400目，20g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5/95-10/90)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.28(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp155℃-157℃。實(shí)施例20(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟11-(3-氟苯基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷于-78℃，氮?dú)庵?，?5分鐘時(shí)間在新蒸餾的二異丙胺(22.9ml)的無水四氫呋喃(175ml)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M，己烷中，109ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于-78℃攪拌45分鐘，然后于-78℃，氮?dú)庵校?0分鐘內(nèi)用套管向其中加入3-氟苯胺(8.00ml)的無水四氫呋喃(166ml)溶液。所得反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌50分鐘之后用1，1，4，4-四甲基-1，4-二氯二硅乙烯(disilethylene)(18.3g)的無水四氫呋喃(85ml)溶液處理。在4小時(shí)內(nèi)使混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝兀缓笥盟?2×200ml)和鹽水(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.12，6.65，6.58，0.86，0.24δ。步驟23，6-二氫-4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯于-78℃，氮?dú)庵校?0分鐘時(shí)間在新蒸餾的二異丙胺(8.70ml)的無水四氫呋喃(133ml)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M，己烷中，41.5ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，然后用10分鐘時(shí)間滴加1-(1，1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮(1.20g)的無水四氫呋喃(120ml)溶液進(jìn)行處理。得到的混合物于-78℃攪拌40分鐘，然后左5分鐘內(nèi)加入N-苯基三氟甲磺酰胺(22.0g)的無水四氫呋喃(62ml)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物于-78℃攪拌10分鐘，于0℃攪拌4小時(shí)，之后用水(200ml)使反應(yīng)停止。分層，水相用乙醚(100ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)5.77，4.05，3.64，2.45，1.48δ。步驟33，6-二氫-4-[4-氨基-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯于-78℃，氮?dú)庵校?0分鐘時(shí)間在1-(3-氟苯基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷(實(shí)施例20，步驟1，19.1g)的無水四氫呋喃(150ml)溶液中滴加仲丁基鋰(1.3M，環(huán)己烷中，60.3ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于-78℃攪拌2.25小時(shí)。然后用15分鐘時(shí)間加入氯化鋅(0.5M，四氫呋喃中，150ml)，在1小時(shí)內(nèi)使混合物的溫度溫?zé)嶂潦覝兀瑫r(shí)進(jìn)行攪拌。然后向其中加入3，6-二氫-4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟2，20.8g)的無水四氫呋喃(63ml)溶液和四(三苯膦)合鈀(0)(1.45g)，使混合物脫氣，加熱至回流，回流5分鐘，冷卻至室溫并攪拌12小時(shí)。然后混合物用水(150ml)稀釋，分層，水相用乙醚(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)相用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮。然后將殘余物溶于甲醇(630ml)和用無水碳酸鉀(17.3g)進(jìn)行處理，混合物在室溫下攪拌40分鐘，減壓濃縮，用水(100ml)稀釋，用乙醚(2×150ml)萃取，合并的有機(jī)相用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在硅膠(230-400目，1kg)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(15/85-50/50)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.17(乙酸乙酯/己烷，25/75)的餾分得到標(biāo)題化合物，mp123℃-125℃。步驟44-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯將3，6-二氫-4-[4-氨基-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟3，11.44g)和10％鈀-碳(4g)于甲醇(400ml)中的混合物放入4個(gè)帕爾燒瓶中，在帕爾儀上于40psi的氫氣氛中震蕩2小時(shí)，通過Celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得到4-[4-氨基-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯中間體。將此中間體(11.17g)和碳酸氫鈉(6.57g)的無水四氫呋喃(390ml)溶液用氯甲酸芐基酯(5.85ml)處理，得到的混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，用水(200ml)洗滌。水相用二氯甲烷(150ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，800g)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(15/85-25/75)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.38(乙酸乙酯/己烷，25/75)的餾分得到標(biāo)題化合物，mp96℃-98℃。步驟5(R)(-)-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯于-78℃，氮?dú)庵?，?分鐘時(shí)間在4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟4，0.500g)的無水四氫呋喃(5.7ml)溶液中滴加正丁基鋰(0.73ml，1.6M，己烷中)進(jìn)行處理，得到的混合物于-78℃攪拌45分鐘，然后滴加(R)-(-)-丁酸縮水甘油酯進(jìn)行處理，在大約45分鐘的時(shí)間內(nèi)使得到的溶液的溫度升至室溫，再攪拌20小時(shí)，在此之后，用飽和氯化銨水溶液(10ml)使反應(yīng)停止，用水(20ml)稀釋，和用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物。將其在硅膠(230-400目，40g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1/99)洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.37(甲醇/氯仿，5/95)的餾分得到標(biāo)題化合物，mp120℃-122℃。步驟6(R)(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯0℃下，將(R)(-)-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟5，970mg)和三乙胺(0.50ml)的無水二氯甲烷(9.5ml)溶液于氮?dú)庵械渭蛹谆酋Ｂ?0.20ml)進(jìn)行處理。得到的混合物于0℃攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷(40ml)稀釋，用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，mp163℃-165℃。步驟7(R)(-)-4-[4-[5-(疊氮基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯氮?dú)庵校瑢?R)(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟6，13.83g)和疊氮化鈉(7.62g)的無水二甲基甲酰胺(117ml)溶液于60℃攪拌5小時(shí)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水(8×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，mp109℃-110℃。步驟8(S)(-)-4-[4-[5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯氮?dú)庵校瑢?R)(-)-4-[4-[5-(疊氮基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟7，12.05g)的無水四氫呋喃(96ml)溶液用三苯膦(829g)處理5分鐘，得到的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后混合物用水(3.1ml)處理，加熱至40℃，在40℃攪拌5小時(shí)，于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，減壓濃縮得到粘稠的油，將其在硅膠(70-230目，500g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5-15/85-)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.26(甲醇/氯仿，10/90)的餾分得到標(biāo)題化合物，mp136℃-137℃。步驟9(S)(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯氮?dú)庵校瑢?S)(-)-4-[4-[5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟8，9.45g)的無水二氯甲烷(96ml)溶液用吡啶(5.82ml)和乙酸酐(3.40ml)處理，得到的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。用二氯甲烷(25ml)稀釋，用水(25ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(230-400目，350g)上色譜純化，用甲醇/氯仿(2.5/97.5-7.5/92.5-)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.51(甲醇/氯仿，10/90)的餾分得到標(biāo)題化合物，mp144℃-146℃。步驟10(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺氮?dú)庵?，?S)(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟9，10.44g)的無水二氯甲烷(100ml)溶液用三氟乙酸(24.0ml)于0℃處理1分鐘，得到的混合物于0℃攪拌1.75小時(shí)。減壓濃縮，用水(100ml)稀釋，冰浴冷卻，用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH值至11，用甲醇/二氯甲烷(5/95，6×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，mp163℃-164℃。實(shí)施例21(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例18的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20)代替(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及用氯仿/乙醚進(jìn)行研磨和過濾純化粗制產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，mp147℃-149℃。實(shí)施例22(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例21，5.00g)和20％氫氧化鈀-碳(2.80g)于甲醇(500ml)中的混合物于氫氣氛中(球形瓶)攪拌4小時(shí)，通過Celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，用二氯甲烷/乙醚研磨和過濾，得到標(biāo)題化合物，mp182℃-183℃。實(shí)施例23(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(吲哚-2-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；將吲哚-2-羧酸(79mg)和1，1’-羰基二咪唑(80mg)的無水四氫呋喃溶液(2.0ml)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，向其中加入(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20，150mg)的無水四氫呋喃溶液(6.0ml)?；旌衔镉谑覝卦贁嚢?9小時(shí)，減壓濃縮，用二氯甲烷(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，10g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5)洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.67(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，用氯仿/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp223-225℃。實(shí)施例24(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(異噁唑-5-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將異噁唑-5-羧酸(79mg)和1，1’-羰基二咪唑(80mg)的無水四氫呋喃(2.0ml)溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，向其中加入(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20，150mg)的無水四氫呋喃溶液(6.0ml)。混合物于室溫再攪拌19小時(shí)，減壓濃縮，用二氯甲烷(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，10g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5)洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.67(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，用氯仿/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp290-292℃。實(shí)施例25(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲基磺?；?-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20，125mg)和吡啶(60μl)的無水二氯甲烷(1.9ml)溶液用甲磺酰氯(32μl)處理，得到的混合物于0℃攪拌1小時(shí)，于室溫再攪拌16小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30ml)稀釋，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp240-242℃。實(shí)施例26(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸甲酯0℃，氮?dú)庵?，?S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20，150mg)和碳酸氫鈉(75mg)于無水四氫呋喃(6ml)中的混合物用氯甲酸甲酯(38μl)處理，得到的混合物于0℃攪拌1小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp165-166℃。實(shí)施例27(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20，150mg)、氯乙腈(31μl)和無水碳酸鉀(124mg)于無水乙腈(4ml)中的混合物在氮?dú)庵?，室溫下攪?0小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp165-167℃。實(shí)施例28(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例27的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用4-甲苯磺酸2-氟乙基酯代替氯乙腈，和硅膠(70-230目，30g)上色譜純化粗制產(chǎn)物，用甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，mp155℃-157℃。實(shí)施例29(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20，150mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(171mg)和甲酸(34μl)于無水四氫呋喃(6ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷(10ml)稀釋，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp186-187℃。實(shí)施例30(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2，2-二氯乙酰基)氨基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯0℃下，將(S)(-)-4-[4-[5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟8，400mg)的無水二氯甲烷(4.1ml)溶液于氮?dú)庵杏萌野?0.21ml)和二氯乙酰氯(0.11ml)處理，得到的混合物于0℃攪拌3小時(shí)，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，50g)上色譜純化，用甲醇/氯仿(5/95)洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.53(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，用二氯甲烷/乙醚研磨和過濾得到標(biāo)題化合物，mp168-170℃。實(shí)施例31(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例20，步驟10的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2，2-二氯乙?；?氨基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例30)代替(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3，400MHz)7.37，7.22，7.10，5.99，5.29，4.83，4.07，3.78，3.71，3.30，2.98，2.83，2.09，1.81δ.實(shí)施例32(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例18的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，只是用(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例31)代替(S)-(-)-3-N-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮，和用乙酰氧基乙酰氯代替芐氧基乙酰氯，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3，400MHz)7.42，7.15，6.24，4.77，4.04，3.77，3.68，3.20，3.07，2.71，2.20，2.02，1.88，1.68δ.實(shí)施例33(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺氮?dú)庵校瑢?S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例32，110mg)和無水碳酸鉀(60mg)于甲醇(8.8ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮和在硅膠(70-230目，10g)上色譜純化，用甲醇/氯仿(10/90)洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.41(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，用徑向色譜法(2000μ硅膠板)再純化，用甲醇/二氯甲烷洗脫，和用氯仿/乙醚研磨得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3，400MHz)7.46，7.39，7.15，5.99，4.84，4.74，4.22，4.09，3.77，3.61，3.10，2.79，1.89，1.65δ.實(shí)施例34(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例18的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，和用乙酰氧基乙酰氯代替芐氧基乙酰氯，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3，400MHz)7.42，7.15，6.24，4.77，4.04，3.77，3.68，3.20，3.07，2.71，2.20，2.02，1.88，1.68δ.實(shí)施例35(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[(4-哌啶基)-3，5-二氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟11-(3，5-二氟苯基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷按照實(shí)施例20中步驟1的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，用3，5-二氟苯胺代替3-氟苯胺，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)6.38，6.31，0.87，0.17δ。步驟23，6-二氫-4-[4-氨基-2，6-二氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯按照實(shí)施例20中步驟4的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，用1-(3，5-二氟苯基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷(實(shí)施例35，步驟1)代替1-(3-氟苯基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷，得到標(biāo)題化合物，mp134℃-135℃。步驟34-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯按照實(shí)施例20中步驟3的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，用3，6-二氫-4-[4-氨基-2，6-二氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例35，步驟2)代替3，6-二氫-4-[4-氨基-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，與乙酸乙酯/己烷研磨和過濾以純化粗制產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，mp153-155℃。步驟4(R)-(-)-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯按照實(shí)施例17中步驟3的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，用4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例35，步驟3)代替3，6-二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基苯基]-1(2H)-哌啶羧酸苯甲酯，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.11，4.75，4.22，3.96，3.75，3.06，2.76，2.50，1.98，1.65，1.48δ。步驟5(R)-(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯按照實(shí)施例17中步驟4的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，用(R)-(-)-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例35，步驟4)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-哌啶羧酸苯甲酯，得到標(biāo)題化合物，mp125℃-126℃。步驟6(R)-(-)-4-[4-[5-(疊氮基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯按照實(shí)施例20中步驟7的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，用(R)-(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例35，步驟5)代替(R)-(-)-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物，mp125℃-127℃。步驟7(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯將(R)-(-)-4-[4-[5-(疊氮基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例35，步驟6，1.51g)和10％鈀-碳(367mg)于甲醇(35ml)中的混合物于氫氣氛中(球形瓶)攪拌18小時(shí)，通過Celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到5-氨基-2-噁唑烷酮中間體(TLC分析Rf＝0.10，甲醇/氯仿，5/95)。0℃，氮?dú)庵?，將此中間體(1.28g)和吡啶(2.51ml)的二氯甲烷(31ml)溶液用乙酸酐(1.47ml)處理，把得到的溶液溫?zé)嶂潦覝兀嚢?.5小時(shí)。混合物用二氯甲烷(15ml)稀釋，用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，150g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-4/96)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.31(甲醇/氯仿，5/95)的餾分，用乙醚研磨和過濾后得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.06，6.56，4.78，4.22，4.00，3.65，3.05，2.75，2.02，1.96，1.64，1.47δ。步驟8(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[(4-哌啶基)-3，5-二氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺氮?dú)庵?，?S)-(-)-4-[4-[5-(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2，6-二氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例35，步驟7，847mg)和三氟乙酸(12ml)的混合物于0℃攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮除去過量的三氟乙酸。殘余物用飽和碳酸鉀水溶液(70ml)和二氯甲烷(50ml)稀釋，分層，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，乙醚研磨和用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.08，6.10，4.78，4.00，3.74，3.64，3.19，3.07，2.72，2.03，1.99，1.68δ。實(shí)施例36(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例18的一般方法，并做一些非關(guān)鍵性的改變，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[(4-哌啶基)-3，5-二氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例35)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，mp169℃-171℃。實(shí)施例37(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例36，207mg)和10％鈀-碳(100mg)于甲醇(9ml)中的混合物在帕爾儀中，于40psi的氫氣壓力下震蕩20小時(shí)。用celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，20g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5/95-10/90)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.26(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.07，6.80，4.78，4.69，4.18，3.99，3.74，3.63，3.60，3.16，3.06，2.90，2.72，2.00，1.97，1.75δ。實(shí)施例38(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟1(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯將(S)-(-)-N-[[3-[4-三甲基甲錫烷基-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(690mg)、3，6-二氫--4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例20，步驟2，500mg)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(14mg)和三苯基胂(37mg)于N-甲基-2-吡咯烷酮(7.5ml)中的混合物在室溫和氮?dú)庵忻摎?、攪?.5天，用乙酸乙酯稀釋，用水(3×40ml)和鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，和減壓濃縮。殘余物在硅膠(230-400目，120g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-2/98)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.27(甲醇/氯仿，2×5/95)的餾分得到標(biāo)題化合物，1HNMR(CDCl3，400MHz)7.39，7.22，7.13，7.01，5.92，4.82，4.06，3.80，3.67，3.61，2.47，2.03，1.49δ。步驟2(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺于0℃，氮?dú)庵?，?S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例38，步驟1，1.00g)的無水二氯甲烷(9.2ml)溶液用三氟乙酸(2.3ml)處理1分鐘，得到的混合物于0℃攪拌3小時(shí)，緩慢加入飽和碳酸鉀水溶液(30ml)以中和過量的三氟乙酸。過濾得到的漿液，沉淀物在硅膠(70-230目，60g)上色譜純化，用氫氧化銨/甲醇/二氯甲烷(0.25/19.75/80)洗脫，收集并減壓濃縮TLC分析Rf＝0.08(甲醇/氯仿，20/80)的餾分得到標(biāo)題化合物，和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，1HNMR(CDCl3，400Mhz)7.47，7.33，7.25，6.02，4.80，4.15，3.83，3.58，3.47，3.04，2.46，1.98δ。實(shí)施例39(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例18的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例38)代替(S)(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，以及用乙酰氧基乙酰氯代替芐氧基乙酰氯，得到標(biāo)題化合物，mp188℃-191℃。實(shí)施例40(S)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例39，475mg)和無水碳酸鉀(303mg)的甲醇(44ml)溶液在氮?dú)庵袛嚢?.5小時(shí)，然后用鹽酸水溶液(1M)調(diào)節(jié)pH至7并減壓濃縮。殘余物在硅膠(230-400目，40g)上色譜純化，用甲醇/氯仿(5/95-10/90)梯度洗脫，收集并減壓濃縮TLC分析Rf＝0.21(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，然后把得到的泡沫用二氯甲烷/乙醚研磨，過濾出沉淀得到標(biāo)題化合物，元素分析C19H22N3O5F計(jì)算值C，58.31；H，5.67；N，10.74；測(cè)定值C，58.15；H，5.64；N，10.72。實(shí)施例41(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(苯甲基)-3-吡咯烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟1(S)-(-)-N-[[3-[4-乙烯基-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-(-)-N-[[3-[4-碘-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(5.45g)、乙烯基三丁基錫(5.48g)和雙(三苯膦)氯化鈀(II)(303mg)于1，4-二噁烷(72ml)中的混合物在氮?dú)庵忻摎?，加熱回流，回?小時(shí)，冷卻至室溫，并再攪拌12小時(shí)。然后混合物用乙酸乙酯(40ml)和水(50ml)稀釋，分層。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(40ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，和用乙醚進(jìn)行研磨，過濾出得到的沉淀得到標(biāo)題化合物，mp165℃-166℃。步驟2(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(苯甲基)-3-吡咯烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在氮?dú)庵?，?.5小時(shí)的時(shí)間在(S)-(-)-N-[[3-[4-乙烯基-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例41，步驟1，3.50g)和三氟乙酸(0.23ml)于無水二氯甲烷中的混合物之中滴加N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(6.10g)的無水二氯甲烷(50ml)溶液進(jìn)行處理，把得到的溶液于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)、水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到的殘余物在硅膠(230-400目，350g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-10/90)梯度洗脫，收集并濃縮TLC分析Rf＝0.19(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，并用甲醇/乙醚研磨得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.35，7.25，7.13，6.08，4.78，4.03，3.76，3.69，3.62，2.97，2.78，2.56，2.33，2.02，1.85δ。實(shí)施例42(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-吡咯烷基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(苯甲基)-3-吡咯烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例41，1.09g)和20％氫氧化鈀-碳(545mg)于甲醇(30ml)中的混合物于帕爾儀上于40psi的氫氣氛震蕩1.5小時(shí)，于10psi的氫氣氛震蕩18小時(shí)，然后通過Celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.39，7.24，7.11，6.35，4.78，4.04，3.77，3.67，3.44，3.37，3.18，3.11，2.88，2.21，2.02，1.86δ。實(shí)施例43(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例18的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-吡咯烷基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例42)代替(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，HRMSC25H28N3O5F的計(jì)算值470.2091；測(cè)定值470.2106。實(shí)施例44(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例22的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-[(芐氧基)乙酰基]-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例43)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-HRMSC18H22N3O5F的計(jì)算值380.1622；測(cè)定值380.1625。實(shí)施例45(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例29的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3-吡咯烷基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例44)代替(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，HRMSC17H20FN3O4的計(jì)算值349.1438；測(cè)定值349.1444。實(shí)施例46(5S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-吡咯烷羧酸甲酯按照實(shí)施例26的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例44)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，HRMSC18H22FN3O5的計(jì)算值379.1543；測(cè)定值379.1546。實(shí)施例47(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟13，6-二氫-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯按照實(shí)施例20，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用四氫吡喃-4-酮代替1-(1，1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮，得到標(biāo)題化合物，1HNMR(CDCl3，400MHz)5.82，4.27，3.90，2.47δ。步驟23-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯胺按照實(shí)施例20，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3，6-二氫-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(實(shí)施例47，步驟1)代替3，6-二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.86-88℃。步驟33-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯將3-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯胺(實(shí)施例47，步驟2，2.28g)和碳酸氫鈉(1.98g)于四氫呋喃(59ml)中的混合物用氯甲酸芐基酯(1.85ml)處理，得到的漿液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后混合物用水(50ml)洗滌，水相用二氯甲烷(50ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(25ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。殘余物在硅膠(70-230目，80g)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(15/85)洗脫，收集并減壓濃縮TLC分析Rf＝0.45(乙酸乙酯/己烷，25/75)的餾分得到標(biāo)題化合物，mp75-76℃。步驟4(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯(實(shí)施例47，步驟3)代替3，6-二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.127-130℃。步驟5(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟4的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮(實(shí)施例47，步驟4)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.166-169℃(分解)。步驟6(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺按照實(shí)施例17，步驟5的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(實(shí)施例47，步驟5)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.148-151℃實(shí)施例48(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫-2H-吡喃-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例47，1.00g)和10％鈀-碳(637mg)于甲醇(60ml)中的混合物于帕爾儀上在40psi的氫氣氛中震蕩3小時(shí)，通過Celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，mp.191-192℃。實(shí)施例49(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟13，6-二氫-2H-噻喃-4-基三氟甲磺酸酯按照實(shí)施例20，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用四氫噻喃-4-酮代替1-(1，1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)6.01，3.30，2.86，2.62δ。步驟23-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯胺按照實(shí)施例20，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3，6-二氫-2H-噻喃-4-基三氟甲磺酸酯(實(shí)施例49，步驟1)代替3，6-二氫-4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)6.98，6.40，6.35，5.94，3.73，3.31，2.84，2.62δ。步驟33-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯按照實(shí)施例47，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯胺(實(shí)施例49，步驟2)代替3-氟-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯胺，得到標(biāo)題化合物，mp99-101℃。步驟4(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯(實(shí)施例49，步驟3)代替3，6-二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.119-122℃。步驟5(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟4的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮(實(shí)施例49，步驟4)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.138-141℃。步驟6(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例17，步驟5的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(實(shí)施例49，步驟5)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.187-189℃實(shí)施例50(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺S，S-二氧化物將(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例49，300mg)的水/丙酮(25％，17ml)溶液用N-甲基嗎啉N-氧化物(301mg)處理，接著用四氧化鋨(2.5wt％，叔丁醇中，0.54ml)處理，得到的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然后混合物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(10ml)停止反應(yīng)，并用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，30g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(3/97-5/95)梯度洗脫，收集TLC分析Rf＝0.49(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，并用二氯甲烷/乙醚研磨得到標(biāo)題化合物，mp.181-182℃。實(shí)施例51(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物按照實(shí)施例48的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物(實(shí)施例50)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp.199-200℃實(shí)施例52(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟14-[4-(羥基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯胺羧酸苯甲酯按照實(shí)施例17，步驟1的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用四氫吡喃-4-酮代替N-(芐酯基)-4-哌啶酮，得到標(biāo)題化合物，mp143-145℃。步驟24-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯按照實(shí)施例17，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用4-[4-(羥基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯胺羧酸苯甲酯(實(shí)施例52，步驟1)代替4-羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，和用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶粗制產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，mp145-148℃。步驟3(R)-(-)-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯(實(shí)施例52，步驟2)代替3，6-二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-(2H)吡啶羧酸苯甲基酯，和產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷(50/50)研磨，得到標(biāo)題化合物，元素分析C15H17NO4計(jì)算值C，65.44；H，6.22；N，5.09；測(cè)定值C，65.05；H，6.04；N，4.91。步驟4(R)-(-)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟4的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮(實(shí)施例52，步驟3)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.182-184℃。步驟5(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例17，步驟5的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(實(shí)施例52，步驟4)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.45，7.36，6.63，6.09，4.77，4.31，4.05，3.92，3.80，3.65，2.48，2.01δ。實(shí)施例53(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫-2H-吡喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例48的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例52)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp.185-187℃實(shí)施例54(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟14-[4-(羥基)四氫-2H-噻喃-4-基]苯胺羧酸苯甲酯按照實(shí)施例17，步驟1的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用四氫噻喃-4-酮代替N-(芐酯基)-4-哌啶酮，和產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，mp152-154℃。步驟24-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯按照實(shí)施例17，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用4-[4-(羥基)四氫噻喃-4-基]苯胺羧酸苯甲酯(實(shí)施例54，步驟1)代替4-羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，和粗制產(chǎn)物用乙醚研磨或用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，mp150-152℃。步驟3(R)-(-)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯胺羧酸苯甲酯(實(shí)施例54，步驟2)代替3，6-二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-(2H)吡啶羧酸苯甲基酯，和粗制產(chǎn)物用甲醇/二氯甲烷研磨，得到標(biāo)題化合物，mp182-184℃(分解)。步驟4(R)-(-)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟4的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮(實(shí)施例54，步驟3)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，和粗制產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚(25/75)研磨，得到標(biāo)題化合物，mp.171-174℃(分解)。步驟5(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例17，步驟5的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(實(shí)施例54，步驟4)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，和用乙腈代替異丙醇，得到標(biāo)題化合物，mp.169-173℃(分解)。實(shí)施例55(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物按照實(shí)施例50的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例54)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和產(chǎn)物用乙酸乙酯/二氯甲烷研磨，得到標(biāo)題化合物，mp.185-187℃。實(shí)施例56(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例29的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例38)代替(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，mp.185-187℃。實(shí)施例57(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸甲酯按照實(shí)施例26的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例38)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.35，7.18，7.10，6.85，5.89，4.78，4.08，4.02，3.78，3.71，3.64，2.45，2.00δ。實(shí)施例58(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟1(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯按照實(shí)施例38，步驟1的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(三甲基甲錫烷基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(三甲基甲錫烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.45，7.35，6.55，6.00，4.77，4.05，3.80，3.63，2.49，2.01，1.48δ。步驟2(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(實(shí)施例58，步驟1，0.92g)的無水二氯甲烷(8.8ml)溶液在氮?dú)庵杏萌宜?2.2ml)處理1分鐘，得到的混合物在0℃攪拌4小時(shí)，在0℃下緩慢加入飽和碳酸氫鉀水溶液(30ml)以除去過量的三氟乙酸。然后混合物用水(50ml)和鹽水(50ml)稀釋，用甲醇/二氯甲烷(3×150ml，25/75)萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，mp.164-166℃(分解)。實(shí)施例59(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例18的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例58)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和用乙酰氧基乙?；却嫫S氧基乙?；?，得到標(biāo)題化合物，HRMSC21H25N3O5計(jì)算值415.1743，測(cè)定值415.1752。實(shí)施例60(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例40的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例59)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，HRMS(FAB)C19H23N3O5+H計(jì)算值374.1716，測(cè)定值374.1713。實(shí)施例61(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例29的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例58)代替(S)-(-)-N-[[-2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，mp.149-152℃。實(shí)施例62(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸甲酯按照實(shí)施例26的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例58)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，mp.142-145℃。實(shí)施例63(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物0℃下將高碘酸鈉(192mg)的水溶液用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例49，300mg)于甲醇(10ml)中的漿液處理，在大約1小時(shí)內(nèi)使得到的混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。然后濃縮混合物以除去甲醇，用水(20ml)稀釋，用甲醇/氯仿(3×30ml，5/95)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，30g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.39(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，并用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp.150-151℃。實(shí)施例64(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物按照實(shí)施例26的一般方法和進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例58)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，mp.158-162℃(分解)。實(shí)施例65(S)-(-)-N-[[3-[4-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物將(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物(實(shí)施例55，75mg)和10％鈀-碳(44mg)于四氫呋喃(20ml)中的混合物于氫氣氛(球形瓶)中攪拌1小時(shí)，通過Celite過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，殘余物用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，mp.190-192℃(分解)。實(shí)施例663-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷步驟12-(2-氟-4-硝基苯基)-二甲基丙二酸酯在配備有攪拌棒和加料漏斗和經(jīng)火焰干燥的500ml圓底燒瓶中加入氫化鈉(4.0g，0.01mol)，此油懸浮液用戊烷(30ml)洗滌三次，用家用真空裝置干燥，以50ml新蒸餾的四氫呋喃稀釋并冷卻至0℃。將灰色的懸浮液用二甲基丙二酸酯(5.7ml，50mmol)的100mlTHF溶液逐滴進(jìn)行處理，有大量的氣體放出。得到的粘稠懸浮液用3，4-二氟硝基苯的100mlTHF溶液處理，很快轉(zhuǎn)化為金色，將其溫?zé)嶂?0℃16小時(shí)。此時(shí)將深紅色的均相溶液冷卻至室溫，用300ml1M鹽酸使反應(yīng)停止，真空除去揮發(fā)物。得到的含水酸性殘余物用乙酸乙酯(200ml)萃取三次，得到的有機(jī)相用鹽水(200ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到13.58g棕色固體。此固體用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷的混合物研磨得到7.60g標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。把濾液濃縮和用Prep500HPLC，在一簡(jiǎn)單的硅膠柱上色譜純化，以25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到另外的3.95g標(biāo)題化合物。總產(chǎn)率10.60g(78％)，mp108-109℃；Rf＝0.38(25％乙酸乙酯/己烷)；IR(mull)1744，1736，1532，1438，1357，1345，1273，1243，1232，812cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(dt，1H，J＝2.2&amp;J＝7.8Hz，芳族)，7.99(ddd，1H，J＝2.3&amp;9.4Hz，芳族)，7.74(dd，1H，J＝7.1&amp;J＝8.6Hz，芳族)，5.08(s，1H，次甲基)，3.81(s，6H，甲基)；元素分析C11H10N1O6F1計(jì)算值C，48.74；H，3.72；N，5.17，測(cè)定值C，48.74；H，3.84；N，5.14.步驟22-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(氰基甲基)-二甲基丙二酸酯在配備有攪拌棒和回流冷凝管和經(jīng)烘箱干燥的100ml圓底燒瓶中加入2-(2-氟-4-硝基苯基)-二甲基丙二酸酯(實(shí)施例66，步驟1，3.25g，12.0mmol)和60ml丙酮。一次加入粉末狀的碳酸鉀(4.98g，36mmol)處理此黃色的均相溶液，立即變成紅色。將此懸浮液加入溴乙腈(1.3ml，18mmol)并加熱回流16小時(shí)。此時(shí)將棕色的懸浮液冷卻至室溫，用100ml1M鹽酸稀釋，用乙酸乙酯(150ml)萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到4.10g棕色泡沫的粗制產(chǎn)物。此產(chǎn)品用Prep500HPLC，在一簡(jiǎn)單的硅膠柱上色譜純化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到另外的3.60g灰白色固體，將此固體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到3.14g(84％)標(biāo)題化合物。為白色針狀固體。mp137-138℃；Rf＝0.26(30％乙酸乙酯/己烷)；IR(mull)1749，1730，1527，1355，1290，1276，1262，1234，812，739cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)8.12(ddd，1H，JHF＝0.8，J＝2.2，J＝8.6Hz，芳族)，8.01(dd，1H，J＝2.3&amp;10.8Hz，ar芳族)，7.48(dd，1H，J＝7.5&amp;J＝8.7Hz，芳族)，3.92(s，6H，methyls)，3.34(s，2H，次甲基)；13CNMR(75MHz，CDCl3)166.5，159.5(JCF＝253Hz)，148.7，130.2(JCF＝3Hz)，129.9(JCF＝13Hz)，119.4(JCF＝3Hz)，11.9(JCF＝28Hz)，58.0，54.1，24.2；元素分析C13H11N2O6F1計(jì)算值C，50.33；H，3.57；N，9.03.測(cè)定值C，50.23；H，3.73；N，9.06.步驟32-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲酯基吡咯烷酮在500ml帕爾燒瓶中加入2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(氰基甲基)-二甲基丙二酸酯(實(shí)施例66，步驟2，1.236g，4.0mmol)的100ml乙醇溶液和1.17g10％鈀-碳。將黑色的懸浮液置于40psi中震蕩64小時(shí)，將帕爾儀由氫化器中移出，反應(yīng)混合物通過一Celite塞過濾以除去催化劑，濃縮后得到1.02g白色泡沫。該產(chǎn)物在70g(70-230)硅膠上色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到824mg(82％)標(biāo)題化合物。為白色無定形固體。Rf＝0.20(75％乙酸乙酯/己烷)；IR(mull)3359，3233，1738，1695，1694，1634，1515，1254，1276，1128，cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(t，1H，J＝9.0Hz，芳族)，6.58(bs，1H，O＝C-NH)，6.41(m，2H，芳族)，3.80(bs，2H，NH2)，3.77(s，3H，CH3)，3.49(m，1H，N-CH2a)，3.25(m，2H，C-CH2s)，2.28(m，1H，N-CH2b)；13CNMR(75MHz，CDCl3)173.6，170.9，161.4(JCF＝245Hz)，147.7(JCF＝11Hz)，128.9(JCF＝5Hz)，115.7(JCF＝14Hz)，110.2，102.5，(JCF＝25Hz)，56.9，53.2，39.4，34.3；K.F.Water＝0.87％；元素分析C12H13N2O3F1含0.87％水計(jì)算值C，56.64；H，5.25；N，11.01.測(cè)定值C，56.78；H，5.34；N，11.01.HRMSC12H13N2O3F1計(jì)算值252.0910.測(cè)定值252.0902.步驟42-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲酯基吡咯烷酮在含有2-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲酯基吡咯烷酮(實(shí)施例66，步驟3，930mg，11.1mmol)的100ml回收瓶中加入26mlDMSO和氰化鈉(542mg，11.1mmol)，將此玫瑰色的懸浮液在150℃加熱30分鐘，變成紅棕色，同時(shí)有一些氣體放出此時(shí)將此反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去DMSO(大約在60℃，0.1mmHg)，得到的殘余物用30ml鹽水稀釋和用二氯甲烷(30ml)萃取三次。合并的有機(jī)相用鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到521mg紅棕色油。TLC說明在鹽水層中殘留有產(chǎn)品，將它們合并和用乙酸乙酯(30ml)萃取三次。合并的有機(jī)相用鹽水(15ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到另外的230mg紅棕色油。此粗制萃取物用LC，在49g(230-400)硅膠上色譜純化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到628mg(88％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。mp157-160℃；Rf＝0.24(乙酸乙酯)；IR(mull)3465，3363，1680，1630，1614，1515，1447，1285，830，828cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(bs，1H，O＝C-NH)，6.85(t，1H，J＝8.4Hz，芳族)，6.31(m，2H，芳族)，5.28(bs，2H，NH2)，3.48(t，1H，J＝9.4Hz，Ph-CH)，3.24(m，2H，C-CH2s)，2.35(m，1H，N-CH2a)，1.95(m，1H，N-CH2b)；13CNMR(75MHz，CDCl3)178.8，161.9(JCF＝244HZ)，147.5(JCF＝11Hz)，130.4(JCF＝6Hz)，115.7(JCF＝15Hz)，111.1(JCF＝2Hz)，102.3(JCF＝25Hz)，41.5，40.5，30.1；HRMSC10H11N2O1F1+H計(jì)算值195.0134.測(cè)定值195.0937.步驟53-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷酮在配備有攪拌棒和回流冷凝管和經(jīng)烘箱干燥的100ml圓底燒瓶中加入2-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲酯基吡咯烷酮(實(shí)施例66，步驟4，430mg，2.2mmol)和22ml新蒸餾的THF，然后冷卻至0℃。將此淺黃色的均相溶液用1M氫化鋁鋰(11ml，11mmol)處理，立即變成不透明的淺玫瑰色，同時(shí)有大量氣體放出。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹訜峄亓?，形成膠狀沉淀。20小時(shí)后，綠/黃色粘稠懸浮液依次加入0.42ml水、0.38ml0.5N氫氧化鈉和1.5ml水使反應(yīng)停止。得到的粘稠膠狀懸浮液用乙酸乙酯稀釋，通過Celite塞過濾和濃縮得到392mg黃色油。此物料用LC，在25g(230-400)硅膠上色譜純化，用2∶17∶81的飽和氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得到295mg(74％)標(biāo)題化合物的黃色油。將此產(chǎn)物溶于甲醇/乙酸乙酯的混合物，并用氣體HCl處理，沒有可觀察到的變化。濃縮此溶液得到桃紅色泡沫，將其用多種不同溶劑結(jié)合進(jìn)行重結(jié)晶均沒有成功。Rf＝0.20(2∶17∶81的飽和氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷)；IR(mull)3139，3042，3016，2766，2562，1514，1485，1444，1266，1108cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.99(t，1H，J＝8.2Hz，芳族)，6.39(m，2H，芳族)，3.70(bs，2H，Ph-NH2s)，3.27(m，2H，次甲基，N-CH2a-CH)，3.11(m，2H，N-CH2s-CH2)，2.80(dd，1H，J＝6.2&amp;8.9Hz，N-CH2b-CH)，2.30(bs，1H，NH)，2.14(m，1H，N-CH2-CH2a)，1.81(m，1H，N-CH2-CH2b)；13CNMR(75MHz，CDCl3)161.4(JCF＝243Hz)，146.0(JCF＝11Hz)，128.4(JCF＝7HZ)，119.9(JCF＝152HZ)，110.5(JCF＝2HZ)，102.1(JCF＝26HZ)，53.6，47.0，38.1，32.9；元素分析C10H13N2F1計(jì)算值C，47.45；H，5.93；N，11.07.測(cè)定值C，47.10；H，6.10；N，10.74.HRMSC10H13N2F1計(jì)算值180.1063.測(cè)定值180.1060.實(shí)施例67(S)-N-[[3-[3-氟-4-(二氫噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟13-氟-4-[3-(羥基)四氫噻吩-3-基]苯胺羧酸苯甲酯于-78℃，氮?dú)庵?，?分鐘時(shí)間在1-(3-氟苯基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷(實(shí)施例20，步驟1，1.00g)的無水四氫呋喃(16ml)溶液中滴加仲丁基鋰(1.3M，環(huán)己烷中，3.30ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于-78℃攪拌2小時(shí)。然后用2分鐘時(shí)間在混合物中滴加四氫噻吩-3-酮(423mg)的無水四氫呋喃(4.1ml)溶液進(jìn)行處理，同時(shí)于-78℃攪拌，4小時(shí)后除去冷卻浴。在混合物中加入飽和氯化銨(25ml)使反應(yīng)停止，分層。合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(16ml)，用無水碳酸鉀(1.09g)處理，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮，用水(20ml)稀釋和用乙醚(2×20ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮得到粗制的3-氟-4-[3-(羥基)四氫噻吩-3-基]苯胺中間體(TLC分析Rf＝0.37，乙酸乙酯/己烷，50/50)。此中間體于四氫呋喃(16ml)和水(8ml)中的溶液用碳酸氫鈉(662mg)和氯甲酸芐基酯(0.56ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水(8ml)稀釋，分層，有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮。殘余物在硅膠(230-400目，150g)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(25/75)洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.19(乙酸乙酯/己烷，25/75)的餾分，得到標(biāo)題化合物，mp134-135℃。步驟23-氟-4(二氫噻吩-3-基)苯胺羧酸苯甲酯按照實(shí)施例17，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3-氟-4-[3-(羥基)四氫噻吩-3-基]苯胺羧酸苯甲酯(實(shí)施例67，步驟1)代替4-羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，得到的標(biāo)題化合物是2，5-和4，5-二氫的位置異構(gòu)體的混合物。NMR(CDCl3，400MHz)7.40，7.21，7.14，7.02，6.73，6.69，6.31，5.21，4.10，3.94，3.33和3.15δ。步驟3(R)-(-)-3-[3-氟-4(二氫噻吩-3-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3-氟-4(二氫噻吩-3-基)苯胺羧酸苯甲酯(實(shí)施例67，步驟2，2，5-和4，5-二氫位置異構(gòu)體的混合物)代替3，6-二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-(2H)吡啶羧酸苯甲基酯，得到的標(biāo)題化合物是2，5-和4，5-二氫的位置異構(gòu)體的混合物。HRMSC14H14NFO3S計(jì)算值295.0678，測(cè)定值295.0676。步驟4(R)-(-)-3-[3-氟-4(二氫噻吩-3-基)苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮按照實(shí)施例17，步驟4的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4(二氫噻吩-3-基)苯基]-5-羥基甲基-2-噁唑烷酮(實(shí)施例67，步驟3，2，5-和4，5-二氫位置異構(gòu)體的混合物)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到的標(biāo)題化合物是2，5-和4，5-二氫的位置異構(gòu)體的混合物。HRMSC15H16NFO5S2計(jì)算值373.0454，測(cè)定值373.0440。步驟5(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4(二氫噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例17，步驟5的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-(-)-3-[3-氟-4-(二氫噻吩-3-基)苯基]-5-[[(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(實(shí)施例67，步驟4，2，5-和4，5-二氫位置異構(gòu)體的混合物)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到的標(biāo)題化合物是2，5-和4，5-二氫的位置異構(gòu)體的混合物。元素分析C16H17FN2O3S計(jì)算值C，57.13；H，5.09；N，8.53；測(cè)定值C，56.89；H，5.18；N，8.24。實(shí)施例68(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2，5-二氫-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(68a)和(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，5-二氫-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(68b)按照實(shí)施例63的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4(二氫噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例67，步驟5，2，5-和4，5-二氫的位置異構(gòu)體的混合物)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和用硅膠色譜分離(230-400目，洗脫液為甲醇/二氯甲烷(4/96))位置異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物。mp(68a)208-210℃(分解)；NMR(68b)(CDCl3，400MHz)7.55，7.46，7.27，7.13，6.11，4.82，4.07，3.82-3.62，3.43，3.23，3.10和2.03δ。實(shí)施例69(S)-N-[[3-[3-氟-4-(2，5-二氫-1，1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(69a)和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，5-二氫-1，3-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(69b)按照實(shí)施例50的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(二氫噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例67，步驟5，2，5-和4，5-二氫的位置異構(gòu)體的混合物)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，和用HPLC(ChiralpakAD，10％異丙醇/甲醇(0.05％二乙胺)，0.5ml/min)分離位置異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物。mp(69a)183-185℃(分解)；mp(69b)238-239℃(分解)。實(shí)施例70(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟15，6-二氫-3-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯按照實(shí)施例17，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用1-(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-哌啶酮代替1-(1，1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮，用硅膠色譜(70-230目，洗脫液為乙酸乙酯/己烷(10/90))分離所需要的位置異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3，400MHz)5.92，4.04，3.49，2.30和1.47δ。步驟2(S)-3-[4-[5-[(乙酰氧基)甲基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-2-氟苯基]-5，6-二氫-1(2H)-吡啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯按照實(shí)施例38，步驟1的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用5，6-二氫-3-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯(實(shí)施例70，步驟1)代替3，6-二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯，得到的標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.41，7.25，7.17，6.06，4.79，4.19，4.06，3.78，3.75-3.59，3.57，2.32，2.03和1.49δ。步驟3(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺氮?dú)庵?，?S)-3-[4-[5-[(乙酰氧基)甲基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-2-氟苯基]-5，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯(實(shí)施例70，步驟2，158mg)的無水乙腈溶液中滴加碘代三甲基甲硅烷(62μl)進(jìn)行處理，得到的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘，在此期間，再加入碘代三甲基甲硅烷(25μl)。然后反應(yīng)物用甲醇(59μl)處理，攪拌5分鐘和減壓濃縮得到脫保護(hù)的中間體。此中間體和三乙胺(0.122ml)在無水二氯甲烷(3.6ml)中的混合物在0℃，氮?dú)庵杏靡阴Ｑ趸阴Ｂ?47μl)處理，得到的混合物在0℃攪拌2小時(shí)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。殘余物在硅膠(70-230目，15g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.5(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，得到標(biāo)題化合物，HRMSC21H24N3FO6+H計(jì)算值434.1727，測(cè)定值434.1741。實(shí)施例71(S)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺氮?dú)庵?，?S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例70，步驟3，105mg)和無水碳酸鉀(67mg)于甲醇(4.8ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用鹽酸(1M)中和，用水(10ml)和二氯甲烷(40ml)稀釋，分層。有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物。該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，15g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.30(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，得到標(biāo)題化合物，mp.188-190℃。實(shí)施例72(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3，4-二氫-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟13-羥基-3-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯按照實(shí)施例67，步驟1的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用N-(芐酯基)-3-哌啶酮代替四氫噻吩-3-酮，得到的標(biāo)題化合物，mp.137-139℃。步驟23，4-二氫-5-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯按照實(shí)施例17，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3-羥基-3-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例72，步驟1)代替4-羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，mp.138-139℃。步驟3(R)-3，4-二氫-5-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-5-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯按照實(shí)施例17，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用3，4-二氫-5-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例72，步驟2)代替3，6-二氫-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-(2H)吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，HRMSC23H23N2FO5計(jì)算值426.1591，測(cè)定值426.1594。步驟4(R)-3，4-二氫-5-[4-[5-(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯按照實(shí)施例17，步驟4的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-3，4-二氫-5-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例72，步驟3)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(羥基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.39，7.27，7.18，5.23，4.93，4.47，4.15，3.95，3.71，3.11，2.44和1.97δ。步驟5(S)-(-)-5-[4-[5-(乙?；被?甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3，4-二氫-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯按照實(shí)施例17，步驟5的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(R)-3，4-二氫-5-[4-[5-(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例72，步驟4)代替(R)-(-)-3，6-二氫-4-[4-[5-(甲基磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯，得到標(biāo)題化合物，HRMSC25H26FN3O5計(jì)算值467.1856，測(cè)定值467.1862。步驟6(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-3，4-二氫-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例70，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-5-[4-[5-(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]3，4-二氫-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例72，步驟5)代替(S)-(-)-5-[4-[5-(乙?；被?甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯，得到標(biāo)題化合物，mp.146-148℃。實(shí)施例73(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙酰基)-3，4-二氫-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺氮?dú)庵校瑢?S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，4-二氫-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例72，步驟6，638mg)和無水碳酸鉀(151mg)于甲醇(27ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用鹽酸(1M)中和，減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷(100ml)和鹽水(50ml)稀釋，過濾出得到的不溶物，減壓干燥。濾液分層，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到另一批標(biāo)題化合物，mp.171-173℃。實(shí)施例74(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲?；?-4-氟-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟14-羥基-4-[2-氟-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯于-78℃，氮?dú)庵?，?分鐘時(shí)間在1-(3-氟苯基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷(實(shí)施例20，步驟1，1.00g)的無水四氫呋喃(9.8ml)溶液中滴加仲丁基鋰(1.3M，環(huán)己烷中，3.64ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于-78℃攪拌2小時(shí)。然后用2分鐘時(shí)間在混合物中滴加N-(芐酯基)-4-哌啶酮(919mg)的無水四氫呋喃(3.9ml)溶液進(jìn)行處理，于-78℃攪拌2小時(shí)。然后用1小時(shí)時(shí)間將混合物溫?zé)嶂?20℃，在混合物中加入飽和氯化銨(5ml)使反應(yīng)停止，用水(20ml)稀釋，分層，水相用乙醚(20ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。把殘余物溶于甲醇(15ml)，用無水碳酸鉀(544mg，3.94mmol)處理，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮，用乙醚(30ml)稀釋，用水(20ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到粗制的4-(羥基)哌啶基苯胺中間體(TLC分析Rf＝0.25，乙酸乙酯/己烷，50/50)。將此中間體和N，N-二甲基苯胺(1.00ml)于四氫呋喃(20ml)中的混合物冷卻至-20℃，用氯甲酸芐基酯(0.59ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于-20℃攪拌1小時(shí)。然后混合物用飽和碳酸鉀水溶液(5ml)、水(25ml)和乙醚(25ml)稀釋，分層，有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。殘余物在硅膠(230-400目，150g)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(25/75-50/50)梯度洗脫，收集TLC分析Rf＝0.47(乙酸乙酯/己烷，50/50)的餾分和濃縮，得到標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.35，7.00，6.92，5.20，5.16，4.10，3.32，2.15和1.79δ；元素分析C27H27FN2O5計(jì)算值C，67.77；H，5.69；N，5.85；測(cè)定值C，67.44；H，5.83；N，5.65。步驟24-氟-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯于-78℃，氮?dú)庵校?分鐘時(shí)間在二乙氨基三氟化硫(DAST，0.65ml)的無水二氯甲烷(49ml)溶液中加入4-羥基-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例74，步驟1，2.25g)的無水二氯甲烷(47ml)溶液。得到的混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)調(diào)節(jié)pH至8，用水(50ml)稀釋，分層，有機(jī)相用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮。殘余物在硅膠(230-400目，150g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(0.5/95.5)洗脫，收集TLC分析Rf＝0.27(乙酸乙酯/己烷，25/75)的餾分和濃縮，得到標(biāo)題化合物(被大約15％棄去的副產(chǎn)物污染)。用徑相色譜制備分析樣品(1000μl硅膠轉(zhuǎn)子，乙酸乙酯/己烷20/80為洗脫液)，mp116-118℃。步驟3(R)-4-氟-4-[4-[5-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯于-78℃，氮?dú)庵?，?分鐘時(shí)間在4-氟-4-[4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例74，步驟2，2.03g，被棄去的副產(chǎn)物污染)的無水四氫呋喃(21ml)溶液中滴加正丁基鋰(2.80ml，1.6M，環(huán)己烷中)進(jìn)行處理，得到的混合物于-78℃攪拌2.5小時(shí)。然后滴加(R)-丁酸縮水甘油酯(0.63ml)進(jìn)行處理，得到的溶液于-78℃攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝睾笤贁嚢?0小時(shí)，然后在溶液中加入飽和氯化銨(10ml)使反應(yīng)停止，用水(10ml)稀釋，分層，有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到粗制產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠(230-400目，250g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.51(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，并在硅膠色譜再純化(230-400目，100g，甲醇/二氯甲烷(4/96)為洗脫液)，得到標(biāo)題化合物(被原料中棄去的副產(chǎn)物污染)。用徑相色譜制備分析樣品(1000μl硅膠轉(zhuǎn)子，乙酸乙酯/己烷60/40為洗脫液)。NMR(CDCl3，400MHz)7.45，7.34，7.18，5.16，4.74，4.17，3.97，3.72，3.22，2.25和1.90δ；HRMSC23H24F2N2O5計(jì)算值446.1653，測(cè)定值446.1660。步驟4(R)-4-氟-4-[4-[5-(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯于0℃，氮?dú)庵校?R)-4-氟-4-[4-[5-(羥甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例74，步驟3，0.17g)和三乙胺(0.080ml)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中滴加甲磺?；?0.031ml)進(jìn)行處理，得到的混合物于0℃攪拌12小時(shí)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用水(5ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，HRMSC24H26F2N2O7S+H計(jì)算值525.1507，測(cè)定值525.1522。步驟5(S)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-氟-4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(R)-4-氟-4-[4-[5-(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸苯甲基酯(實(shí)施例74，步驟4，0.190g)和濃氫氧化銨水溶液(2ml)于異丙醇(1ml)和乙腈(2ml)中的混合物置于封管中，并浸入油浴，于95℃保持18小時(shí)。然后混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，給出粗制的5-氨基甲基-2-噁唑烷酮中間體(TLC分析Rf＝0.13，甲醇/氯仿，5/95)。此中間體和吡啶(0.080ml)于無水二氯甲烷(3.6ml)中的溶液在氮?dú)庵杏靡宜狒?0.051ml)進(jìn)行處理，得到的溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋，用水(5ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，得到粗制乙酰胺中間體，在和前述反應(yīng)制得的大約1.5g粗制產(chǎn)物混合后，將其在硅膠(230-400目，150g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1/99-2/98)梯度洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.18(甲醇/氯仿，5/95)的餾分，得到無定形的0.80g(大約有70％甲磺酸酯)的產(chǎn)物(被棄去的副產(chǎn)物污染)，白色固體可不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下面的反應(yīng)。此中間體(0.75g)和20％氫氧化鈀-碳(200mg)于甲醇(30ml)中的混合物于帕爾儀中在40psi的氫氣氛中震蕩1小時(shí)，通過Celite過濾出催化劑，減壓濃縮濾液。殘余物在硅膠(230-400目，45g)上色譜純化，用三乙胺/甲醇/二氯甲烷(1/9/99-1/4/95)梯度洗脫，收集TLC分析Rf＝0.19(三乙胺/甲醇/二氯甲烷，1/9/99)的餾分和濃縮，得到標(biāo)題化合物，mp.163-165℃。步驟6(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-甲酰基-4-氟-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-3-N-[[2-氧代-3-[4-(4-氟-4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例74，步驟5，205mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(145mg)和甲酸(28μl)于無水四氫呋喃(11.6ml)中的混合物用水稀釋以溶解所有的反應(yīng)物，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后反應(yīng)物用二氯甲烷(30ml)稀釋，用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，殘余物在硅膠(230-400目，40g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(3/97-5/95)梯度洗脫，收集TLC分析Rf＝0.40(甲醇/氯仿，10/90)的餾分和濃縮，殘余物用氯仿/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp.180-181℃(分解)。實(shí)施例75(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺步驟12，3，4，7-四氫-5-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(a)和2，3，6，7-四氫-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(b)按照實(shí)施例20，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用1-(1，1-二甲基乙氧羰基)-1，2，3，5，6，7-六氫吖庚因-4-酮代替1-(1，1-二甲基乙氧羰基)-4-哌啶酮，用硅膠色譜(230-400目，洗脫液為乙酸乙酯/己烷(5/95))分離位置異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(a)NMR(CDCl3，400MHz)5.87，3.95，3.55，2.57，1.95和1.46δ和(b)NMR(CDCl3，400MHz)3.54，2.35和1.47δ。步驟2(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙酯按照實(shí)施例38，步驟1的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用2，3，4，7-四氫-5-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(實(shí)施例75，步驟1(A))代替3，6-二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯，得到的標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz)7.31，7.12-6.95，5.84，4.76，4.00，3.98，3.76，3.61，3.58，2.51，1.97，1.85和1.42δ。步驟3(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例70，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(實(shí)施例75，步驟2)代替(S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-5，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯，得到的標(biāo)題化合物，HRMSC22H26FN3O6計(jì)算值448.1884，測(cè)定值448.1888。實(shí)施例76(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例71的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例75，步驟3)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到的標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)7.41，7.09-7.18，6.07，6.00，5.87，4.78，4.25，4.21，4.05，3.92，3.87，3.78，3.67，3.51，2.63，2.03和1.97δ；HRMSC20H24FN3O5計(jì)算值405.1700，測(cè)定值405.1694。實(shí)施例77(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟1(S)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙酯按照實(shí)施例38，步驟1的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用2，3，6，7-四氫-4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-1(1H)-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(實(shí)施例75，步驟1(B))代替3，6-二氫-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯，得到標(biāo)題化合物，mp.164-165℃。步驟2(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙酰基]-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例70，步驟3的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(實(shí)施例77，步驟1)代替(S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-5，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯，得到的標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)7.39，7.15，6.22，5.90，4.79，4.04，3.80-3.50，2.70，2.50，2.19和2.02δ；元素分析C20H26FN3O6計(jì)算值C，59.05；H，5.86；N，9.39；測(cè)定值C，58.70；H，5.80；N，9.43。實(shí)施例78(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(羥基乙?；?-2，3，6，7-甲氫-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例71的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例77，步驟2)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到的標(biāo)題化合物，NMR(CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)7.41，7.13，6.08，5.90，4.78，4.22，4.04，3.85-3.59，3.51-3.41，2.70，2.52和2.02δ；元素分析C20H24FN3O5計(jì)算值C，59.25；H，5.97；N，10.36；測(cè)定值C，58.91；H，6.04；N，10.19。實(shí)施例79(5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(羥基乙酰基)六氫-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(為非對(duì)映異構(gòu)體混合物)按照實(shí)施例48的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例76，步驟3)代替(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，產(chǎn)物用硅膠(70-230目，甲醇/二氯甲烷7.5/92.5為洗脫液)色譜純化，得到標(biāo)題化合物，HRMSC20H26FN3O5+H計(jì)算值408.1935，測(cè)定值408.1928。實(shí)施例80(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3，4-二氫-2H-吡喃-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟16-(三丁基甲錫烷基)-3，4-二氫-2H-二氫吡喃將3，4-二氫-2H-二氫吡喃(2.000g，23.8mmol)和N，N，N’，N’-四甲基亞乙基二胺(0.5ml，3.09mmol)的溶液在氮?dú)庵欣鋮s至0℃，并用正丁基鋰(19.30ml，1.6M，己烷中，30.94mmol)處理。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。把得到的混合物冷卻至-78℃，加入無水四氫呋喃(20ml)，然后加入三丁基錫氯化物(6.40ml，23.8mmol)，混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，溫?zé)岬绞覝夭⒈３?小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚(50ml)稀釋，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中和用5％氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，干燥、過濾和濃縮有機(jī)層得到粗制產(chǎn)物。減壓蒸餾殘余物得到1.80g(47％)標(biāo)題化合物，純度55％。步驟2(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3，4-二氫-2H-吡喃-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺將(S)-N-[[3-[3-氟-4-碘苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.200g，0.53mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)溶液在氮?dú)夥罩杏肞d2dba3(0.018g，0.02mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.009g，0.04mmol)進(jìn)行處理。在室溫下攪拌10分鐘后，混合物用6-(三丁基甲錫烷基)-3，4-二氫-2H-二氫吡喃(0.538g，55％純度，0.80mmol)。抽氣后再充氮?dú)?，并重?fù)三次，混合物于90℃加熱24小時(shí)。此是將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾入乙酸乙酯中。通過Celite過濾混合物中的沉淀，將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用硅膠色譜純化，用己烷，20％丙酮/己烷，最后用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。合并和真空濃縮適當(dāng)?shù)酿s分，得到0.196g含有少量1-甲基-2-吡咯烷酮的產(chǎn)物，重結(jié)晶后得到0.128g(68％)標(biāo)題化合物，mp.161-163℃；MS(EI)m/z334。實(shí)施例81(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟13-(4-氨基-2-氟苯基)-3-羥基-1-(1，1-二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷于-78℃，氮?dú)庵?，在攪拌著?-(3-氟苯基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷(實(shí)施例20，步驟1)(6.0g，23.7mmol)的無水THF(75ml)溶液中滴加仲丁基鋰(22.5ml，1.3M，環(huán)己烷中，29.5mmol)。2小時(shí)后，向其中滴加(1，1-二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-酮(5.6g，23.6mmol)的無水THF(60ml)溶液，于-78℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，除去冷卻浴。達(dá)到室溫后，向其中加入飽和氯化銨溶液(75ml)，接著加水(200ml)。混合物用乙醚(500ml)萃取，用鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(150ml)，加入無水碳酸鉀(6.0g，43.5mmol)并攪拌過夜。過濾懸浮液，蒸發(fā)濾液。殘余物在乙醚(500ml)和水(200ml)之間分配，水相再用乙醚(200ml)萃取，合并的乙醚萃取液用鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)后得到橘黃色泡沫。硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。1HNMRδ(CDCl3)2.62，3.53，3.78，4.41，6.36，6.41，7.03，7.14-7.30，7.39-7.47.步驟23-(N-芐酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-羥基-1-(1，1-二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷在3-(4-氨基-2-氟苯基)-3-羥基-1-(1，1-二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例81，步驟1，5.10g，14.7mmol)的丙酮(75ml)溶液中加入碳酸氫鈉(2.52g，30.0mmol)的水(40ml)溶液給出奶油狀懸浮液。向其中加入氯甲酸芐基酯(2.57g，15.1mmol)并繼續(xù)攪拌過夜，過濾懸浮液，蒸發(fā)丙酮。殘余物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之間分配，有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)后得到琥珀色泡沫。硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用1-2％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為奶油色泡沫。HRMS測(cè)定值483.2087，理論值483.2084。步驟3N-芐酯基-3-(N-芐酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷在3-(N-芐酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-羥基-1-(1，1-二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例81，步驟2，1.60g，3.32mmol)的苯(30ml)溶液中加入氯甲酸芐基酯(3.8ml，26.6mmol)，在氮?dú)庵屑訜峄亓?小時(shí)。蒸發(fā)除去苯，殘余物用硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用20-60％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫。1HNMRδ(CDCl3)3.32，4.19，4.42，5.08，5.17，6.98，7.11，7.19，7.24-7.43.步驟4N-芐酯基-3-(N-芐酯基-3-氟苯胺-4-基)氮雜環(huán)丁烷在N-芐酯基-3-(N-芐酯基-3-氟苯胺-4-基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例81，步驟3，3.43g，9.55mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(30ml)和三氟乙酸(20ml)，并攪拌2天。在45℃/0.75mm的條件下除去溶劑，得到琥珀色油。用硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用1-3％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物固體。mp95℃。步驟5(R)-(-)-N-芐酯基-3-[2-氟-4-[5-羥甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷于-78℃，氮?dú)庵校跀嚢柚腘-芐酯基-3-(N-芐酯基-3-氟苯胺-4-基)氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例81，步驟4，3.63g，8.36mmol)的無水THF(30ml)溶液中滴加正丁基鋰(52.5ml，1.6M，己烷中，8.40mmol)，然后攪拌2小時(shí)。向其中加入R-丁酸縮水甘油酯(1.21g，8.40mmol)的無水THF(3.0ml)溶液，15分鐘后除去冷卻浴。18小時(shí)后，除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯(150ml)和飽和氯化銨水溶液(50ml)之間分配，有機(jī)相用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)后得到琥珀色油。硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用2-5％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為粘稠泡沫。FAB-HRMS理論值401.1513(M+1)；測(cè)定值401.1521。步驟6(R)-(-)-N-芐酯基-3-[2-氟-4-[5-[[(3-硝基苯磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷在冰冷卻的(R)-(-)-N-芐酯基-3-[2-氟-4-[5-羥甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例81，步驟5，2.79g，6.97mmol)和三乙胺(1.41g，14.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(1.70g，7.67mmol)。16小時(shí)后，加入水(50ml)和二氯甲烷(100ml)，有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物用硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用25-100％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為粘稠泡沫。FAB-HRMS理論值586.1290(M+1)；測(cè)定值586.1295。步驟7(S)-(-)-N-芐酯基-3-[2-氟-4-[5-疊氮基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷將疊氮化鈉(1.44g，22.1mmol)和(R)-(-)-N-芐酯基-3-[2-氟-4-[5-[[(3-硝基苯磺?；?氧基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例81，步驟6，2.60g，4.44mmol)于DMF(30ml)中的混合物攪拌16小時(shí)，然后過濾。在38℃/0.75mm的條件下除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后過濾和蒸發(fā)得到黃色油。硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用1-3％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。FAB-HRMS理論值426.1577(M+1)；測(cè)定值426.1580。步驟8(S)-(-)-N-芐酯基-3-[2-氟-4-[5-氨基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷在攪拌著的(S)-(-)-N-芐酯基-3-[2-氟-4-[5-疊氮基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例81，步驟7，1.63g，3.84mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入三苯膦(1.11g，4.23mmol)。3小時(shí)后加入水(0.69ml，38.4mmol)，攪拌反應(yīng)2天，蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用5-10％甲醇-二氯甲烷洗脫，分離得到標(biāo)題化合物，為無色粘稠的油。FAB-HRMS理論值400.1672(M+1)；測(cè)定值400.1676。步驟9(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在攪拌著的(S)-(-)-N-芐酯基-3-[2-氟-4-[5-氨基甲基-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例81，步驟8，1.42g，3.56mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入吡啶(1.0ml)、乙酸酐(1.0ml)和少量的4-二甲氨基吡啶的晶體，然后攪拌1小時(shí)。在38℃/0.75mm的條件下除去溶劑，殘余物用硅膠(150g，40-60μm)色譜純化，用1-2％甲醇-二氯甲烷洗脫，分離得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫。FAB-HRMS理論值442.1778(M+1)；測(cè)定值442.1777。實(shí)施例82(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例81，步驟9，1.44g，3.26mmol)的乙酸乙酯(25ml)溶液中加入10％鈀碳(1.0g)，在30psi氫化7小時(shí)。過濾和蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為白色玻璃狀固體。FAB-HRMS理論值308.1410(M+1)；測(cè)定值308.1408。實(shí)施例83(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例82，153mg，0.50mmol)的氯仿(5ml)懸浮液中加入三乙胺(150μl，1.08mmol)和氯甲酸甲酯(65μl，0.84mmol)，攪拌過夜。再加入氯仿(25ml)，溶液用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到泡沫。硅膠(50g，40-60μm)色譜純化，用1-3％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。FAB-HRMS理論值366.1465(M+1)；測(cè)定值366.1468。實(shí)施例84(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺在攪拌著的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例82，153mg，0.50mmol)的THF(5ml)懸浮液中加入N-甲?；讲⑷?115mg，0.78mmol)，攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠(50g，40-60μm)色譜純化，用2-5％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫。FAB-HRMS理論值336.1356(M+1)；測(cè)定值336.1357。實(shí)施例85(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2噻唑啉基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺氮?dú)庵?，?S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20，310mg)、氰硫基乙酸甲酯(121mg，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1972，45(5)，1507)和冰乙酸(55mg)于無水乙醇(5ml)中的混合物回流4小時(shí)，冷卻至室溫，用二氯甲烷(45ml)稀釋，用水(2×15ml)和鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，殘余物在硅膠(230-400目，45g)上色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(4/96)洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.46(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，得到標(biāo)題化合物，mp.222-224℃(分解)。實(shí)施例86(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2噻唑啉基)-3，6-二氫-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例85的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例38)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到的標(biāo)題化合物，mp.209-211℃(分解)。實(shí)施例87(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺步驟12-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑于-10℃，用45分鐘在含有痕量銅粉的氫溴酸水溶液(48％，40ml)中分批加入2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(2.88g)和亞硝酸鈉(7.76g)，同時(shí)劇烈攪拌。得到的混合物在-10℃攪拌1.5小時(shí)，在室溫再攪拌1.5小時(shí)，然后在冰浴中冷卻，用氫氧化鈉水溶液(50％)中和，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液稀釋，直到不再使碘化鉀-淀粉試紙變蘭，過濾除去不溶物，(用熱水洗滌)。濾液用二氯甲烷(4×100ml)萃取，合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮得到粗制產(chǎn)物。該產(chǎn)物在硅膠(70-230目，75g)上色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50/50)洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.78(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，得到標(biāo)題化合物，mp.107-108℃。步驟2(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺于100℃，將(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例20，550mg)、2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(實(shí)施例87，步驟1，323mg)和磷酸氫鉀(571mg)在二甲亞砜(16ml)中的混合物在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)，冷卻至室溫，用水(20ml)稀釋，和用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮得到粗制產(chǎn)物。該產(chǎn)物在硅膠(230-400目，45g)上色譜純化，用甲醇/氯仿(2/98-3/97)梯度洗脫，收集和濃縮TLC分析Rf＝0.44(甲醇/氯仿，10/90)的餾分，得到標(biāo)題化合物，mp.193-195℃。實(shí)施例88(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺按照實(shí)施例87，步驟2的一般方法并進(jìn)行一些非關(guān)鍵性的變化，只是用(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(實(shí)施例38)代替(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，得到的標(biāo)題化合物，mp.229-231℃(分解)。R1＝-C(＝O)(CH2)h-OR1-32R1＝-C(＝O)(CH2)hOH2R1＝-C(＝O)R1-1，or-C(＝O)i-Het3R1＝-C(＝O)OR1-24R1＝選擇地有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-6烷基5R1＝-SO2(CH2)h-aryl權(quán)利要求1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X是a)NR1，b)S(O)g，或c)O；R1是a)H，b)C1-6烷基，該烷基選擇地被一個(gè)或多個(gè)OH、CN或鹵素所取代，c)-(CH2)h-芳基，d)-COR1-1，e)-COOR1-2，f)-CO-(CH2)h-COR1-1，g)SO2-C1-6烷基，h)SO2-(CH)h-芳基，i)-(CO)i-雜環(huán)；R1-1是a)H，b)C1-6烷基，該烷基選擇地被一個(gè)或多個(gè)OH、CN或鹵素所取代，c)-(CH2)h-芳基，或d)-(CH2)h-OR1-3；R1-2是a)C1-6烷基，該烷基選擇地被一個(gè)或多個(gè)OH、CN或鹵素所取代，b)-(CH2)h-芳基，或c)-(CH2)h-OR1-3；R1-3是a)H，b)C1-6烷基，c)-(CH2)h-芳基，或d)-CO(C1-6烷基)；R2是a)H，b)C1-6烷基，c)-(CH2)h-芳基，或d)鹵素；R3和R4相同或不同，是a)H，或b)鹵素；R5是a)H，b)C1-12烷基，該烷基選擇地被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代，c)C3-12環(huán)烷基，d)C1-6烷氧基；g是0、1或2；h是1、2、3或4；i是0或1；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2、3、4或5；和條件是m和n之和是1、2、3、4或5。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自基團(tuán)H、氟乙基、氰基甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羥基乙?；?、乙酰基、甲氧基乙?；⑵S氧基乙?；⒁阴Ｑ趸阴；⒍纫阴；⒓籽豸驶?、叔丁氧羰基、芐氧羰基、3-羥基丙酰基、3-甲氧基丙酰基、4-氧代戊酰基、2-吲哚羰基、5-異噁唑羰基、5-硝基-2-噻唑基、4-氧代-2-噻唑啉基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、F或CH3。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4相同或不同，是H或F。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是甲基或由一個(gè)或多個(gè)F或Cl取代的甲基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中m是1和n是0。7.權(quán)利要求1的化合物，其中m和n之和是2。8.權(quán)利要求1的化合物，其中m和n之和是3。9.權(quán)利要求1的化合物，其中m和n之和是4。10.權(quán)利要求1的化合物，它是在噁唑烷酮的C5位具有S構(gòu)型的光學(xué)純的對(duì)映體。11.權(quán)利要求1的化合物，它是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-(3-甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲氧基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；5(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(二氯乙酰基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙酰基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(3-羥基丙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(4-氧代戊?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-乙?；?3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(2-氟乙基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(氰基甲基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(5-硝基-2-噻唑基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲磺?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐氧基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(芐酯基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲?；?-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羥基乙酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲?；?-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-吡咯烷羧酸甲酯；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(3，4-二氫-2H-吡喃-6-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(二氫噻吩-3-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2，5-二氫-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，5-二氫-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2，5-二氫-1，1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，5-二氫-1，1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3，6-二氫-1(2H)吡啶羧酸苯甲基酯；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(芐氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙酰基)-4-哌啶基]-3，5-二氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(吲哚-2-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(異噁唑-5-羰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲基磺?；?-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸甲酯；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲?；?-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[[(2，2-二氯乙酰基)氨基]甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯；(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙酰基]-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(乙酰氧基)乙?；鵠-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫-2H-吡喃-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫-2H-吡喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2-噻唑啉基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2-噻唑啉基)-3，6-二氫-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸甲酯；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-(-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-4-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸甲酯；(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-5，6-二氫-2H-吡啶-3-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羥基乙?；?-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羥基乙?；?-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羥基乙酰基)六氫-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，4-二氫-2H-吡啶-5-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙酰基)-3，4-二氫-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；或(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-甲酰基-4-氟-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。12.權(quán)利要求11的化合物，它是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羧基甲基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-(3-甲基)-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(羥基乙酰基)-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲?；?-3-吡咯烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(5S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-吡咯烷羧酸甲酯；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(甲酰基)-4-哌啶基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-2，2-二氯-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-(羥基乙?；?-4-哌啶基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[2-氧代-3-[3-氟-4-[1-[(乙酰氧基)乙?；鵠-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(羥基乙?；?-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S，S-二氧化物；(S)-(-)-N-[[3-[4-[四氫-2H-吡喃-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺S-氧化物；(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(2，5-二氫-1-氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，5-二氫-1，1-二氧-3-噻吩基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[-4-[1-(羥基乙?；?-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-氧代-2噻唑啉基)-3，6-二氫-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；或(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-(甲酰基)-3-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺；13.治療患者微生物感染的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的如權(quán)利要求1的式I化合物。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的式I化合物可以藥物組合物的形式經(jīng)口服、腸胃外或局部給藥。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述的化合物可以每天大約0.1至大約100mg/kg體重的量給藥。全文摘要本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X是NR文檔編號(hào)A61K31/4439GK1197457SQ96197155公開日1998年10月28日申請(qǐng)日期1996年8月13日優(yōu)先權(quán)日1995年9月1日發(fā)明者D·K·哈琴森,M·D·艾尼斯,R·L·霍夫曼,R·C·托馬斯,T·-J·泊爾,M·R·巴巴琴,S·J·布利克納,D·J·安得森申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰公司