專利名稱：通過熔體擠出法制備的環(huán)糊精固體混合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種通過熔體擠出法制備固體混合物的方法，固體混合物包括一種或多種活性成分，優(yōu)選一或多種不溶性活性成分和一或多種環(huán)糊精。本發(fā)明進一步涉及包括上述混合物的藥物組合物。
WO 94/11031，公開于5月5日，1994，揭示了一種通過擠壓技術用于制備高質(zhì)量的包被化合物的方法。該文提到了環(huán)糊精與活性成分一起擠壓。而其揭示的是利用濕的混合物(即，包括水或其它溶劑)灌入擠壓器。
法國專利申請2,705,677，公開于12月2日，1994，描述了通過擠壓-球化得到的包含環(huán)糊精的微粒。擠壓-球化技術是一種燒結技術，即擠壓，和一種成形技術，即球化的結合。所述專利申請確實教了形成包含β-環(huán)糊精(Klepptose)和微晶纖維素(Avicel)和活性成分酮洛芬及撲熱息痛的微粒的方法。在上述專利申請中用到的擠壓技術基于預先形成一個濕團，將該濕團壓過噴嘴而形成長條狀的擠壓物。此文獻未提到熔體擠出法。
EP 0,665,009，以國際申請公開于4月24日，1994，揭示了一種不含任何賦形劑，如環(huán)糊精，擠壓所述晶體材料來破壞晶體藥物結晶條件的方法。
藥物學藥理學雜志，44卷，第2期，73-8頁，Uekama等展示了如何通過與羥丙基-β-環(huán)糊精噴霧-干燥制備無定型的硝苯地平粉末。文獻未提及熔體擠出法。
Pharm.Weekbl.Sci. Ed.1988，10卷，第2期，80-5頁，VanDoorne等研究了β-環(huán)糊精和六種antimicotic咪唑衍生物間復合物的形成。在所述研究中制備了包含antimicotics的凝膠和乳液，其中加入1.8％的β-環(huán)糊精溶液取代純水。未提及擠壓法。
抗菌化療雜志，1993，32卷，第3期，459-463頁，Hosteler等描述了羥丙基-β-環(huán)糊精對口服伊曲康唑的播散性鼠隱球菌病效能的影響。所述文獻中，作者描述了如何將伊曲康唑溶于羥丙基-β-環(huán)糊精，形成100毫升溶液。其中完全未提到擠壓法。
日本醫(yī)學真菌學雜志，1994，35卷，第3期，263-267頁中，Mikami等描述了載體溶劑對口服伊曲康唑治療鼠曲霉病效能的影響。在該文獻中又揭示了伊曲康唑溶于羥丙基-β-環(huán)糊精中。未提及擠壓技術。
在“2-羥丙基-β-環(huán)糊精對固態(tài)的硝苯地平結晶及多形轉(zhuǎn)化的影響”中，藥學研究，第11卷，第12期，1994，Uekama等描述了通過加熱所述混合物和迅速冷卻所述混合物至攝氏0度得到的透明的2-羥丙基-β-環(huán)糊精混合物。未教該混合物可被擠壓。
US 5,009,900描述了可用于向烹調(diào)和未烹調(diào)食品中引入和/或保持和/或穩(wěn)定其中的揮發(fā)性和/或敏感成份的透明基質(zhì)。這些透明基質(zhì)包括化學修飾的淀粉，其具有不大于2的右旋糖當量；麥芽糊精，玉米糖漿狀固體或寡聚右旋糖，及單或雙糖。文獻確實揭示了擠壓得到透明基質(zhì)。然而未特異提及環(huán)糊精和治療或藥用的活性成份。
上述文獻無一揭示本發(fā)明。
盡管WO 94/11031和法國專利申請2,705,677揭示了擠壓環(huán)糊精和活性成份的混合物，所述文獻未提及熔體擠出的應用。WO94/11031和法國專利申請2,705,677中描述的技術主要的缺點在于需要制備一個濕塊，這就要求向環(huán)糊精和活性成份中加入一定量的水，大部分情況下其它的有機溶劑如乙醇或甲醇。將水和/或其它溶劑除去通常是一個麻煩的步驟，由于不是所有溶劑都能被除去，常常導致無重現(xiàn)性。而且，實用的不溶性活性成份所需的水和/或輔助溶劑的量使上述技術在生產(chǎn)規(guī)模上不實用。上一領域所述技術的另一不利之處是干燥步驟能誘導未期望的活性成份的結晶化。
這些問題在本發(fā)明中通過應用熔體擠出過程來形成固體混合物得以解決，固體混合物包括一或多種環(huán)糊精和不溶性活性成份。
本方法當所述活性成份對溶劑如水或有機溶劑敏感時更具優(yōu)越性，因其不需要任何溶劑。本文所用術語“敏感”意指活性成份極易(如約一小時之內(nèi))受溶劑影響至其物理，化學和/或生物性質(zhì)確實被修飾或改變的程度。
本方法進一步的優(yōu)越在于它不需要一個干燥的步驟，而不溶性成份通常易在此過程中結晶。
以上和以下所用術語“不溶性”指三類化合物，即“極微溶”，“基本不溶”及“不溶”。
術語“極微溶”，“基本不溶”及“不溶”可按美國藥典23，NF 18(1995)7頁中定義的理解，即“極微溶”的化合物一份溶質(zhì)需要1000到10,000份溶劑；“基本不溶”或“不溶”化合物一份溶質(zhì)需要大于10,000份的溶劑。這些情況下所指溶質(zhì)為水或水溶液。
這種不溶性化合物的三個例子為伊曲康唑，拉維瑞得(loviride)及(±)-乙基(R*，R*)-4-[5-[1-{1-[(-4-氯苯基)羥甲基[丙基]-1，5-二氫-5-氧-4H-1，2，4-三唑4-基[2-吡啶基[-1-哌嗪羧酸酯(下文被稱為化合物1)。
伊曲康唑是已知的抗真菌劑。拉維瑞得是一領域已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性化合物，尤其在治療HIV-感染的病人中有用。
(±)-乙基(R*，R*)-4-[5-[1-{1-[(4-氯苯基)羥甲基[丙基]-1，5-二氫-5-氧-4H-1，2，4-三唑4-基]2-吡啶基[-1-哌嗪羧酸酯在公開于1995年10月9日的WO 95/27704中描述為化合物3。
適用于本技術的化合物為那些在熔融和擠壓所述一或多種成份與環(huán)糊精的混合物或環(huán)糊精所需溫度下無顯著分解的化合物。
術語“活性成份”進一步指用于人類或動物的具有藥理學，治療或美容活性的化合物或化合物的混合物。
本發(fā)明提供了一種制備包括一種或多種環(huán)糊精和一種(不溶性)活性成分的固體混合物的方法，包括一個熔體擠出步驟，其中一或多種環(huán)糊精與一或多種活性成份相結合。
熔體擠出法是一個聚合物的擠壓技術，涉及將活性成份包埋于一或多種載體中。該技術中活性成份和賦形劑在擠壓器中熔融，從而包埋于具熱塑性和熱融性的聚合物中。然后將所得的熔融團塊壓過一個或多個噴嘴得到一條或多條熱塑性線料(strand)。
擠壓器包括一入口結構，一圓柱形結構，稱為“圓筒”，一個螺模及一或多個螺桿。其系統(tǒng)圖示如

圖1所示。
大部分入口結構為漏斗形。
圓筒可包括一個或多個筒單位，螺桿通過它們伸出。
擠壓器通常有兩種，稱做單螺桿擠壓器者包括一個螺桿和包括兩個或多個螺桿的多螺桿擠壓器。本發(fā)明可采用任一種擠壓器，優(yōu)選多螺桿擠壓器，尤其雙螺桿擠壓器。雙螺桿擠壓器(和多螺桿擠壓器)更有效，因為多個螺桿的相互干擾阻礙了活性成份伴隨的運動，而且，物理上螺桿的交互咬合提供了一個高能量的輸出。
操縱螺桿的一個有趣的方式是以共旋方式操縱。
螺桿可有不同的形狀，如梯形螺桿，梯形切口螺桿，梯形翻轉(zhuǎn)切口螺桿，球形螺桿，捏合槳，這些也可以期望的組合應用。
通過入口結構填入擠壓器的載料受螺桿擠壓前進，在圓筒中由螺桿剪切和混合，從螺模的噴嘴處擠壓出。圓筒或圓筒單位的溫度可通過加熱元件，或如果必要一個冷卻元件控制。
螺桿的旋轉(zhuǎn)速度可設在所用擠壓器允許的范圍內(nèi)。
本領域熟練的技術人員能選擇螺桿形狀及單元螺桿的組合。螺桿的主要功能是傳輸，粉碎和捏合被擠壓的材料。
噴嘴的形狀可為圓形，橢圓，長方形或六角形。
由此，所述熔體擠出步驟包括以下亞步驟a)將一或多種環(huán)糊精和活性成份混合，b)選擇性地混合添加物，c)加熱這樣所得的混合物直到組分之一熔化，d)將這樣所得的混合物壓過一或多個噴嘴，e)冷卻混合物至其固化。
如上所述，如果期望，包括一或多種環(huán)糊精和活性成份的熱熔混合物可包含任意適當?shù)奶砑游?。例如，當環(huán)糊精或活性成份或其它可能的添加物之一易被氧化時，可插入抗氧化劑，優(yōu)選小量，如與混合物總重量比較，100到5000ppm。另外，可加入傳統(tǒng)的輔助添加劑如色素，香料，穩(wěn)定劑，防腐劑及緩沖液。
如有必要，還可加入傳統(tǒng)的藥用增塑劑，如長鏈醇，乙二醇，丙二醇，三乙二醇，丁二醇，戊醇，己醇，聚乙二醇，芳香族羧酸酯(如二烷基鄰苯二甲酸酯，苯三酸酯，苯甲酸酯或?qū)Ρ蕉姿狨?，脂肪族二羧酸酯或脂肪酸酯。而優(yōu)選，不需增塑劑。
術語“熔融”應作廣義解釋?！叭廴凇币部芍高M行某種轉(zhuǎn)化成為玻璃態(tài)，其中混合物的一種組分可能包埋于另一種中。在特殊情況下，一種組分熔融，其它組分溶解于熔融物中形成固體乳溶液，后者有優(yōu)越的溶解性質(zhì)。
有可能形成這些固體溶液是本發(fā)明的進一步優(yōu)越之處之一。本領域熟練的技術人員更希望將兩或多種固體，即一或多種環(huán)糊精和活性成份混合，隨后一起熔化這些固體就給出不同的產(chǎn)品，而不是首先將所述固體與水或其它溶劑接觸，然后擠壓。
本發(fā)明的熔體擠出混合物的一個特征就是它們所包含的水或其它溶劑量確實少于其它方法擠壓的混合物。
本發(fā)明的熔體擠出混合物除最終含在活性成分的晶體結構中的水或溶劑外，優(yōu)選不含水或溶劑。
擠壓器中內(nèi)部的溫度是一個重要的參數(shù)。具備不同的圓筒單元，可應用不同的溫度。本領域熟練的技術人員能夠通過將環(huán)糊精或欲擠壓的全混合物的期望類型作為溫度的函數(shù)，利用熔點測定儀器觀察其行為采確立所需溫度。熔點測試儀如Kofler熱工作臺，熱載臺型顯微鏡或差示掃描量熱器，如DSC7系列型-Perkin Elmer。
冷卻可不用任何輔助手段來進行，即將熱塑性線料伸出擠壓器，通常就足以將溫度冷至生產(chǎn)位置的環(huán)境溫度。當然，可使用冷卻助劑。
這些熱塑性的線料一旦冷卻，可將其研磨，得到環(huán)糊精和活性成分的粉末狀混合物。
本領域的技術熟練人員認為研磨能影響擠出物的物理學特征。研磨過程中由于摩擦，和高強度的剪切力施于將被研磨材料，材料的溫度會升高。溫度和機械力或剪切力能導致將被研磨的材料物理狀態(tài)改變。本領域的技術熟練人員有足夠的方法加以處理來控制溫度和剪切力，從而控制研磨過程。
熔體擠出和研磨這兩個過程可如圖1所示結合于一個結構中。一種或多種環(huán)糊精與一種或多種活性成分的混合物與其它可能的添加物一道通過一個漏斗樣入口進料。然后熔體擠出混合物，將其通過噴嘴壓至傳送帶上。在被傳送至傳送帶的過程中，擠出物冷卻下來。冷的熔融擠出物裝入粉碎機形成小片。若需要，這些小片可被進一步研磨。
該粉末狀物仍具有有益的性質(zhì)(高的生物利用度，溶解速率，等)可以傳統(tǒng)的方法用來制備藥理的，治療用的，或美容用的固體劑型。
本發(fā)明的另一優(yōu)越性是活性成分和環(huán)糊精可被轉(zhuǎn)化為無定型或可形成固體溶液。本領域技術熟練人員了解從晶體向無定型或固體溶液的物理狀態(tài)的改變對于溶解高度有益。
熔體擠出混合物是否包含無定型或固體溶液或基本上由無定型或固體溶液組成可通過差示掃描量熱器來測量或鑒定。熔體擠出混合物中有晶體存在時，差示掃描量熱器將顯示一個吸熱的熔融峰。當無定型或固體溶液重要存在于熔體擠出混合物中時，差示掃描量熱器不顯示吸熱的熔融峰。視覺觀察熔融擠出物可分辨無定型和固體溶液。如果熔融擠出物不透明，則環(huán)糊精和活性成分均以無定型狀態(tài)存在。如果熔融擠出物以透明狀態(tài)存在，則形成了固體溶液。
差示掃描量熱法的曲線在圖2到7中顯示。
本發(fā)明的主要方案為主要為無定型物質(zhì)組成的熔融混合物。
本發(fā)明更主要的方案為基本上由無定型物質(zhì)組成的熔體擠出混合物。
本發(fā)明更主要的方案為主要由環(huán)糊精中的有效成分的固體溶液組成的熔體擠出混合物。
本發(fā)明的選方案為基本上由環(huán)糊精中的有效成分的固體溶液組成的熔體擠出混合物。
本發(fā)明的另一個優(yōu)越之處在于用于形成藥物的，治療或美容的組合物的顆?；襟E可以省略，粉末狀物料可很容易地與其它賦形劑混合，壓成，如片劑或其它藥用的，治療或美容用的固體形態(tài)。
依賴于熔體擠出混合物的特征，當然還有加入單位劑量的其它輔劑，所述熔體擠出混合物的小片大小或所述熔體擠出混合物粉末的目數(shù)形成了單位劑型，可能立即釋放或緩釋。
如果需要，所述固體藥物形式也可加以傳統(tǒng)的包被來改善外觀和/或味覺(包衣片劑)或額外地，使有效成分靶向釋放。
適當?shù)钠瑒┛删哂幸韵陆M成，可以傳統(tǒng)的方法制備。給出的數(shù)量當然依賴于藥用，治療或美容活性的所需劑量。
組合物A研磨的熔融擠出物 100-500mg微晶纖維素 100-300mgcrospovidone 10-200mg二氧化硅膠體 1-5mgsterotex 2-10mg
組合物B研磨的熔融擠出物 100-500mgMicrocelac (TM)(1) 200-300mgcrospovidone 70-200mg滑石 20-50mgsterotex 7-10mg二氧化硅膠體 1-5mg硬脂酸鎂 2-10mg上述組合物中所用的環(huán)糊精包括本領域已知的可藥用的取代和未取代環(huán)糊精，尤指α β或γ環(huán)糊精或其可藥用的衍生物。
可用于本發(fā)明的取代的環(huán)糊精包括美國專利3,459,731中所描述的聚醚類。通常，未取代的環(huán)糊精與烯烴的氧化物反應，優(yōu)選在加壓和升溫條件下，在堿性催化劑的存在下反應。
由于環(huán)糊精的羥基部分可被一個烯烴的氧化物取代，后者本身又可與另一分子烯烴氧化物反應，可用平均摩爾取代值(MS)用來測定每個葡萄糖單元的取代試劑的平均摩爾數(shù)。MS可大于3，理論上沒有界限。
進一步取代的環(huán)糊精為一個或多個環(huán)糊精的羥基氫被C1-6烷基，羥基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的醚或其混合醚。特別地，取代的環(huán)糊精為一個或多個環(huán)糊精的羥基氫被C1-3烷基，羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基或更特別地，被甲基，乙基，羥乙基，羥丙基，羥丁基，羧甲基或羧乙基取代的醚。
前面的定義中術語“C1-6烷基”意指包括直鏈和支鏈的具有1-6個碳原子的飽和碳氫基團，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等。
這些醚可通過將原始的環(huán)糊精與一種適當?shù)腛-烷化試劑或這種試劑的混合物反應，控制濃度以得到期望的環(huán)糊精醚。所述反應優(yōu)選在合適堿的存在下，在適當?shù)娜軇┲羞M行。對于這樣的醚，取代度(DS)是每個葡萄糖單元的取代的羥基功能基的平均數(shù)，因而DS為3或更小。
根據(jù)本發(fā)明用于組合物中的環(huán)糊精衍生物，DS優(yōu)選在0.125到3的范圍內(nèi)，尤其0.3到2，更尤其0.3到1，MS在0.125到10的范圍內(nèi)，尤其0.3到3，更尤其0.3到1.5。
本發(fā)明中特別有用處的是β-環(huán)糊精醚，如二甲基-β-環(huán)糊精醚，見明日藥物，第9卷，第8期，577-578頁M.Nogradi(1984)所述和聚醚，如羥丙基β-環(huán)糊精和羥乙基β-環(huán)糊精。這種烷基醚可以是一個具有0.125到3，約0.3到2取代度的甲基醚。羥丙基環(huán)糊精可通過例如，β-環(huán)糊精與丙烯氧化物間的反應形成，MS值約0.125到10，如約0.3到3。
更新型的取代環(huán)糊精是磺丁基環(huán)糊精。這些型亦被設計于本發(fā)明中。
活性成分與環(huán)糊精的比例可廣泛地改變。例如可應用1/100到100/1的比例。主要的活性成分與環(huán)糊精的比例范圍約1/10到10/1。更主要的活性成分與環(huán)糊精的比例范圍約1/5到5/1。
最主要的活性成分與環(huán)糊精的比例范圍約1/5到5/1。優(yōu)選比例約1/1。
有時推薦使用不同類型(α，β，γ)或不同取代(2-羥丙基或甲基)或不同的取代程度的環(huán)糊精混合物以降低熔點。
附圖簡述圖1是實施本發(fā)明的結構的概要代表。
圖2為未經(jīng)研磨的批號為1的物料的差示掃描量熱曲線(DSC曲線)。(見實施例1)圖3為批號為1的研磨過的物料的差示掃描量熱曲線(DSC曲線)。(見實施例1)圖4為批號為2的物料的差示掃描量熱曲線(DSC曲線)。(見實施例1)圖5為批號為3的物料的差示掃描量熱曲線(DSC曲線)。(見實施例1)圖6為批號為4的物料的差示掃描量熱曲線(DSC曲線)。(見實施例1)圖7為批號為5的物料的差示掃描量熱曲線(DSC曲線)。(見實施例1)實施例1利用具有3毫米噴嘴螺模的MP19 APV Baker型雙螺桿擠壓器(可由APV Baker公司購買)得到活性成分與羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)的擠壓樣品。表1列出了每個實驗過程的常數(shù)。這種擠壓器的L/D比值為15，螺桿型號4D FS-4x30FP-4x60FP-4x90P-4x60RP-2.5D FS-2x30FP-2x60FP-2x90P-3x60RP-3DFS。(4D指具有進料螺桿型的螺桿直徑4倍長度的傳輸元件；4x30FP表示處于相互角度為30度的4個向前的捏合槳，4x60RP指具有相互角度為60度反向槳的工作區(qū))。
這種擠壓器中，混合物通過一進料螺桿恒速(v1)進料(進料速度每分鐘10轉(zhuǎn)相當于每小時1.5公斤的進料速度)于直徑為18毫米的雙傳輸?shù)穆輻U上，后者在一定的傳輸速率下轉(zhuǎn)動(v2)。這些速率為旋轉(zhuǎn)速率(轉(zhuǎn)數(shù)每分鐘)。
然后將混合物傳入第一加熱區(qū)(t1)。此處傳輸速率由于雙傳輸螺桿的構造不同削減，即，旋轉(zhuǎn)傳輸速度v2維持不變，而物料的前進沒有那么快。
隨后，熔融的團塊再由正常結構的雙傳輸螺桿送到第二個加熱區(qū)(t2)，傳輸速率再次由于雙傳輸螺桿的構造不同而削減。
第二次加熱后，熱融性混合物傳入儀器的噴嘴中。
表1
*rpm＝每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)-t1第一加熱區(qū)溫度-t2第二加熱區(qū)溫度-tp圓筒內(nèi)溫度-v1進料螺桿速度-v2雙傳輸螺桿速度(旋轉(zhuǎn))每種情況下活性成分和2-羥丙基-β-CD的混合物均給出固體溶液。實施例2活性成分與二甲基-β-環(huán)糊精(DM-β-CD)的擠壓樣品利用MP19-APV Baker型擠壓器，如表2所示的過程常數(shù)得到。
表2
*rpm＝每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)(1)手工進料，不用進料螺桿。
每種情況下活性成分和DM-β-CD的混合物--t1第一加熱區(qū)溫度-t2第二加熱區(qū)溫度-tp圓筒內(nèi)溫度-v1進料螺桿速度(旋轉(zhuǎn))-v2雙傳輸螺桿速度(旋轉(zhuǎn))實施例3比較批號1的熔融擠出物與“物理混合物”(即兩個組分按批號1所示比例混合，但未熔體擠出)的溶解。
100毫克量的研磨的批號1的熔融擠出物在攝氏37度下加入體積為900毫升的人造胃液中。所用攪拌方法為漿攪拌，每分鐘100轉(zhuǎn)。溶解的擠出物的相對量通過紫外光譜在1小時內(nèi)測定。
對“物理混合物”進行同樣的操作。
溶解過程的結果見表3所示。
表3
實施例4熔化行為通過差示掃描量熱法測得。所用量熱器為Perkin-Elmer 7系列熱分析系統(tǒng)。所有情況中加熱速率均為每分鐘攝氏20度。
圖2給出了研磨前批號1的熔融擠出物的DSC曲線。曲線無吸熱或放熱峰，視覺觀察確證熔融物料為一透明溶液，從而表明批號1的未研磨的熔融擠出物為一固體溶液。
圖3給出了研磨后批號1的熔融擠出物的DSC曲線。曲線無吸熱或放熱峰，視覺觀察確證熔融物料為一透明溶液，從而表明研磨后的批號1的熔融擠出物為一固體溶液。
圖4給出了研磨前批號2的熔融擠出物的DSC曲線。曲線無吸熱或放熱峰，視覺觀察確證熔融物料非一透明溶液，從而表明未研磨的批號2的熔融擠出物為一無定型混合物。
圖5給出了研磨前批號3的熔融擠出物的DSC曲線。曲線有一小的吸熱峰。所述吸熱峰的數(shù)據(jù)如下X1＝117.600攝氏度，X2＝143.200攝氏度，132.695度處的峰，面積為38.126毫焦，ΔH為3.768焦/克，高度為1.520毫瓦起始于125.816撮氏度。所述小峰很可能是由于環(huán)糊精中的不純物造成的。確定未研磨的批號3的熔融擠出物為無定型混合物。
圖6給出了研磨前批號4的熔融擠出物的DSC曲線。曲線有一些小的吸熱峰。因而，確定未研磨的批號4的熔融擠出物為含有少量晶體的無定型混合物。
圖7給出了研磨前批號5的熔融擠出物的DSC曲線。曲線無吸熱或放熱峰，視覺觀察確證熔融物料非一透明溶液，從而表明未研磨的批號5的熔融擠出物為一無定型混合物。實施例5將批號1的熔融擠出物研磨，過篩。通過適當量的混合，用領域已知的方法制備了以下組成的組合物研磨擠出物批號1 480mg微晶纖維素 218mgAerosil 3mg硬脂酸鎂 5mgcrospovidone 144mg
權利要求
1.用于制備一種包括一或更多種環(huán)糊精及一或多種活性成分的固體混合物的方法，其特征在于所述方法包括一個熔體擠出的步驟，其中活性成分包埋于環(huán)糊精載體中。
2.權利要求1的方法，其中熔融過程包括以下亞步驟a)將一或多種環(huán)糊精和活性成份混合，b)選擇性地混合添加物，c)加熱這樣所得的混合物直到組分之一熔化，d)將這樣所得的混合物壓過一或多個噴嘴，e)冷卻混合物至其固化。
3.根據(jù)權利要求1或2所描述的方法可得的固體混合物，附帶條件是硝苯地平與2-羥丙基-β-環(huán)糊精的組合除外。
4.權利要求3所要求的固體混合物，特征在于活性成分根據(jù)美國藥典規(guī)定為不溶性。
5.權利要求3或4的固體混合物，其中基本上只有一種類型的環(huán)糊精存在。
6.權利要求3至5中任一所要求的固體混合物，其中環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精。
7.權利要求3至5中任一所要求的固體混合物，其中環(huán)糊精為二甲基-β-環(huán)糊精。
8.權利要求3至7中任一所要求的固體混合物，其中活性成分為伊曲康唑。
9.權利要求3至7中任一所要求的固體混合物，其中活性成分為拉維瑞得。
10.權利要求3至7中任一所要求的固體混合物，其中活性成分為(±)-乙基(R*，R*)-4-[5-[1-{1-[(4-氯苯基)羥甲基[丙基]1，5-二氫-5-氧-4H-1，2，4-三唑4-基]2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯。
11.一種藥物組合物，包括研磨的熔融擠出物和其它賦形劑。
12.權利要求11所要求的制備藥物組合物的方法，其特征在于適當?shù)匮心ジ鶕?jù)權利要求4至10的任一項的固體混合物，然后將由此所得的粉末物料與可藥用的賦形劑混合，進一步加工成藥物劑型。
全文摘要
用于制備一種包括一或更多種環(huán)糊精及不溶性活性成分的固體混合物的方法,其特征在于所述方法包括一個熔體擠出的步驟,其中活性成分包埋于環(huán)糊精載體中。
文檔編號A61K9/16GK1200677SQ96197934
公開日1998年12月2日 申請日期1996年11月20日 優(yōu)先權日1995年11月23日
發(fā)明者L·E·C·貝爾特, J·佩特斯, G·維雷克 申請人:詹森藥業(yè)有限公司