專利名稱：：包括透明質(zhì)酸衍生物的用于預防手術(shù)后粘連的生物材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于手術(shù)創(chuàng)面、特別是用于預防手術(shù)后粘連的新型生物材料，它主要包括透明質(zhì)酸的酯化衍生物或主要包括透明質(zhì)酸的交聯(lián)衍生物。手術(shù)后粘連的產(chǎn)生是腹部或骨盆手術(shù)的常見并發(fā)癥，它會導致大量發(fā)病。有很多因素會影響粘連的發(fā)展已知機械創(chuàng)傷、化學劑、漿膜與血液的混合干燥、局部缺血、感染和外源材料可增加粘連的發(fā)生。其它原因有腹內(nèi)炎性病和先天性畸形。其病理生理學機制尚不清楚，但已提出一種中央共同途徑，在該管徑中腹膜纖蛋白溶解作用起著重要作用。組織的手術(shù)創(chuàng)傷會導致血清血液滲出物的釋放，由其形成的纖維蛋白橋可存在幾天時間，在此期間會出現(xiàn)細胞生長。如果在此期間所述滲出液未被吸收或溶解，它就會成為長在內(nèi)的成纖維細胞，而隨后的膠原沉積會導致連接兩個相鄰表面的永久性疤痕的產(chǎn)生，此即為粘連?？傊?，粘連的產(chǎn)生似乎是炎性反應(yīng)的結(jié)果。在后一種情形下，研究主要集中在尋找在活體內(nèi)存在時間短的生物吸收性材料作為抑制粘連發(fā)生的屏障，直到傷口愈合；以期克服由非吸收性材料所導致的問題(感染、植入物的鈣化、疤痕產(chǎn)生等)。一種特別有希望的聚合物是透明質(zhì)酸(HA)，一種普通存在于人體內(nèi)的胞外基質(zhì)成分。已證實透明質(zhì)酸溶液可減少腹腔手術(shù)后粘連的發(fā)生(Urman，B.等，EffectofHvaluronicAcidonPostoperativeIntra-peritonealAdhesionsFormationintheRatModel，F(xiàn)ertilSteril.1991；56563；ShushanA.等，HyaluronicAcidforPreventingExperimentalPostoperative-intraperitonealAdhesions，J.Reprod.Med.1994；39398)和矯形手術(shù)后粘連的發(fā)生(Hagberg，L，Gerdin，B.，SodiumHyaluronateasanadjunctiveinadhesionpreventionafterflexortendonsurgeryinrabbits，J.Hand.Surg.1992；17A935)。FidiaAdvancedBiopolymers已開發(fā)出透明質(zhì)酸的化學衍生物，即內(nèi)酯(ACP系列)和與非活性醇的酯(HYAFF系列)(Rastrelli，A.等，HyaluronicAcidEsters，ANewClassofSemisyntheticBiopolymersChemicalandPhysico-chemicalProperties，ClinicallmplantMaterials，AdvancedinBiomaterials，G.Heinrike，V.Sollz和AJCLee(著)，Elsevier，Amsterdam1990；9199-205)，其具有不同于HA的生理化學特性(即較長的駐留時間及較高的進行加工制成器械的能力，但仍具有原始生物學聚合物所特有的耐受性及生物相容特性)。而且，還從化學和毒理學角度對上述衍生物進行了鑒定。本發(fā)明的目的在于研制各種ACP凝膠，以評價在預防粘連中的效果。在手術(shù)后，在受創(chuàng)傷或局部缺血影響的相鄰組織之間出現(xiàn)的粘連或纖維團，仍然是多種手術(shù)過程的最主要的并發(fā)癥之一。為了避免這種并發(fā)癥，已提出過多種方法，但這一問題依然未得到解決。所提出的方法之一是在手術(shù)后將葡聚糖的懸浮液(diZeregaG.S.，“Contemporaryadhesionprevention”FertilityandSterility，Vol.61，No.2，F(xiàn)ebruary′94)注射到腹膜腔內(nèi)。使用這種葡聚糖溶液的臨床結(jié)果很不一致。而且，使用葡聚糖溶液通常會伴有包括水腫、腹痛和呼吸困難在內(nèi)的并發(fā)癥。還有人提出過將特定結(jié)構(gòu)形式的屏障(例如，網(wǎng)狀物、膜)(diZeregaG.S.，“Contemporaryadhesionprevention”FertilityandSterility，Vol.61，No.2，F(xiàn)ebruary′94)或粘性凝膠(GenzymeU.S.專利4,937,270-U.S.專利5,017,229)放置在受傷的器官之間。不過，這種屏障通常被證實為無效的，因為它們會激發(fā)局部缺血性或炎性反應(yīng)，這是由于外源體的存在所致。目前被批準用于臨床使用的僅有的材料是基于氧化再生的纖維素的屏障(Interceed)和基于膨脹的聚四氟乙烯(e-PTFE)(Goretex-U.S.專利4,478,665和U.S.專利4,482,516)或聚乙烯或聚丙烯的屏障。除了對上述屏障效果的臨床研究已得出很不一致的結(jié)果外，還必須指出的是，上述兩種材料均與大的禁忌癥相關(guān)。e-PTFE或聚乙烯或聚丙烯屏障膜的使用，涉及一種合成材料的植入，該材料對人體來說是外源的，且不能由生物降解，而且由于不希望的炎性反應(yīng)可需要二次手術(shù)以取出所述屏障膜或改變其位置。在臨床前模型和臨床模型中，已證實基于氧化再生的纖維素的網(wǎng)狀物可有效預防粘連的發(fā)生，但是，其使用必須在徹底止血之后。因此，已有人提出將高分子量透明質(zhì)酸(HA)的粘稠溶液用作預防粘連的輔助物(GraingerD.A.等，“Theuseofhyaluronicacidpolymerstoreducepostoperativeadhesions”，J.ofGynecol.Surg.，Vol.7，No.2，1991；HurmanB.等，“Effectofhyaluronicacidonpostoperativeintra-peritonealadhesionformationintheratmodel”，F(xiàn)ertilityandSterility，Vol.56，No.3，Sept.1991；ShushanA等，“HyaluronicacidforpreventingexperimentalpostoperativeintraperitonealadhesionsJ.ofReproductiveMed.，Vol.39，No.5，May1994；MitchellJ.D.等，”“Reductioninexperimentalpericardialadhesionsusingahyaluronicacidbioabsorbablemembrane”，Eur.J.Cardio-thorac.Surg.，8,149-152，1994)。不過，透明質(zhì)酸本身的特征是非常迅速的吸收時間，這與預防粘連所需的駐留時間不一致。而且，天然透明質(zhì)酸不能加工，而這樣的透明質(zhì)酸不能轉(zhuǎn)化成生物材料形式。為了延長其降解時間，并使其能被加工成用于不同手術(shù)創(chuàng)面的各種物理形式，已開發(fā)出透明質(zhì)酸的酯類和透明質(zhì)酸的交聯(lián)衍生物。其中所有或部分羧基被酯化的透明質(zhì)酸的酯類的制備、其中部分羧基發(fā)生交聯(lián)的透明質(zhì)酸的交聯(lián)衍生物的制備及其在藥物、整容和手術(shù)創(chuàng)面上的應(yīng)用和在可生物降解的塑料中的應(yīng)用披露于美國專利US4,851,521和US4,956,353，EP0216453和EP0341745中。本發(fā)明提供了用于預防手術(shù)后粘連的生物材料。該生物材料包括透明質(zhì)酸的芐基酯和/或透明質(zhì)酸的內(nèi)部交聯(lián)衍生物，并可以為凝膠、膜、機織織物或網(wǎng)狀物及非織造織物形式。圖1-10是大鼠動物模型粘連研究結(jié)果的圖示。因此，本發(fā)明披露了基于透明質(zhì)酸的芐基酯或基于透明質(zhì)酸的交聯(lián)衍生物的保健和手術(shù)用品的制備，將其單獨使用或彼此混合后使用，其特征是高度的生物相容性及可轉(zhuǎn)化成物理形式，這使其適于在手術(shù)中的多種用途，包括腹腔鏡檢手術(shù)(laproscopicalsurgery)。該材料可完全由生物降解，而且無須從使用部位取出，由此避免二次手術(shù)。當交聯(lián)衍生物被制成凝膠形式時，其產(chǎn)生的材料粘性明顯大于未改性的聚合物，而且，具有可變的降解時間。此外，本發(fā)明的基于芐基酯的材料和基于交聯(lián)衍生物的材料可以為膜、機織織物或網(wǎng)狀物及非織造織物形式(按照披露于如下專利中的方法制備US4,851,521；US4,956,353；WO93/11804；WO93/11803；WO94/17837和EP0341745)，而且以下列技術(shù)參數(shù)為特征—膜的厚度范圍為10μm-1.5mm，特別是20-50μm；—織物或網(wǎng)狀物的厚度范圍為200μm-1.5mm；—非織造織物的基本特征是定量在20g/m2-500g/m2范圍內(nèi)，厚度范圍為0.2mm-5mm，特別是＜1mm。上述材料可以單獨使用或彼此結(jié)合后使用或與由合成聚合物構(gòu)成的其它材料結(jié)合后使用(例如，基于交聯(lián)的透明質(zhì)酸的凝膠+聚丙烯，或主要由HA的酯化衍生物組成的膜+聚丙烯或由HA的酯化衍生物組成的膜，涂以自身交聯(lián)的HA凝膠)。事實上，本發(fā)明還涉及凝膠(對于交聯(lián)的衍生物)、膜、機織織物或非織造織物形式的復合材料的應(yīng)用，所述材料主要包括透明質(zhì)酸的芐基酯或交聯(lián)的衍生物與網(wǎng)狀物或膜或非織造織物形式的不能生物降解的材料，如e-PTFE、聚乙烯、聚丙烯、聚酯(Dacron)。因此，本發(fā)明涉及用于手術(shù)領(lǐng)域的一種新型保健及手術(shù)用品，將其用于預防手術(shù)后粘連的發(fā)生。材料如上所述，本發(fā)明的特征是包括透明質(zhì)酸衍生物、特別是芐基酯衍生物及內(nèi)部交聯(lián)的衍生物的材料。文中所用術(shù)語“透明質(zhì)酸”(以下稱“HA”)是指具有各種分子量的酸性多糖，它由D-葡糖醛酸和N-乙?；?D-葡糖胺的殘余物構(gòu)成，其天然存在于細胞表面，脊椎動物結(jié)締組織的堿性胞外物質(zhì)中，關(guān)節(jié)的滑液中，眼睛的玻璃體液中，人體的臍帶組織中和雞冠狀體(cocks′combs)中。透明質(zhì)酸在生物體內(nèi)起著重要作用，首先，它是很多組織的細胞的機械支持體，所述組織如皮膚、腱、肌肉和軟骨，因此，它是胞外基質(zhì)的主要成分。但是，透明質(zhì)酸還在生物學過程中起著其它作用，如組織水合作用、潤滑作用、細胞遷移、細胞功能和分化。(例如，參見A.Balazs等，Cosmetics&Toiletries，No.5/84，P8-17)。透明質(zhì)酸可從上述天然組織，如雞冠狀體中提取，或是從某些細菌中提取。現(xiàn)在，透明質(zhì)酸也可以通過微生物學方法制備。通過提取獲得的全透明質(zhì)酸的分子量為八百萬-一千三百萬。而且，這種多糖的分子鏈相當容易受各種物理和化學因素影響而被降解，如機械影響或輻射、水解、氧化或酶促劑影響。為此，在原始提取物的普通純化方法中，會得到低分子量的降解級分。(見Balazs等，同上)。已將透明質(zhì)酸、其分子級分及相應(yīng)的鹽用作藥品，還有人提出將其用于整容術(shù)(例如，見上述Balazs的文章，及法國專利2478486)。盡管術(shù)語“透明質(zhì)酸”常以如上述的不恰當定義、含義使用，將其理解為具有不同的D-葡糖醛酸和N-乙?；?D-葡糖胺殘基、分子量不同的全系列多糖或其降解級分以及復數(shù)形式的“透明質(zhì)酸”似乎更合適，但在本文中仍將繼續(xù)使用其單數(shù)形式來表示各種形式的透明質(zhì)酸，包括其分子級分，略語“HA”也常被用于表示這一綜合術(shù)語。1.芐基酯衍生物本發(fā)明的第一種優(yōu)選材料基于透明質(zhì)酸的芐基酯，特別是80-100％酯，其中，80-100％的HA羧基被酯化。那些其中80-99％的HA羧基被芐基所酯化的芐基酯被稱為“偏酯”，因為僅有部分羧基被酯化，其余羧基是游離的或與堿金屬或堿土金屬如鈉、鈣或鉀成鹽。本發(fā)明生物材料的最佳形式是所謂的“全”芐基酯，其中，所有的HA羧基均被酯化。在這種全酯中，所有的HA羧基可以被芐基酯化(也被稱為HYAFF11)或者部分(75-99％)羧基可以被芐基酯化而所有剩余羧基被源于C10-20的脂族醇的脂肪鏈/烷基殘基酯化以形成所謂“混合酯”。所述脂族醇中以棕櫚醇(C16-十六烷基)和硬脂醇(C10十八烷基)為最佳。上述混合酯也可以為偏酯形式，即其中部分(75-99％)羧基被芐基酯化而其余部分(而非全部)羧基被C10-C20脂族醇所酯化的衍生物。其中，以至少75％的羧基被芐基酯化，至少5％的羧基被C10-C20脂族醇酯化的偏酯為最佳。本發(fā)明的透明質(zhì)酸芐基酯可以用已知的羧酸酯化方法制備，例如，在有諸如強無機酸或酸性離子交換劑這樣的催化物質(zhì)的條件下用醇(芐基和/或C10-C20醇)處理游離透明質(zhì)酸，或在有無機或有機堿的條件下用能夠引入所需醇殘基的醚化劑處理。不過，所述透明質(zhì)酸芐酯可以用披露于EP0216453中的特殊方法制備。該方法包括用一種醚化劑處理透明質(zhì)酸的季銨鹽，特別是在非質(zhì)子傳遞有機溶劑中進行。為了制備所述芐基酯，可以使用任何來源的透明質(zhì)酸，例如，從上述天然原材料如雞冠狀體中提取的酸。文獻披露了這種酸的制備優(yōu)選使用純化的透明質(zhì)酸。根據(jù)本發(fā)明，特別使用包括全酸的分子級分的透明質(zhì)酸，所述全酸是通過直接提取有機材料而獲得，該有機材料分子量的變化范圍很寬，例如是分子量為13百萬的全酸的分子量的大約90-80％(M＝11.7-10.4百萬)至0.2％(M＝30,000)，優(yōu)選在5％-0.2％之間。這種級分可用披露于文獻中的各種方法獲得，如通過水解、氧化、酶解或物理方法獲得，所述物理方法如機械或輻射方法。因此，在上述純化方法中通常會形成原始提取物(例如，參見上文引用的Balazs等的文章，“Cosmetics&Toiletries”)。所獲得的分子級分的分離和純化是通過已知方法，例如，分子過濾完成的。例如，一種適用于本發(fā)明的純化HY級分是被Balazs稱為“非炎性-NIF-NaHA透明質(zhì)酸鈉的級分(參見一本名稱為“Healon”-AguidetoitsuseinOphthalmicSurgery的小冊子)”D.Miller&R.Stegmann，著，JohnWiley&Sons，N.Y.，81983P5。作為芐基酯的原料，特別重要的是兩種可從透明質(zhì)酸中獲得的純化級分，例如，自雞冠狀體中提取的所述級分被稱作“Hyalastine”和“Hyalectin”。Hyalastine級分的平均分子量大約為50,000～100,000，而Hyalectin級分的分子量為大約500,000～730,000。已分離出上述兩種級分的混合級分，其特征是平均分子量為約250,000～約350,000。該混合級分可以特定原料中所能得到的總透明質(zhì)酸的80％的產(chǎn)率獲得，而Hyalectin級分的得率為原始HY的30％，Hyalastine的得率為原始HY的50％。這些級分的制備披露于EP0138572中。以下實施例披露了HA芐酯的制備。例1透明質(zhì)酸(HY)芐酯的制備。將相當于20m.Eq.單體單位的12.4g分子量為170,000的HY四丁銨鹽溶于620ml溫度為25°的二甲基亞砜中，加入4.5g(25m.Eq.)芐基溴和0.2g碘化四丁銨，將該溶液在30°下保溫12小時。在穩(wěn)定的攪拌條件下將所得混合物緩慢注入3,500ml乙酸乙酯中。生成一種沉淀，過濾該沉淀，并用500ml乙酸乙酯將其洗滌4遍，最后在30°下真空干燥24小時。最后得到9g標題中的芐基酯產(chǎn)物。按照披露于SiggiaS.和HannJ.G.所著的“Quantitativeorganicanalysisviafunctionalgroups”(第4版，JohnWileyandSons)一書的第169-172頁上的方法進行酯基的定量測定。例2制備透明質(zhì)酸(HY)芐酯將3g分子量為162,000的HY鉀鹽懸浮于200ml二甲基亞砜中；加入120mg碘化四丁銨和2.4g芐基溴。將該懸浮液在30℃下在攪拌狀態(tài)下保持48小時。在穩(wěn)定攪拌條件下將所得到的混合物緩慢注入1,000ml乙酸乙酯中。生成一種沉淀，過濾該沉淀，并用150ml乙酸乙酯洗滌4遍，最后在30°下真空干燥24小時。得到3.1g標題中的芐基酯產(chǎn)物。按披露于由Siggia.S和HannaJ.G.所著的“Quantitativeorganicanalysisviafunctionalgroups”(第4版，JohnWiley和Sons)一書的第1698-172頁上的方法進行酯基的定量測定。例3制備一種透明質(zhì)酸的衍生物，其75％羧基官能團被芐基醇酯化，而其余的25％被十八烷醇(硬脂醇，CH3-(CH2)16-CH2-OH)酯化。在室溫下將6.21g分子量為180,000Da(10mEq)的透明質(zhì)酸的四丁銨鹽溶于248ml二甲基亞砜(DMSO)中。上述溶液補充了0.89ml芐基溴(7.5mEq)，并將該溶液在30℃下放置12小時。然后將該溶液冷卻至室溫，并補充0.83g十八烷基溴(2.5mEq)。將該溶液加熱至30℃保持24小時。然后加入2.5％(w/w)的NaCl水溶液，并在攪拌狀態(tài)下將所得混合物加入750ml丙酮中。生成一種沉淀，過濾該沉淀，并用100ml5∶1的丙酮/水中洗滌3次，用100ml丙酮洗滌3次，然后在30℃下在高真空中干燥24小時。由此得到5.1克想要的產(chǎn)品。芐基醇和十六烷基醇的含量的定量測定是通過在堿解后通過氣相色譜完成的。按照披露于“QuantitativeOrganicanalysisviafunctionalgroup”(第4版，John，WileyandSons出版)一書的第169-172頁上的皂化方法定量酯基的總含量。例4制備透明質(zhì)酸衍生物，其75％的羧基官能團被芐基醇酯化，其余的25％被十六烷基醇(鯨蠟醇，CH3-(CH2)14-CH2-OH)酯化。在室溫下，將6.21g分子量為180,000Da(10mEq)的透明質(zhì)酸四丁銨鹽溶于248ml二甲基亞砜(DMSO)中。向該溶液中補充0.89ml芐基溴(7.5mEq)，并將該溶液在30℃下放置12小時。然后將該溶液冷卻至室溫，并補充0.76g十六烷基溴(2.5mEq)。將該溶液加熱至30℃保持24小時。然后加入2.5％(w/w)的NaCl水溶液，并在攪拌條件下將所得混合物注入750ml丙酮中。生成一種沉淀，過濾該沉淀，并在100ml5∶1的丙酮/水溶液中洗滌3次，用100ml丙酮洗滌3次，然后在30℃下，在高真空中干燥24小時。由此獲得5克想要的產(chǎn)品。芐基醇和十六烷基醇的定量測定是通過在堿解之后通過氣相色譜完成的。按照披露于“Quantitativeorganicanalysisviafunctionalgroup”一書(第4版，JohnWileyandSons出版)的第169-172頁上的皂化方法定量酯基的總含量。2.內(nèi)部交聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物用于本發(fā)明材料中的交聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物披露于EP0341745中。該交聯(lián)衍生物是透明質(zhì)酸的分子間和/或分子內(nèi)酯，其中，部分羧基被透明質(zhì)酸的同一分子和/或不同分子的羥基酯化，由此形成內(nèi)酯鍵或分子間酯鍵。其中沒有插入其它醇的OH基的這些“內(nèi)”酯也可稱作“自身交聯(lián)的透明質(zhì)酸”，因為單或多分子交聯(lián)的形成是上述內(nèi)部酯化的結(jié)果。形容詞“交聯(lián)的”是指透明質(zhì)酸分子的羧基與羥基之間的交叉連接。所述自身交聯(lián)的產(chǎn)物特別是偏內(nèi)酯，其中，交聯(lián)鍵百分數(shù)優(yōu)選為透明質(zhì)酸中羧基數(shù)的0.5-20％，特別是4.5/5.0％。在所述制備方法中，通過加入能夠引起激活反應(yīng)的物質(zhì)激活HA分子的羧基。加入催化劑之后和/或在提高溫度之后，從上述激活反應(yīng)獲得的不穩(wěn)定中間產(chǎn)物自發(fā)分離，與同一或其它透明質(zhì)酸分子的羥基形成上述內(nèi)酯鍵。根據(jù)需要的內(nèi)酯化度，將全部或等分部分羧基官能團激活(所述等分部分是通過使用過量的激活物質(zhì)或合適的調(diào)劑方法得到的)。待轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯基的羧基可以由含有游離羧基的透明質(zhì)酸激活，或優(yōu)選由含有鹽化羧基的HA激活，例如，金屬鹽，優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬鹽，特別是季銨鹽，如下文所講述的。不過，還可將與諸如胺的有機堿的鹽用作原材料。激活游離或鹽化羧基的方法本身是已知的，特別是在肽合成領(lǐng)域，本領(lǐng)域技術(shù)人員可輕易確定哪一種方法最為合適，特別是確定是否使用游離或鹽化形式的原材料。例如，已知可用于肽合成方法并在本發(fā)明制備方法中有用的激活方法披露于以下文獻中Bodanzkym，M.，InSearchofnewMethodsinpeptidesynthesis，Int.J.PeptideProteinRes.25，1985,449-474；和Gross，E.等，ThePeptides，AnalysisSynthesis，Biology，AcademicPress，Inc.，1979，Vol.1，Chapter2.根據(jù)上述方法，將一個羧基部分激活，即將一個羧基轉(zhuǎn)換成活性形式。這種激活通常涉及一種酸與一種激活劑之間按照下式進行的反應(yīng)其中，X是吸電子基團。因此，羧酸的大部分激活衍生物是混合酐，廣義地講還包括?；B氮和酰基氯，二者可被視為作為活化劑的疊氮酸和HCl的混合酐。另外，羧基組分的激活可通過生成中間“活化酯”而實現(xiàn)。上述“活化酯”可以是各種類型的，但特別有用的“活化酯”是用二環(huán)己基碳化二亞胺、對硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯，以及羥胺的O-乙?；苌铮貏e是N-羥基琥珀酰亞胺的酯制備的。上述各種類型的激活方法均可用于制備本發(fā)明的交聯(lián)的HA，因為上述所有方法的重要特征涉及羧基與激活劑的反應(yīng)，該反應(yīng)主要是導致易與羥基反應(yīng)的取代基的形成，以便易于產(chǎn)生本發(fā)明產(chǎn)物的內(nèi)酯鍵特征，可被轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯的羧基官能團數(shù)與活化的羧基官能團數(shù)成正比，而該數(shù)目取決于所用激活劑的質(zhì)量。因此，制備交聯(lián)HA的優(yōu)選方法的特征是，用一種能激活羧基功能的制劑處理具有游離的或鹽化的羧基的HA，可能在有利于中間活化衍生物生成的助劑和/或叔有機或無機堿的條件下進行；對該混合物進行加熱或輻射(特別是用紫外線)處理；如有必要的話，鹽化游離羧基或游離鹽化的羧基。作為可以激活羧基的物質(zhì)，可以使用披露于文獻中的常用類型的，例如，常用于肽合成的物質(zhì)，不過，會改變或破壞起始HA的分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)除外，如用于產(chǎn)生羧基鹵化物的物質(zhì)。例如，能導致活化酯生成的優(yōu)選物質(zhì)有碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺、芐基異丙基碳化二亞胺、芐基-乙基-碳化二亞胺；乙氧基乙炔；Woodward′s試劑(N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3-磺酸)或脂族、環(huán)脂族或芳香烴的鹵素衍生物，或從通過一個或多個活化基的存在而使其流動的含鹵素的雜環(huán)化合物得到的鹵素衍生物，所述活化基例如氯乙腈基，特別是2-氯-N-烷基吡啶的鹽如2-氯-N-甲基-吡啶的鹽酸鹽或其它具有低級烷基的烷基衍生物，如具有至多6個碳原子的烷基。當然可以使用其它鹵素衍生物，如溴化衍生物取代上述氯化衍生物。該活化反應(yīng)可以在有機溶劑中進行，特別是在諸如二烷基亞砜、二烷基羧基酰胺的非質(zhì)子傳遞溶劑中進行，如在特別低的烷基二烷基亞砜中進行，特別是二甲基亞砜，聚亞甲基亞砜如四亞甲基亞砜，二烷基或聚亞甲基楓如四亞甲基砜，環(huán)丁砜和低級脂族酸的低級烷基二烷基酰胺(其中，所述烷基最多有6個碳原子，如二甲基或二乙基甲酰胺或二甲基或二乙基乙酰胺)。不過，也可使用其它溶劑，并非總是必須為非質(zhì)子傳遞溶劑，如醇、醚、酮、酯，如低級脂族二烷氧基氫碳化物，如二甲氧基乙烷，特別是脂族或雜環(huán)醇和低沸點的酮，如低級N-烷基-吡咯烷酮，如N-甲基吡咯烷酮或N-乙基-吡咯烷酮，六氟異丙醇和三氟乙醇。如果將鹵素衍生物，特別是鹽式鹵素衍生物，如上述2-氯-N-甲基氯化吡啶鎓用作羧基活化物質(zhì)，最好使用起始多糖的金屬鹽或有機堿的鹽，特別是下文披露的季銨鹽之一，如四丁銨鹽。這種鹽的特別優(yōu)點是極溶于上述有機溶劑，所述交聯(lián)反應(yīng)在該溶劑中可得以最佳實施，由此確保較高的產(chǎn)率。建議向該混合物中加入能夠扣除酸的物質(zhì)，如有機堿、碳酸鹽、碳酸氫鹽或乙酸堿金屬或堿土金屬鹽，或有機堿，特別是叔堿如吡啶及其同系物，如可力丁，或脂族胺堿，如三乙胺或N-甲基-哌嗪。最佳方法是使用季銨鹽。這種銨鹽眾所周知，并以與制備其它已知鹽的相同方法制備。其由優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基衍生而來。優(yōu)選使用四丁銨鹽。使用季銨鹽的上述方法的變型之一在于，在有催化量的季胺鹽，如碘化四丁銨的條件下使堿性鹽，如鈉鹽或鉀鹽反應(yīng)。待加入活化劑中、能催化羧基活化的物質(zhì)在文獻中有記載，這些物質(zhì)同樣優(yōu)選為上文提及的堿。因此，例如，當羧基被異噻唑啉鹽激活時，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入某些三乙胺。生成活化中間產(chǎn)物，例如，特別是酯的反應(yīng)是在文獻中推薦的溫度下進行的，不過，該溫度可以因環(huán)境不同而改變，正如可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所輕易確定的。實際上，內(nèi)酯鍵的生成可在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，例如，在0-150°之間，優(yōu)選為室溫或略高于室溫，例如20-75°。提高溫度有利于內(nèi)酯鍵生成，用合適波長的輻射，如紫外線輻射也是如此。透明質(zhì)酸基質(zhì)可以為任何來源，并可以為上述各種類型。優(yōu)選HA原料的平均分子量為150,000-730,000Da，特別是150,000-450,000Da。另外，內(nèi)部交聯(lián)量可以變化，但本發(fā)明的優(yōu)選材料使用有4.5-5.0％的羧基發(fā)生交聯(lián)的HY。以下的實施例披露了可用于生產(chǎn)本發(fā)明材料的交聯(lián)HY制品的制備。例5制備1％交聯(lián)的透明質(zhì)酸(HY)產(chǎn)物描述1％羧基用于內(nèi)酯化。99％羧基與鈉成鹽。將分子量為170,000、相當于10mEq的單體單位的6.21gHY四丁銨鹽在25℃下溶于248mlDMSO中，加入0.01g(0.1mEq)三乙胺。例6制備5％交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)物描述5％羧基用于內(nèi)酯化。95％羧基與鈉成鹽。將分子量為85,000、相當于10mEq的單體單位的HY四丁銨鹽在25℃下溶于248mlDMSO中，加入0.051gr(0.5mEq)三乙胺，并將所得溶液攪拌30分鐘。將由0.128gr(0.5mEq)2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓溶于60mlDMSO中組成的溶液緩慢滴加進去，用時1小時，并將該混合物在30℃下保持15小時。然后加入由100ml水和2.5grNaCl組成的溶液，再將所得混合物緩慢注入750ml丙酮中，并保持連續(xù)攪拌。生成一種沉淀，濾出沉淀，并在5∶1的丙酮水中洗3次，再用100ml丙酮洗3次，最后在30°下真空干燥24小時。得到3.95gr標題中化合物。按照披露于“QuantitativeOrganicAnalysisViaFunctionalGroups”(第4版，JohnWileyandSonsPublication)一書的第169-172頁上的皂化方法對酯基進行定量測定。例7制備10％交聯(lián)的透明質(zhì)酸(HY)產(chǎn)物描述10％羧基用于內(nèi)酯化。90％羧基與鈉成鹽。將相當于10mEq單體單位的分子量為620,000的HY四丁銨鹽6.21g在25℃下溶于248mlDMSO中。加入0.101gr(1.0mEq)三乙胺，然后將所得溶液攪拌30分鐘。將由0.255gr(1.0mEq)2-氯-1-甲基-碘化吡啶鎓溶于60mlDMSO中組成的溶液在1小時內(nèi)緩慢滴加進去，并將該混合物在30℃下保持15小時。然后加入由100ml水和2.5grNaCl組成的溶液，再將所得混合物緩慢注入750ml丙酮中，保持連續(xù)攪拌。生成一種沉淀，過濾該沉淀，并用100ml5∶1的丙酮水洗3次，再用100ml丙酮洗3次，最后在30℃下真空干燥24小時。得到3.93gr標題化合物。按照披露于“QuantitativeOrganicAnalysisViaFunctionalGroups”(第4版，JohnWileyandSonsPublication)一書的第169-172頁上的皂化方法對酯基進行定量測定。例8制備10％交聯(lián)的透明質(zhì)酸(HY)產(chǎn)物描述10％羧基用于內(nèi)酯化。90％羧基與鈉成鹽。將相當于10mEq單體單位的分子量為170,000的HY四丁銨鹽6.21gr在25℃溶于248mlDMSO中，加入0.118gr(1mEq)氯化吡啶，并將所得溶液攪拌30分鐘。用1小時時間將溶于20mlDMSO中的0.16g(mEq)N-芐基-N-乙基碳化二亞胺溶液緩慢滴加到上述溶液中，并將該混合物在30°下保持45小時。加入由100ml水和2.5NaCl組成的溶液，并將所得混合物緩慢注入750ml丙酮中，保持連續(xù)攪拌。生成一種沉淀，過濾該沉淀，并用100ml5∶1的丙酮/H2O洗滌3次，再用100ml丙酮洗3次，最后在30°下真空干燥24小時。得到3.9gr標題化合物。按照披露于“QuantitativeOrganicAnalysisViaFunctionalGroups”(第4版，JohnWileyandSons出版)一書的第169-172頁上的皂化方法定量測定總酯基。3.制備生物材料以下實施例披露了本發(fā)明手術(shù)/保健用品的制備，所述用品包括HA的總芐基酯或自身交聯(lián)的HA衍生物，或其組合。如上所述，用于制備膜、機織織物、機織網(wǎng)狀物和非織造織物的方法披露于以下專利中US4,851,521；US4,956,353，WO93/11804；WO93/11803；WO94/17837和EP0341745。例9制備一種基于HYAFF11+聚丙烯網(wǎng)狀物的產(chǎn)品制備由HYAFF11溶于DMSO中的溶液(110mg/ml)。一旦溶解結(jié)束，通過20μm的濾布過濾該溶液，并將其在真空中放置2小時脫氣。傾出5ml該溶液，并將其涂布在玻璃板上，然后將聚丙烯網(wǎng)狀物(優(yōu)選6×11cm)放在上面，再將10ml該溶液傾在其上面。將其均勻涂布在網(wǎng)狀物上，并清除所有多余的溶液。將所述玻璃板浸入含有乙醇/H2O(90∶10)的浴槽中5小時，以使該制劑凝聚并使該玻璃板脫除；然后將該制劑浸入無水乙醇中16小時。然后將其放在一塊板上，在63℃下在真空中干燥30分鐘。例10制備覆有一層HYAFF11薄膜的基于HYAFF11機織織物的制品制備由HYAFF11和DMSO組成的溶液(110μg/ml)。一旦完成溶解作用，通過20μm濾布過濾該溶液，并將其放置在真空中脫氣2小時。將5ml溶液傾出，并將其涂布在玻璃板上，然后將HYAF11紗布(10×20cm)放在上面，小心使其粘合，不產(chǎn)生任何皺折或空氣泡，再將另外10ml溶液傾在它上面。將該溶液均勻涂在紗布上，并除去所有多余溶液。將上述玻璃板浸入裝有乙醇的浴槽中30分鐘，使該制劑凝聚，并使該玻璃板脫除。然后將該制劑在乙醇中放置16小時，并在63℃下，在一塊板上，在真空條件下干燥30分鐘。例11由HYAFF7加強的HYAFF11膜按照如下方法制備一種復合膜，它包括透明質(zhì)酸芐酯HYAFF11，即用芐基醇100％酯化的透明質(zhì)酸，以及包括透明質(zhì)酸乙酯HYAFF7(即用乙醇100％酯化的透明質(zhì)酸)的網(wǎng)狀物加強層，該復合膜定量為14mg/cm2，0.25mm厚、在干燥狀態(tài)下的最小斷裂抗拉強度和伸長量分別為400kg/cm2和7％，在濕潤條件下的最小抗拉強度和伸長量分別為50kg/cm2和55％，在干燥狀態(tài)下的撕裂強度為90kg/cm2，在濕潤狀態(tài)下的撕裂強度為50kg/cm2。由濃度為125mg/ml的HYAFF7二甲基亞砜溶液獲得HYAFF7網(wǎng)狀物。用一臺齒輪計量泵將所述溶液輸入用于濕擠壓的由100個孔組成的噴絲頭中，每個孔的直徑為65μm。將擠出的多重絲送入含有無水乙醇的紡絲浴(coagulationbath)中，然后通過輸送輥進行3個連續(xù)的同樣裝有無水乙醇的漂洗浴中。第3個輥(III)與第1個輥(I)的速度之比被稱作牽伸比，其值為1.05，而單個輥的速度分別為23rpm(輥I)、24rpm(輥II和III)、25rpm(輥IV)。一旦復合絲從漂洗浴中通過，用45℃的暖空氣使其干燥，并卷繞到卷繞架(8)上。所述絲為237旦。然后將該絲每米加捻135次，并在一臺織機上將其織成14號的光滑的針織物。從織機中出來的織物進入一臺壓延機，以使其變薄。圖2表示由上述方法制成的網(wǎng)狀物。通過兩個氣刷涂布聚合物基質(zhì)，由所述氣刷噴涂濃度為40mg/ml的HYAFF11在二甲基砜中組成的溶液。由此噴涂過的網(wǎng)狀物通過含有無水乙醇的紡絲浴，并通過裝有純蒸餾水的漂洗室，再進入溫度為50℃的特殊干燥室(17)。例12由HYAFF11組成的非織造織物通過以下方法制備一種含有透明質(zhì)酸芐酯HYAFF11的非織造織物，其重量為40gr/mq，0.5mm厚。在一個槽中制備濃度為135mg/ml的溶于二甲基亞砜中的HYAFF11溶液，并用一臺齒輪計量泵將其輸入用于濕擠壓的噴絲頭，該噴絲頭由3000個孔組成，每個孔為65μm。擠出的絲團進入含有無水乙醇的紡絲浴中。然后通過輸送輥進入2個連續(xù)的裝有無水乙醇的漂洗浴中。第一輥的牽伸比被設(shè)定為0，而其它輥之間的牽伸比設(shè)定為1.05。一旦其通過了漂洗浴，即用溫度為45-50℃的熱空氣將絲束吹干，并用輥割刀將其切成40mm長的纖維。由此獲得的纖維團被傾入通向梳理/交叉卷板機的槽里，當其從上述機器中出來時成為厚1mm，重40mg/mq的織物。然后用由HYAFF11和二甲基亞砜組成的濃度為80mg/ml的溶液噴涂所述織物，放入乙醇紡絲浴中，浸入漂洗室中，并最終放在干燥室中。該材料的最終厚度為0.5mm。例13由HYAFF11和HYAFF7組成的非織造織物通過以下方法獲得重200gr/mq、厚1.5mm的非織造織物，該織物包括等量的透明質(zhì)酸乙酯即HYAFF7，和透明質(zhì)酸芐酯即HYAFF11組成的混合物。在一個螺旋式混合器中充分混合通過例10所述紡絲方法獲得的長3mm的HYAFF7和HYAFF11的纖維。將該纖維混合物輸入梳理機中，由該梳理機出來時成為厚1.8mm、重200gr/mq的織物。將該織物放入針剌機中，將其轉(zhuǎn)變成厚1.5mm、重200gr/mq的非織造織物，使兩種材料完美地混合在一起。例14偏芐酯和全芐酯的非織造織物通過以下方法制備重40gr/mq、厚0.5mm的非織造織物，該織物包括等百分比的透明質(zhì)酸芐酯HYAFF11和透明質(zhì)酸偏(75％)芐酯HYAFF11p75組成的混合物。HYAFF11p75的制備如下。將10g透明質(zhì)酸四丁銨鹽，MW＝620.76，相當于16.1nmole，溶于由N-甲基吡咯烷酮/H2O，90/10，2.5％(重量)組成的混合物中，得到400ml溶液。將該溶液冷卻至10℃，然后用純化N2鼓泡通過該溶液，歷時30分鐘。然后用1.49ml(相當于12.54mmole)芐基溴酯化該溶液。在15-20℃下將該溶液輕輕振蕩60小時。隨后的純化是這樣進行的加入NaCl飽和溶液后在乙酸乙酯中沉淀，然后用80/20的乙酸乙酯/無水乙醇混合物洗滌。過濾分離出固相，并用無水丙酮處理。由此獲得6.8g產(chǎn)物，相當于產(chǎn)率約為95％。在一個螺旋式混合器中充分混合用例1所述方法獲得的40mm長的HYAFF11和HYAFF11p75纖維。將該混合纖維輸入梳理機中，該梳理機將其制成厚1mm、重40mg/mq的織物。然后用由HYAFF11和二甲基亞砜組成的濃度為80mg/ml的溶液噴涂該織物，將其放入乙醇紡絲浴中，再放入含有水或比例為10-95％乙醇的水和乙醇混合物的漂洗室里，最后放入干燥室里。該材料的最終厚度為0.5mm，并且HYAFF11和HYAFF11p75纖維完美地混合并粘接在一起。例15基于HYAFF11的多層非織造織物通過以下方法獲得一種多層非織造織物，該織物由一層透明質(zhì)酸芐酯HYAFF11和一層非織造粘膠(得自O(shè)RSA的Jettex2005)組成，其定量為80g/mq，厚2mm，吸水百分比為560％(重量)。要接觸皮膚的那層包括由濕紡技術(shù)生產(chǎn)的HYAFF11纖維，形式為30g/mq的片材。將纖維制成片材。通過縫合將該層連接于定量為30g/mq的第二層非織造粘膠織物上。由此獲得的最后的非織造產(chǎn)品包括兩個完美的粘合的層，其總定量為80g/mq，厚2mm，吸水百分比為560％(重量)。例16基于HYAFF11的多層非織造織物通過以下方法制備一種多層非織造織物，該織物包括由透明質(zhì)酸芐酯HYAFF11和藻酸鈣以1∶1的比例組成的混合層，以及一種聚丙烯加強非織造織物(紡粘非織造基，50g/mq，購自NEUBERGER)，其定量為70g/mq、厚1.5mm，吸水百分比為450％(重量)。混合用常規(guī)濕紡技術(shù)獲得的長40mm的HYAFF11纖維，將其制成20g/mq的片材，通過縫合使其接合于定量為50g/mq的紡粘非織造織物。所得到的材料包括兩層非織造織物，總定量為70g/mq，厚1.5mm，吸水百分比為450％(重量)。例17基于HYAFF11的多層非織造織物通過以下方法得到一種多層非織造織物，其包括一層透明質(zhì)酸芐酯HYAFF11和一層諸如LYOBEND(得自DELCON)的聚亞胺酯泡沫，其定量為100g/mq，厚6mm，吸水百分比為860％。將與皮膚接觸的那層包括用濕紡技術(shù)制成的HYAFF11纖維，并將其制成45g/mq的片材，通過縫合使其結(jié)合于第二層聚亞胺酯泡沫上。所得到的非織造產(chǎn)品包括兩個完美粘合在一起的層，其總定量為100g/mq，厚為6mm，吸水百分比為860％。例18制備一種由透明質(zhì)酸衍生物制成的膜，所述透明質(zhì)酸80％的羧基官能團被芐基醇(C6H5-CH2-OH)酯化，10％的羧基官能團參與內(nèi)酯鍵的形成，其余10％與鈉成鹽。將6.21gr分子量為180,000Da(10mEq)的透明質(zhì)酸四丁銨鹽在室溫下溶解于248ml二甲基亞砜(DMSO)中。向該溶液中加入0.951ml芐基溴(8.0mEq)，并將該溶液在30℃下放置12小時。加入0.101gr三乙胺(1.0mEq)，并攪拌該溶液30分鐘。將由0.255gr(1.0mEq)2-氯-1-甲基-碘化吡啶溶于60mlDMSO中組成的溶液加入，并在30℃下將該混合物放置15小時。加入2.5％(w.v)的NaCl水溶液，并將所得混合物傾入750ml丙酮中，同時攪拌。生成一種沉淀，過濾該沉淀，并用100ml5∶1的丙酮/水將其洗3次，用100ml丙酮洗3次，并最終在30℃下真空干燥24小時。由此獲得4.5gr需要的產(chǎn)物。在堿解后通過氣相色譜定量測定芐基醇的含量。按照披露于“Quantitativeanalysisviafunctionalgroups”(第4版，JohnWileyandSons出版)一書的第169-172頁上的皂化方法測定總酯基含量。將由此制成的酯衍生物在30℃下溶于DMSO中，使其濃度為150mg/ml。通過20μm的網(wǎng)狀物過濾溶解的衍生物，并放入與厚度＜1mm的薄膜擠出機連接的擠壓反應(yīng)器中。該產(chǎn)品被擠入裝有能從產(chǎn)品中萃取出DMSO的溶劑(如乙醇)的紡絲浴中，并將來自薄膜擠出機的材料卷纏到一系列裝有風扇的輥上，以干燥所述膜。臨床前研究以下研究報道了顯示本發(fā)明制品在預防手術(shù)后粘連方面的用途的結(jié)果，并給出了表示該制品相對現(xiàn)有制品的改進的結(jié)果。研究1該研究證實了在一種大鼠肝中誘發(fā)的損傷的模型中觀察到的手術(shù)后粘連的高發(fā)生率，將其作為陽性對照與源于HA的保健和手術(shù)用品在預防粘連發(fā)生方面的作用進行比較。在這些實驗中，使用重275-300gr的SpragueDawley大鼠。使21只動物受傷。在無菌條件下制備氯胺酮100mg/kg和塞拉嗪11mg/kg稀釋液，通過肌內(nèi)注射麻醉動物，然后切腹對每只動物施行剖腹術(shù)。對其肝臟進行定位并使其外露，通過用無菌止血塞施加輕微壓力在肝的下葉上產(chǎn)生擦傷，直到血被吸出。在對創(chuàng)面止血后用型號為3.0的絲縫線縫合切口。7-21天后殺死這些動物?；谝韵轮笜?，按照可用手術(shù)鉗將所述肝葉的相鄰表面(上和下表面)分開的難易程度評價粘連0無粘連—可將兩表面分開1輕度—中度粘連，用手術(shù)鉗可將兩表面拉開；2兩表面間的明顯粘連，任何將其分離的努力均會導致組織的撕裂；在該動物模型中，被定為2級的粘連被視為臨床上顯著。在該陽性對照組(粘連發(fā)生)，21只動物中的17只(80.9％)出現(xiàn)2級粘連。研究2該研究證實了當單獨或與止血SurgicelTM和肝素50IU/ml一起使用由交聯(lián)的透明質(zhì)酸(ACP)制成的凝膠或基于HYAFF11(HA的芐酯)時可明顯減少粘連發(fā)生。將ACP凝膠涂在待治療的表面。將例1所述手術(shù)方案作為誘發(fā)粘連生成的動物模型。在表1中示出了肝左葉相鄰表面之間粘連生成的明顯減少。表1</tables>可以看出，用這種緩慢的生物可靠的生物材料作為兩相鄰表面間阻隔炎性細胞的屏障，可降低粘連的發(fā)生，而例1所述對照組的粘連發(fā)生為80.9％。研究3該例證實了在一種大鼠腹壁上誘發(fā)的手術(shù)損傷模型中觀察到的手術(shù)粘連發(fā)生的高發(fā)生率，將其作為陽性對照，與由本發(fā)明HA衍生物(HYAFF11+聚丙烯網(wǎng)狀物)組成的保健品在預防粘連發(fā)生方面的作用進行比較。共使24只動物(12只對照，12只試驗)受傷。在無菌條件下制備氯胺酮100mg/kg和塞拉嗪11mg/kg稀釋液，通過肌內(nèi)注射麻醉動物，然后通過切腹對每只動物施行剖腹術(shù)。用兩個手術(shù)鉗支起切口左邊的皮片，以使腹壁外露。用手術(shù)剪切除1.5cm×1.5cm的腹膜表面，直到出現(xiàn)滲出液，但不切除肌肉束。在對照組中，為了確保腹壁的抗張能力，必須用型號為6.0的可生物吸收的Vycil縫線將聚丙烯網(wǎng)狀物(大小為損傷部位的兩倍)縫在受傷表面上。在使用材料之前，必須對創(chuàng)面進行徹底止血。在第14天(即例1所述期間的中間時刻)殺死動物，然后按以下等級評價粘連0無粘連發(fā)生；1無血管生成的輕度粘連，可輕易分離；2無血管生成的中度粘連，可用手工拉開；3牢固的粘連，不透明且有血管生成，難于分離，需要使用手術(shù)刀；4很牢固的粘連，厚、不透明且生成血管，只能用手術(shù)剪切開，因此會破壞組織。大于2級的粘連被視為顯著。在陽性對照組(粘連發(fā)生)中，所有12只動物(100％)均出現(xiàn)2級以上的粘連；如表2所示，當使用本發(fā)明的產(chǎn)品時，腹壁與內(nèi)臟之間粘連的發(fā)生率顯著降低。表2可以看出，將所述本發(fā)明的HYAFF11材料用作受傷的內(nèi)表面與相鄰器官之間的屏障(不能透過炎性細胞)，可減少粘連的發(fā)生，形成對照的是，在僅用聚丙烯網(wǎng)狀物處理的對照組中100％發(fā)生粘連。研究4該研究證明了在其盲腸受損的大鼠模型中，凝膠狀的自身交聯(lián)透明質(zhì)酸(ACP)在被用作涂層時可減少手術(shù)粘連的發(fā)生。正如隨后將要披露的，當僅作鹽水漂洗和止血處理時，這種類型的損傷會導致粘連的發(fā)生。與例1一樣，使用重275-300gr的SpragueDawley大鼠。在無菌條件下制備氯胺酮100mg/kg和塞拉嗪11mg/kg稀釋液，通過肌內(nèi)注射將動物麻醉，然后通過切腹對每只動物施行剖腹術(shù)。定位盲腸并使其外露。用直徑1cm的銅片使帶有一固體的盲腸的表面受到熱損傷，該銅片與一個焊接用具連接，并通電調(diào)溫至69.5℃。讓銅片與腸表面接觸15秒。形成一個界限分明的受損部分，有滲出液流出。在用鹽水漂洗受損部位后，用SurgicelTM止血，用型號為3.0的絲縫線縫合切口。在14天(即例1所述期間的中間時刻)殺死動物后，按以下等級評價粘連0無粘連；1輕度粘連，無血管生成，可輕易分離；2中度粘連，無血管生成，可用手工拉開；3牢固粘連，不透明且生成血管，難于分離，需要使用手術(shù)刀；4很牢固的粘連，厚，不透明且有血管生成，只能用手術(shù)剪切開，結(jié)果會損傷組織。在該動物模型中，將2級以上的粘連視為顯著。與僅用鹽水漂洗和止血的對照相比，當把ACP凝膠用作屏障時可明顯減少粘連的發(fā)生(表3)。表3</tables>可以看出，與僅用鹽水漂洗和止血的對照相比，將所述材料用作屏障可減少粘連的發(fā)生。研究5透明質(zhì)酸衍生物HYAFF-7和HYAFF11p75在預防大鼠肝損傷模型中的手術(shù)后粘連方面的作用動物模型雄性HarlanSD大鼠，重250gr。損傷類型用碘液徹底清潔腹面，然后切出約3cm的切口，以露出肝臟。通過摩擦使肝的右下葉受損，并用無菌木制藥刀形成損傷，直至出血。試驗材料實驗1HYAFF11p75，紗布和非織造織物形式的透明質(zhì)酸75％偏芐酯。實驗2HYAFF7，紗布和非織造織物形式的透明質(zhì)酸全乙酯。材料的使用在用常規(guī)方法進行認真止血后，將試驗和對照材料放在下(創(chuàng)面)與上肝葉(相鄰表面)之間，不使用縫線，以產(chǎn)生屏障作用，并預防粘連發(fā)生。評價和觀察在手術(shù)后第7-21天之間進行觀察。根據(jù)以下目測等級評價粘連的生成0＝無粘連1＝輕度粘連2＝明顯存在粘連除了通過粘連等級評價以外，通過顯微鏡觀察評價發(fā)炎程度(對使用材料的組織反應(yīng))，用蘇木精/洋紅和Mallory′s三重染劑對組織學樣品進行染色。結(jié)果實驗1對基于HYAFF11p75即透明質(zhì)酸的偏芐酯的材料進行單獨試驗，與Surgicel止血藥混合試驗，并與止血藥加上肝素飽和液(1,000Uml)混合試驗。上述程序是外科學中的常用方法。圖1是表示單獨使用所述生物材料時其性能的圖示。在使用基于HYAFF11p75和Interceed的生物材料時，未發(fā)現(xiàn)預防粘連方面的效果，在后一種情況下盡管無顯著差別，但似乎有好轉(zhuǎn)趨勢，但肝葉完全粘連，并能見到顯著的炎性反應(yīng)。在進行活組織檢查的組織學觀察時發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)果。其中，可以見到炎性細胞，嗜中性細胞和巨噬細胞和成熟膠原纖維。在圖2和3中，將所述材料與Surgicel和Surgicel+肝素組合使用。用基于HYAFF11p75的材料證實了圖1中觀察到的傾向，但用肝素飽和的Interceed似乎效果更好。這種現(xiàn)象被組織學觀察所證實?？傊?，基于HYAFF11p75的材料不能用于預防手術(shù)后粘連，因為所述炎性作用可能是由于低分子量透明質(zhì)酸寡聚體的釋放所至，鑒于該產(chǎn)品的降解時間極短。實驗2在實驗2中，與Surgicel和Surgicel+肝素組合后對基于HYAFF7即透明質(zhì)酸乙酯的生物材料進行了試驗。在每一種情況下均未見到在預防手術(shù)后粘連方面的作用。與Surgicel+肝素一起使用的Interceed似乎更為有效(圖4)。顯微觀察證實了上述結(jié)果，并顯示，在用HYAFF7治療時釋放出了大量的炎性細胞和膠原纖維。在這種情況下，基于HYAFF7的生物材料最終不能用于預防手術(shù)后粘連，因為似乎有乙醇逐漸釋放到機體內(nèi)。研究6基于HYAFF11的生物材料在兩種誘發(fā)損傷的不同動物模型中在預防手術(shù)后粘連方面的效力1)大鼠的肝內(nèi)擦傷；2)大鼠腹壁損傷動物模型1在用碘和乙醇對腹區(qū)進行消毒后，切開一個近中切口，使肝臟外露。在該動物模型中，刮擦下肝葉的內(nèi)表面，直到開始出現(xiàn)滲出液。用Tabotamp(Ethicon)對受到擦傷的部位進行認真止血，并將所述材料放在受傷的表面上，不使用縫線，因為該產(chǎn)品具有高粘特性。對兩種基于HYAFF11的制品進行試驗，兩種制品的商品形式為20μm厚的連續(xù)膜，被稱為Transprocess和Hyalobarrier20。手術(shù)后14天進行肉眼檢查，用上述分級系統(tǒng)確定粘連。進一步評價粘連為2級(顯著粘連)的動物的百分比。結(jié)果圖5是在上述實驗中獲得的粘連等級的圖示。與未處理的對照和用高-和低-分子量的透明質(zhì)酸進行的兩種處理相比，Hyalobarrier20可減少粘連發(fā)生的發(fā)生率。記錄到了類似的結(jié)果，不過從統(tǒng)計學上看，與使用另一種HYAFF11基材料即Transprocess無明顯差異。圖6表示在每一處理組中2級粘連(手術(shù)上明顯的粘連)的百分比。在這里再次證實了前面的圖示(圖1)顯示的傾向，2級粘連減少(對于Hyalobarrier20和Transprocess處理來說，其百分比低于50％。)動物模型2用碘和乙醇對腹區(qū)進行消毒，然后切開一個約5cm長的正中切口，以露出腹壁和腹膜。用手術(shù)刀切出2cm×2cm的切口，取出腹膜和肌肉層。在這種類型的手術(shù)中，必須用一種材料縫合創(chuàng)面，以利于組織生長，同時確保適當?shù)目估瓘姸?，以防腹膜壁萎陷。通常，使用帶聚合物基質(zhì)的非降解材料，如聚丙烯、聚酯或膨脹的聚四氟乙烯網(wǎng)狀物。然而，單獨使用上述材料不足以避免與腸環(huán)形成粘連，結(jié)果造成腸阻塞和慢性疼痛。在手術(shù)后14天進行肉眼評價，使用0-4級的粘連分級標準。進一步評價2級以上粘連(明顯粘連)動物的百分比。結(jié)果該實驗證實了合成Prolene網(wǎng)狀物(聚丙烯網(wǎng)狀物，廣泛應(yīng)用于腹部手術(shù))上的HYAFF11涂層和縫合在Prolene網(wǎng)狀物上的一層HYAFF11可減少手術(shù)后粘連的發(fā)生。圖7表明，與僅用Prolene網(wǎng)狀物相比，被稱為HyalobarrierPlus(HYAFF11涂布并凝聚在Prolene上)的組合制品和縫合在Prolene上的Hyalobarrier薄膜可顯著減少粘連。圖8證實了這一傾向，在用HYAFF11處理后2級以上粘連(顯著粘連)的百分比低于僅用Prolene網(wǎng)狀物處理的。研究7在大鼠肝損傷模型和大鼠腸損傷模型中，ACP凝膠生物材料在預防手術(shù)后粘連形成方面的作用。該研究的目的是評價ACP凝膠基生物材料在減輕或預防手術(shù)后粘連發(fā)生方面的效果。對照高分子量透明質(zhì)酸和市售生物材料OxidizedRegeneratedCellulose(TC7Interceed*)評價試驗材料在用于腹部骨盆和婦科手術(shù)中預防粘連發(fā)生時的性能。使用一種大鼠肝損傷模型和大鼠腸燒傷模型，因為它們是實驗粘連誘導的典型模型。通過粗略觀察損傷部位，用粘連等級評價試驗材料和對照材料在預防手術(shù)后粘連方面的效果。采用大鼠肝損傷模型(實驗1)和大鼠腸損傷模型(實驗2)，因為它們是實驗粘連誘導的標準化可再生模型。受傷后用ACP基生物材料作為肝葉與內(nèi)臟相鄰表面之間的屏障。在兩個實驗中，評價ACP凝膠預防或減輕粘連發(fā)生的效果，通過與一種廣泛用于臨床實踐的吸收性O(shè)xidizedCellulose粘合屏障即TC7Interceed、一種共聚溶液“Thermogel”、一種高分子量透明質(zhì)酸溶液和一組未處理動物(模擬手術(shù))進行比較。實驗1大鼠肝擦傷試驗材料12</tables>以60mg/ml的濃度將ACP凝膠懸浮于水中。通過高壓滅菌對所提供的試驗材料進行滅菌，將入5ml注射器中，并在無菌條件下操作。在用Tabotamp對擦傷的肝葉表面止血后將ACP作為涂層涂在肝葉上。每只動物接受足以完全覆蓋受損面的量(約2ml)的ACP凝膠，在手術(shù)時一次使用。對照材料123</tables>在無菌操作條件下切割I(lǐng)nterceed，單獨使用并在肝素(500U/ml)中飽和后使用，以便保持肝葉的兩相鄰表面分離，使其尺寸超出受傷面范圍幾個毫米。HYAL即高分子量透明質(zhì)酸(以10mg/ml的濃度溶于水中)和Thermogel以裝在無菌注射器中的形式購買。直接使用Interceed，無須手術(shù)縫合。在止血后用注射器將HYAL即，透明質(zhì)酸和Thermogel涂在創(chuàng)面上(涂敷)。每只動物接受足以完全涂敷或覆蓋創(chuàng)面的量的上述制品，在手術(shù)時一次使用。實驗設(shè)計將SpragueDawley大鼠(275-300g)用于該實驗。根據(jù)在前面的實驗中獲得的經(jīng)驗，14天的時間被認為是評價這些動物模型的粘連生成的適當時間點。提供用于該研究所需的動物數(shù)，連續(xù)數(shù)日預備動物。將總數(shù)為78只的動物用于以下方法預備動物通過肌內(nèi)注射氯胺酮(GelliniPharmaceutical)/賽拉嗪(Bayer)麻醉動物，剃毛，然后用碘液和乙醇消毒。在左側(cè)剖腹，將左肝葉向上翻起，用木質(zhì)涂布器輕擦左和近中肝葉，直至有出血或血清滲出液的跡象。使用材料在用Surgicel或TabotampTM止血后，將試驗及對照材料放在兩肝葉的表面之間，以便覆蓋所有擦傷部位，并在兩肝葉之間形成屏障。用3.0號的絲縫線將手術(shù)部位縫成兩層。在手術(shù)結(jié)束時服用抗生素(皮下注射30,000I.U/大鼠的Procacillina)和止痛藥(肌內(nèi)注射0.05mg/kgTemgesic)4天。粘連等級手術(shù)后14天用CO2對動物實施安樂死。通過粗略觀察評價粘連等級。采用以下粘連等級0＝無粘連1＝低至中度粘連。通過用鑷子機械牽拉將兩肝葉手術(shù)分離。2＝顯著粘連，兩肝葉完全粘連在一起，任何將其分開的企圖都會導致組織的斷裂。通過目測評價所述材料的有無評價材料的再吸收性；并對手術(shù)部位照相。在做過粗略觀察之后，手術(shù)切除整個肝臟，并放入10％緩沖的福爾馬林中48小時。固定之后，用解剖刀片從肝上切下包括擦傷部位的2.0mm的橫切片。對由此獲得的樣品進行組織學分析。組織分析組織學分析在中性緩沖的10％福爾馬林中固定樣品，然后脫水，并用標準技術(shù)埋入石蠟中；用Masson′sTrichnome(用于組織炎性反應(yīng))并在必要時用甲苯胺藍(用于存在的殘留材料)對8μm切片進行染色。實驗2大鼠腸燒傷試驗材料</tables>將批號為3/94的ACP5％高分子量凝膠以20mg/ml的濃度懸浮于水中，批號為101/94的ACP5％以50mg/ml的濃度懸浮于水中。上述所有試驗材料均高壓滅菌，并以5ml注射器形式提供，并在無菌條件下操作。在用Tabotamp止血以后將ACP凝膠涂在燒傷的腸表面上。每只動物接受足于完全覆蓋受損部位量(約2ml)的上述材料，在手術(shù)時以單次劑量使用。對照材料123</tables>在無菌操作條件下切割I(lǐng)nterceed，將其單獨使用或并在肝素(500U/ml)中飽和后使用，使肝葉的兩相鄰表面保持分離，分離部分的大小超出受損部分幾個毫米。購買裝在無菌注射器中的HYAL即高分子量透明質(zhì)酸(以10mg/ml的濃度溶于水中)和Thermogel。在無手術(shù)縫合的條件下通過直接涂敷使用Interceed。止血后用注射器將透明質(zhì)酸和Thermogel涂在受傷表面(涂敷)。每只動物接受的用量足以完全涂敷或覆蓋創(chuàng)面，在手述時通過單一劑量使用。實驗設(shè)計將SpragueDawley大鼠(275-300g)用于該實驗。根據(jù)在前面的實驗中獲得的經(jīng)驗，將14天定為評價該動物模型的粘連發(fā)生的合適時間點。提供該實驗需要的動物數(shù)量，連續(xù)數(shù)日預備動物。將總數(shù)為59只的動物用于以下方案實驗2</tables>預備動物通過肌內(nèi)注射氯胺酮(GelliniPharmaceutical)/賽拉嗪(Bayer)麻醉動物，剃毛，然后用碘液和乙醇消毒。透過皮膚和肌肉組織在腹部中線切出一個切口，使腸外露。用電控加熱的銅片(直徑1cm)在盲腸表面產(chǎn)生燒傷，用標準壓力在158°F(69.3℃)下灼15秒。使用材料在用Surgicel或TabotampTM止血以后，將試驗和對照材料放在腸表面上，不縫合，以蓋住整個燒傷部位，并在腹膜與內(nèi)臟之間形成屏障。用連續(xù)的3-0絲縫線縫合肌腹膜層，皮層用皮膚和不連續(xù)的3-0絲縫線縫合。在手術(shù)結(jié)束后服用抗生素(皮下注射Procacillina30,000I.U./大鼠)和止痛藥(肌內(nèi)注射Temgesic0.05mg/kg)4天。觀察與測定粘連等級手術(shù)后14天，用CO2對動物實施安樂死。通過粗略觀察評價粘連等級。采用以下粘連等級0＝無粘連1＝輕度粘連，無血管，易于分離2＝中度粘連，無血管，連續(xù)的，可手工分離3＝不透明，有血管，難于分離，需要手術(shù)刀分離4＝致密，不透明，有血管，僅能用手術(shù)剪解剖，并會導致組織損傷。通過目測估計所述材料的存在來評價該材料的再吸收性；而且，對處理部位照相。結(jié)果實驗1在進行麻醉期間有一只動物死亡，易于放置所述生物材料。發(fā)現(xiàn)該材料粘連于下肝葉的組織上。用ACP處理的動物中在手術(shù)后未發(fā)現(xiàn)有臨床癥狀或患病狀態(tài)。2只用透明質(zhì)酸處理的動物在手術(shù)后死去。尸體檢查發(fā)現(xiàn)有內(nèi)出血。評價粘連的生成在第14天評價組織受傷后在肝葉的兩相鄰表面之間產(chǎn)生的粘連。在觀察時中止一切處理；用ACP5％(批號104/96)生物材料處理的動物的粘連等級(圖9)明顯低于所有對照材料和未處理對照的。在ACP5％(批號101/96)處理中，粘連的減輕優(yōu)于用肝素飽和的TC7Interceed，但未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學上的差異；不過，與對照和未處理相比，上述兩種處理有顯著差異(p＜0.05)。組織形態(tài)學觀察在手術(shù)后14天進行顯微鏡檢查時，發(fā)現(xiàn)ACP處理具有高度生物相容性，并發(fā)現(xiàn)極低的炎性反應(yīng)，具體地講，僅存在少量炎性細胞，如嗜中性細胞和巨型細胞，在兩肝葉的間隙里未發(fā)現(xiàn)這些細胞的遷移或增多，TC7Interceed*被證實有組織反應(yīng)性，因此，在很多場合肝表面被部分粘??；通過觀察證實了組織化膠原纖維的存在，如果用肝素溶液飽和該處理的話，似乎可減輕炎性反應(yīng)。載玻片上的大部分生物材料似乎被完全生物降解。未處理對照產(chǎn)生中-高度炎性反應(yīng)。實驗2在進行麻醉時共有2只動物死亡，容易放置生物材料，并且在放置后不會移動。在手術(shù)后，在ACP處理組動物中，未發(fā)現(xiàn)發(fā)病的臨床跡象或患病跡象。用分子量1.2×106的透明質(zhì)酸處理的4只動物和用Thermogel處理的3只動物在手術(shù)后2-5天死亡。在所有動物上均可通過尸檢發(fā)現(xiàn)內(nèi)出血。評價粘連發(fā)生在該實驗中，手術(shù)后14天(圖10)，發(fā)現(xiàn)與分子量為1.2×106的透明質(zhì)酸和未處理對照相比，批號為101/94和3/94的ACP5％凝膠的手術(shù)后粘連發(fā)生減輕，ACP凝膠的性能可與于肝素飽和的InterceedBarrier相比，在這些處理與未處理對照組之間存在統(tǒng)計學上的差異(p＜0.05)；所有處理及對照均被完全吸收。組織形態(tài)學觀察在第14天進行觀察時，ACP處理表現(xiàn)出很輕的組織炎性反應(yīng)，粒化組織的厚度很薄，未發(fā)現(xiàn)腸上有不利反應(yīng)，如與相鄰的腹膜表面粘連。原纖維膠原開始形成組織，并完成愈合過程。在透明質(zhì)酸處理中觀察到炎性反應(yīng)，并有大量誘發(fā)粘連的膠原纖維存在；可見厚的粘化組織。在未處理對照組中發(fā)現(xiàn)相同的組織形態(tài)學特征。討論粘連的發(fā)生是在腹部骨盆手術(shù)后導致手術(shù)后發(fā)病的首要因素，通常會導致小腸梗阻及其它重病。當涉及到骨盆內(nèi)臟時，這種粘連還會潛在損害生理功能，并導致不育。對于手術(shù)后粘連發(fā)生及再發(fā)生的機理還不十分了解。上述實驗證據(jù)表明，在愈合過程中，兩手術(shù)創(chuàng)面之間以自然對接形式產(chǎn)生粘連，因為將兩個組織部位修復成單一的愈合部位更為有效，導致兩相鄰表面間的愈合粘連。在該篩選中，發(fā)現(xiàn)手術(shù)后使用常規(guī)手術(shù)止血劑(Surgicel)，并接著放置可生物降解的透明質(zhì)酸衍生物屏障，可避免粘連的生成。另外，該材料可與纖溶劑合并使用。與氧化再生的纖維素TC7Interceed*相比，粘連明顯減輕。HYAFF11生物材料表現(xiàn)出良好的生物相容性和極低的炎性反應(yīng)。試驗過的FAB生物材料降解速度不同并取決于該處理的物理形式；HYAFF11生物材料可存在幾周時間。用這類透明質(zhì)酸衍生物可獲得的受控降解速度的范圍可用于預防在不同的解剖部位的手術(shù)后粘連，如生殖部位或腹部骨盆部位。上述結(jié)果表明，透明質(zhì)酸衍生物(HYAFF11網(wǎng)狀物和膜)可用于預防手術(shù)后粘連的發(fā)生。以上是對本發(fā)明的說明，很顯然，可以很多方式對本發(fā)明加以變化。這種變化不被視為脫離了本發(fā)明的實質(zhì)和范圍，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到的，所有這類改進均包括在以下權(quán)利要求范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種用于預防組織的手術(shù)粘連的復合生物材料，包括至少一種選自下列的透明質(zhì)酸衍生物(a)透明質(zhì)酸芐酯，其中，透明質(zhì)酸75-100％的羧基被芐基酯化，而至多25％的羧基被C10-C20脂族醇的烷基酯化，條件是至少80％的羧基被酯化；和(b)透明質(zhì)酸的自身交聯(lián)衍生物，其中，透明質(zhì)酸0.5-20％的羧基與同一或不同透明質(zhì)酸的羥基交聯(lián)。2.如權(quán)利要求1的復合生物材料，其中，所述衍生物是一種全芐酯，其中透明質(zhì)酸的所有羧基被芐基酯化。3.如權(quán)利要求1的復合生物材料，其中，所述衍生物是芐酯，其中80％的羧基被芐基酯化。4.如權(quán)利要求1的復合材料，其中，所述衍生物是芐酯，其中75％的羧基被芐基酯化，其余25％的羧基被C10-C20脂族醇的脂族殘基酯化。5.如權(quán)利要求4的復合材料，其中，所述醇是十八烷醇或棕櫚醇。6.如權(quán)利要求1的復合材料，其中，所述自身交聯(lián)的衍生物為透明質(zhì)酸分子的4.5-5.0％的羧基發(fā)生交聯(lián)。7.如權(quán)利要求1-6中任一項的復合材料，它還包括一種不能生物降解的合成聚合物。8.如權(quán)利要求7的復合材料，其中，所述合成聚合物選自聚丙烯、聚乙烯、聚酯和聚四氟乙烯。9.如權(quán)利要求1-8中任一項的復合材料，為膜、網(wǎng)狀物或機織織物或非織造織物形式。10.如權(quán)利要求1或6的復合生物材料，為凝膠形式。11.將一種生物材料用于預防組織的手術(shù)粘連的用途，其中，所述生物材料包括至少一種選自下列的透明質(zhì)酸衍生物(a)透明質(zhì)酸芐酯，其中，透明質(zhì)酸75-100％的羧基被芐基酯化，而至多25％的羧基被C10-C20脂族醇的烷基酯化，條件是至少80％的羧基被酯化；和(b)透明質(zhì)酸的自身交聯(lián)衍生物，其中透明質(zhì)酸0.5-20％的羧基與同一或不同透明質(zhì)酸分子的羥基交聯(lián)。12.如權(quán)利要求11的用途，其中，所述衍生物是一種全芐酯，其中，透明質(zhì)酸的所有羧基被芐基酯化。13.如權(quán)利要求11的用途，其中，所述衍生物是一種芐酯，其中80％的羧基被芐基酯化。14.如權(quán)利要求11的用途，其中，所述衍生物是芐酯，其中75％的羧基被芐基酯化，其余25％的羧基被C10-20脂族醇的脂族殘基酯化。15.如權(quán)利要求14的用途，其中，所述醇是十八烷醇或棕櫚醇。16.如權(quán)利要求11的用途，其中，所述自身交聯(lián)的衍生物為透明質(zhì)酸分子4.5-5.0％的羧基發(fā)生交聯(lián)。17.如權(quán)利要求11-16中任一項的用途，它還包括一種不能生物降解的合成聚合物。18.如權(quán)利要求17的用途，其中所述合成聚合物選自聚丙烯、聚乙烯、聚酯和聚四氟乙烯。19.如權(quán)利要求11-18中任一項的用途，其中，所述生物材料為膜、網(wǎng)狀物或機織織物或非織造織物形式。20.一種用于預防組織的手術(shù)粘連的方法，包括對與手術(shù)相關(guān)的組織使用一種生物材料，該材料包括至少一種選自下列的透明質(zhì)酸衍生物(a)透明質(zhì)酸芐酯，其中，透明質(zhì)酸75-100％的羧基被芐基酯化，而至多25％的羧基被C10-C20脂族醇的烷基酯化，條件是至少80％的羧基被酯化；和(b)透明質(zhì)酸的自身交聯(lián)衍生物，其中，透明質(zhì)酸0.5-20％的羧基與同一或不同透明質(zhì)酸分子的羥基交聯(lián)。21.如權(quán)利要求20的方法，其中，所述衍生物是一種全芐酯，其中透明質(zhì)酸的所有羧基被芐基酯化。22.如權(quán)利要求20的方法，其中，所述衍生物是一種芐酯，其中80％的羧基被芐基酯化。23.如權(quán)利要求20的方法，其中所述衍生物是一種芐酯，其中75％的羧基被芐基酯化，其余的25％羧基被C10-20脂族醇的脂族殘基酯化。24.如權(quán)利要求23的方法，其中，所述醇是十八烷醇或棕櫚醇。25.如權(quán)利要求20的方法，其中，所述自身交聯(lián)的衍生物為透明質(zhì)酸分子4.5-5.0％的羧基發(fā)生交聯(lián)。26.如權(quán)利要求20-25的方法，它還包括一種不能生物降解的合成聚合物。27.如權(quán)利要求26的方法，其中，所述合成聚合物選自聚丙烯、聚乙烯、聚酯和聚四氟乙烯。28.如權(quán)利要求20-27的方法，其中，所述生物材料為膜、網(wǎng)狀物或機織織物或非織造織物形式。全文摘要用于手術(shù)創(chuàng)面,特別是用于預防手術(shù)后粘連的新型生物材料,主要由透明質(zhì)酸的酯化衍生物或由透明質(zhì)酸的交聯(lián)衍生物組成。文檔編號A61P41/00GK1199343SQ96197522公開日1998年11月18日申請日期1996年8月29日優(yōu)先權(quán)日1995年8月29日發(fā)明者D·普里薩托,A·帕維希奧,L·卡萊加羅申請人:菲迪亞高級生物聚合物公司