專(zhuān)利名稱(chēng)：選擇性β3腎上腺素興奮劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體地說(shuō)，屬于治療類(lèi)型II糖尿病和肥胖癥的藥物領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及的是在治療類(lèi)型II糖尿病和肥胖癥中很有用的選擇性β3腎上腺素能受體興奮劑。
背景技術(shù)：
目前對(duì)類(lèi)型II的、非胰島素依賴(lài)性的糖尿病和肥胖癥的優(yōu)選治療是節(jié)食和鍛煉，以體重的減少和改善胰島素敏感性為目的。但是病人的配合通常很差。問(wèn)題在于目前沒(méi)有能充分治療類(lèi)型II糖尿病或肥胖癥的被認(rèn)可的藥物。本文描述的發(fā)明以對(duì)這些嚴(yán)重疾病的一種有效且及時(shí)的治療為目的。
最近認(rèn)識(shí)到的一個(gè)治療學(xué)機(jī)會(huì)涉及腎上腺素能受體刺激和抗高血糖效應(yīng)之間的關(guān)系。作為β3能受體興奮劑的化合物在類(lèi)型II(非胰島素依賴(lài)性)糖尿病的動(dòng)物標(biāo)本上對(duì)酯類(lèi)分解作用、生熱作用和血清葡萄糖水平已顯示出具有顯著的效果。
在包括人體脂肪組織的人體組織的幾種類(lèi)型中發(fā)現(xiàn)的β3能受體與β1和β2能受體有大約50％同源，而亞類(lèi)卻相當(dāng)不豐富。β3能受體的重要性是較近期才發(fā)現(xiàn)的，因?yàn)槿祟?lèi)能受體的氨基酸順序僅在二十世紀(jì)八十年代后期才被闡述。最近幾年，報(bào)導(dǎo)成功發(fā)現(xiàn)激發(fā)β3能受體的試劑的大量出版物已經(jīng)出現(xiàn)。盡管有這些最新進(jìn)展，但是仍需要開(kāi)發(fā)對(duì)β1和β2能受體有最小興奮活性的選擇性β3能受體興奮劑。此外，Beedle等人在美國(guó)專(zhuān)利5,013,761中已經(jīng)公開(kāi)了吲哚基丙醇胺類(lèi)化合物。
本發(fā)明提供的化合物是選擇性β3能受體興奮劑。因此，這類(lèi)化合物有效地導(dǎo)致了胰島素敏感性的增加，并且可用于治療類(lèi)型II糖尿病和其它由β3能受體引起的病癥，而不會(huì)引起心臟或與震動(dòng)有關(guān)的副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明包含下式I所表示的新化合物或其可藥用鹽。
其中X1是-OCH2-，-SCH2-或一個(gè)鍵；R1是下式的一種稠合雜環(huán)
R2和R3獨(dú)立地為H、C1-C4烷基或芳基；R4是任選取代的雜環(huán)，或選自下列基團(tuán)的一部分
X2是一個(gè)鍵或1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6與它們每一個(gè)都相連的碳結(jié)合，形成C3-C6環(huán)烷基；或R6與X2及X2相連的碳結(jié)合，形成C3-C8環(huán)烷基；或R6與X2、X2相連的碳及R4結(jié)合，形成
條件是，R5是H；R7是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、芳基、CN、COOR2、CONHR2、NHCOR2、OR2、NHR2、SR2、SO2R2、SO2NHR2或SOR2；R8獨(dú)立地為H、鹵素或C1-C4烷基；R9是鹵素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、OSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)，或被CN、CO2R2或CONR11R12取代的C2-C4鏈烯基；R10是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(CH2)nC3-C8環(huán)烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n雜環(huán)、(CH2)nC8-C8任選取代的環(huán)烷基、(CH2)n任選取代的芳基、(CH2)n任選取代的雜環(huán)；R11和R12獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、芳基、(CH2)n芳基或與它們每一個(gè)都相連的氮結(jié)合形成嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；A1和A2獨(dú)立地為O、S、NH、CH2、NCH3或NCH2CH3；m是0或1；n是0、1、2或3。
本發(fā)明也包含下式II所表示的新化合物或其可藥用鹽。
其中R1是
X1是-OCH2-、-SCH2-或一個(gè)鍵；A3和A4之間的鍵是單或雙鍵；A3和A4獨(dú)立地為碳或氮；R2和R3獨(dú)立地為H、C1-C4烷基或芳基；R4是任選取代的雜環(huán)，或選自下列基團(tuán)的一部分
X2是一個(gè)鍵或1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6與它們每一個(gè)都相連的碳結(jié)合，形成C3-C6環(huán)烷基；或R6與X2及X2相連的碳結(jié)合，形成C3-C8環(huán)烷基；或R6與X2、X2相連的碳及R4結(jié)合，形成
條件是，R5是H；R7是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、芳基、CN、COOR2、CONHR2、NHCOR2、OR2、NHR2、SR2、SO2R2、SO2NHR2或SOR2；R8獨(dú)立地為H、鹵素或C1-C4烷基；R9是鹵素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、CSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)，或被CN、CO2R2或CONR11R12取代的C2-C4鏈烯基；R10是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(CH2)nC3-C8環(huán)烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n雜環(huán)、(CH2)nC3-C8任選取代的環(huán)烷基、(CH2)n任選取代的芳基，或(CH2)n任選取代的雜環(huán)；R11和R12獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、芳基、(CH2)n芳基或與它們每一個(gè)都相連的氮化合形成嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；m是0或1；
n是0、1、2或3。
本發(fā)明也提供了下式III所表示的新的中間體或其可藥用鹽，其可用于制備式I和II的化合物。
其中A5是CH或N；X2是一個(gè)鍵或1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基；R5是H、C1-C4烷基。
R6是H、C1-C4烷基。
或R5和R6與它們每一個(gè)都相連的碳結(jié)合，形成C3-C6環(huán)烷基；或R6與X2及X2相連的碳結(jié)合，形成C3-C8環(huán)烷基；R14是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、羧基、四唑基、?；?、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(芐基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)。
本發(fā)明也提供了制備式I和II的化合物的新方法，以及式I和II的化合物的新藥物制劑。
本發(fā)明的化合物是選擇性β3能受體興奮劑，因此可用于治療類(lèi)型II糖尿病和肥胖癥，也可用于激發(fā)β3能受體。因此，本發(fā)明也提供了治療類(lèi)型II糖尿病和肥胖癥的方法，以及激發(fā)β3能受體的方法。
此外，本發(fā)明提供了式I和II的化合物用于治療類(lèi)型II糖尿病和肥胖癥的用途，也提供了式I和II的化合物激發(fā)β3能受體的用途。
下式IV或其可藥用鹽或其溶劑化物給出了本發(fā)明化合物的另一個(gè)代表。
其中R1是下式的一種稠合雜環(huán)
R3是H、C1-C4烷基、芳基或雜環(huán)；R4是任選取代的雜環(huán)，或選自下列基團(tuán)的一部分
R5是H或C1-C4烷基；R6是H、C1-C4烷基、與X2相連以形成C3-C8環(huán)烷基的鍵，或與X2及R4結(jié)合以形成
R7是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、SR2、SO2R2或SOR2；R8獨(dú)立地為H、鹵素或C1-C4烷基；R9是鹵素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、CSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環(huán)，或被CN、CO2R2或CONR11R12任選取代的C2-C4鏈烯基；R10獨(dú)立地為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(CH2)nC3-C8環(huán)烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n雜環(huán)、上述芳基、C3-C8環(huán)烷基，或任選取代的雜環(huán)；R11和R12獨(dú)立地為H、C1-C4烷基，或與它們每一個(gè)都相連的氮結(jié)合形成嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；A1和A2獨(dú)立地為O、S、NH或NCH3；X1是-OCH2-、-SCH2-或不存在；X2不存在，或是1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基；m是0或1；n是0、1、2或3。
詳細(xì)說(shuō)明為了在本文中所公開(kāi)和要求保護(hù)的本發(fā)明的目的，下列術(shù)語(yǔ)被定義如下。因?yàn)橄铝行g(shù)語(yǔ)和本發(fā)明有關(guān)，所以不可以個(gè)別或共同地被解釋?zhuān)哉f(shuō)明不穩(wěn)定或不可能構(gòu)成的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”代表氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”代表一個(gè)環(huán)、有1到4個(gè)碳原子如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基及類(lèi)似基團(tuán)的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)?！胞u代烷基”是如被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基這樣的一個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選為被1到3個(gè)鹵原子取代。鹵代烷基的實(shí)例是三氟代甲基。“烷氧基”是與-O-鍵共價(jià)鍵合的烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基”代表一個(gè)有1到5個(gè)碳的、直鏈或支鏈的亞烷基部分。支鏈的亞烷基可以有一個(gè)或多個(gè)分支點(diǎn)。1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基可以任選地在一個(gè)或多個(gè)碳上不飽和。因此，1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基包括1到5個(gè)碳的亞烷基、亞烯基和叉式亞烷基(alkylidene)部分。實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、-CH(CH3)CH2-CH(C2H5)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH＝、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-及類(lèi)似基團(tuán)。
單獨(dú)或組合的“?；辈糠质菑暮?到7個(gè)碳原子的鏈烷酸衍生來(lái)的。術(shù)語(yǔ)“酰基”也包括從芳基羧酸衍生來(lái)的部分。
術(shù)語(yǔ)“芳基”代表任選取代或未取代的苯基或萘基。術(shù)語(yǔ)(CH2)n芳基優(yōu)選是芐基或苯基。
當(dāng)記號(hào)“-----”與鍵一起使用時(shí)，它表示該鍵既可以是雙鍵也可以是單鍵。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”意思是1到3，優(yōu)選為1或2個(gè)基團(tuán)的任選取代，它們獨(dú)立地選自下列基團(tuán)鹵素、C1-C4鹵代烷基、羥基、羧基、四唑基、?；?、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷氧基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、芐基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(芐基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)；條件是，這樣的取代不會(huì)完全破壞在本說(shuō)明書(shū)中定義的生物活性。
R11和R12獨(dú)立地為H、C1-C4烷基，或與它們每一個(gè)都相連的氮結(jié)合形成嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”代表一個(gè)穩(wěn)定的、任選取代或未取代的、飽和或不飽和的5或6元環(huán)，上述環(huán)有相同或不同的、選自包括硫、氧和氮的1到4個(gè)雜原子；當(dāng)雜環(huán)包括兩個(gè)相鄰的碳原子時(shí)，該相鄰的碳原子可以形成式-CH＝CH-的基團(tuán)；條件是，(1)當(dāng)雜環(huán)有5個(gè)成員時(shí)，雜原子包括不多于兩個(gè)硫或兩個(gè)氧原子但不是兩者共有；和(2)當(dāng)雜環(huán)有6個(gè)成員并且是芳香環(huán)時(shí)，硫和氧不存在。雜環(huán)可以連接在能提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳或氮上。雜環(huán)可以被任選取代。雜環(huán)的實(shí)例包括吡唑、吡唑啉、咪唑、異噁唑、三吡咯、四唑、噁唑、1，3-二氧雜環(huán)戊二烯酮、噻唑、噁二唑、噻重氮、吡啶、嘧啶、哌嗪、嗎啉、吡嗪、四氫吡咯、哌啶、噁唑烷酮、噁唑烷二酮、咪唑啉酮。
用在本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”可被本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解。通常，離去基團(tuán)是能增強(qiáng)取代基連接的原子的親電性的任何基團(tuán)或原子。優(yōu)選的離去基團(tuán)是對(duì)-硝基苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、亞胺酯(imidate)、氯、溴和碘。
在本文用到的術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)上的有效量”代表本發(fā)明的一種化合物的量，該量能激發(fā)哺乳動(dòng)物的β3能受體。根據(jù)本發(fā)明，藥用化合物的特殊劑量當(dāng)然由病人周?chē)奶厥猸h(huán)境來(lái)決定，包括藥用化合物、治療途徑、被治療的具體癥狀和類(lèi)似的考慮。
術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”指的是作為單元?jiǎng)┝窟m用于人類(lèi)治療者和其它哺乳動(dòng)物的物理分散單位，每一個(gè)單位包含預(yù)先確定的、計(jì)算出以產(chǎn)生所需的治療效果的、載于合適的藥物載體上的一種活性材料的數(shù)量。
用于本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“治療”描述了為了對(duì)抗疾病、病癥或紊亂，對(duì)病人的管理和照顧，并且該術(shù)語(yǔ)包括施用本發(fā)明的化合物，以防止癥狀或并發(fā)癥的出現(xiàn)，減緩癥狀或并發(fā)癥，或消除疾病、病癥或紊亂。
用于本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“激發(fā)”意思是刺激或影響能受體從而誘發(fā)藥理學(xué)反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“選擇性的”意思是β3能受體的激發(fā)優(yōu)先于β1或β2能受體的激發(fā)。通常，本發(fā)明化合物顯示了在作為β3能受體興奮劑所需劑量和在功能性興奮劑測(cè)定法中測(cè)量β1和β2同樣的激發(fā)作用所需的劑量方面至少20倍的差別(優(yōu)于50x差別)。這些化合物顯示了在整個(gè)劑量范圍內(nèi)的這種差別。由于對(duì)其它能受體的最小激發(fā)作用，因此，β3選擇性化合物在非常低的濃度和很低的毒性下，起到β3能受體興奮劑的作用。
如前文所述，本發(fā)明提供了一種治療類(lèi)型II糖尿病和肥胖癥的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用式I和II的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在下面的段落中列出。
優(yōu)選化合物是式I和II的那些化合物，其中(a)R1是
(b)X1是-OCH2-，其中的氧接在R1上。
(c)X1是一個(gè)鍵。
(d)R5和R6獨(dú)立地為C1-C4烷基。
(e)X2是異亞丙基、亞乙基、亞甲基或一個(gè)鍵。
(f)R4是
(g)R4是
其它優(yōu)選化合物是式I和II的那些化合物，其中(aa)R1是
(bb)R5和R6是甲基或乙基。
(cc)X2是亞甲基或亞乙基。
(dd)R8是氫。
(ee)R8是鹵素。
(ff)R9是OR10。
(gg)R9是CONR11R12。
(hh)R9是CN。
(ii)R9是任選取代的芳基。
(jj)R10是(CH2)n芳基、(CH2)n雜環(huán)、(CH2)n任選取代的芳基，或(CH2)n任選取代的雜環(huán)。更優(yōu)選的化合物是式Ia、Ib、Ic和Id的那些化合物
特別優(yōu)選的化合物是式Ia、Ib、Ic或Id的那些化合物，其中R1是
X1是-OCH2-，其中氧連接在R1上，R3是H，R9是CONH2或OR10，其中R10是任選取代的芳基，尤其是苯基，或任選取代的雜環(huán)，尤其是吡啶。
其它特別優(yōu)選的化合物包括下列物質(zhì)(S，R和S，S)4-(3-〔N-(2-〔4-(5-氨基甲?；?2-吡啶基氧基)苯基〕-1-甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(S，R和S，S)5-(3-〔N-(3-〔2-氧代-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-4-基氧基〕-2-羥基丙基)氨基〕丁基)-2-噻吩磺酰胺(S，R和S，S)4-(3-〔N-(3-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1-甲基丙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(該物質(zhì)的所有異構(gòu)體)5-(4-〔3-(N-〔3-(2-氧代-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-4-基氧基)-2-羥基丙基〕氨基)-2-甲基丁基〕-3-氟代苯基)-1H-四唑(該物質(zhì)的所有異構(gòu)體)4-(3-〔N-(2-〔(4-氨基甲?；交?甲基〕-1-甲基丙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮最優(yōu)選化合物包括下列結(jié)構(gòu)
由于它們的酸性部分，式I和II的化合物包括其可藥用的堿加成鹽。這樣的鹽包括從無(wú)機(jī)堿例如銨和堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和類(lèi)似物衍生出來(lái)的那些鹽，也包括從堿性有機(jī)胺例如脂族和芳族胺、脂族二氨、羥基氨基醇和類(lèi)似物質(zhì)衍生出來(lái)的鹽?？捎糜谥苽浔景l(fā)明的鹽的堿因此包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環(huán)己胺、乙醇胺和類(lèi)似物。
式I和II的化合物由于其堿性部分，因此，也能作為其可藥用的酸加成鹽存在。酸通常用來(lái)生成這樣的鹽包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，也包括有機(jī)酸例如對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸，和有關(guān)的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。因此，這樣的其可藥用的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單-磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、葵二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、2-丁炔-1，4-二酸鹽、3-己炔-2，5-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和類(lèi)似的鹽。
可以看出，可以存在式I和II的化合物的各種立體異構(gòu)的形式。這些化合物可以作為外消旋物來(lái)制備且能方便地這樣使用。因此，外消旋物、單個(gè)對(duì)映體、非對(duì)映體或它們的混合物構(gòu)成本發(fā)明的部分。除非特別說(shuō)明，否則每當(dāng)一個(gè)化合物在本說(shuō)明書(shū)中被描述或參考時(shí)，所有的外消旋物，單個(gè)對(duì)映體、非對(duì)映體或它們的混合物，都包括在上述的參考或描述中。
還可看出，可以存在式I和II的化合物的各種互變異構(gòu)形式，且所有的互變異構(gòu)形式是本發(fā)明的部分。除非特別說(shuō)明，否則每當(dāng)一個(gè)化合物在本說(shuō)明書(shū)中被描述或參考時(shí)，所有的互變異構(gòu)形式或它們的混合物都包括在上述參考或描述中。
式I和II的化合物如下列流程和實(shí)施例描述的那樣制備。流程1和2描述了本發(fā)明最后實(shí)施方案的制備方法。流程3-5描述了本發(fā)明最后實(shí)施方案的構(gòu)造所需的中間體的制備方法。
流程I
在流程I中，X1、X2、R1、R2、R4、R5和R6與在前描述的意思相同。流程I的反應(yīng)在在環(huán)氧化物的胺化作用的領(lǐng)域中已知的條件下完成。例如，環(huán)氧化物(A)可以在醇中，優(yōu)選為乙醇，在室溫到反應(yīng)混合物的回流溫度下與胺(B)化合。優(yōu)選地，反應(yīng)通常在Atkins等人的Tetrahedron Lett.272451(1986)中所描述的條件下完成。這些條件包括在二甲基甲硅烷基乙酰胺的存在下，在反應(yīng)物可溶的、極性非質(zhì)子溶劑中混合反應(yīng)物，其中溶劑例如，乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲亞砜(DMSO)、二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、四氫呋喃(THF)，或其它極性非質(zhì)子溶劑。優(yōu)選溶劑是DMSO。反應(yīng)在溫度范圍從約0℃到回流溫度下完成。
本發(fā)明的一些化合物通過(guò)一種組合/相似的新合成來(lái)制備。這種合成描述在流程II中流程II
在流程II中，X1、X2、R1、R2、R4和R5與在前描述的意思相同。R6是H。流程II的反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)向一玻璃管形瓶中添加下列物質(zhì)來(lái)完成一種非反應(yīng)性溶劑如甲醇、DMF、二氯甲烷或乙腈、胺(IV)和酮(V)。振搖溶液使亞胺生成并用氫硼化物陰離子交換樹(shù)脂400(Aldrich)處理。然后再振搖漿液24小時(shí)，以產(chǎn)生二胺還原的結(jié)果。為了除去過(guò)量的起始原料伯胺，向管形瓶中加入二氯甲烷和聚苯乙烯交聯(lián)的苯甲醛樹(shù)脂(Frechet，J.M.等人，J.Am Chem.Soc.93492(1971))。振搖漿液，優(yōu)選過(guò)夜。然后將漿液通過(guò)棉花塞過(guò)濾，殘余的固體用甲醇洗滌。在空氣流動(dòng)下蒸發(fā)，然后在真空烘箱內(nèi)于室溫下干燥幾小時(shí)，得到足夠純的所需產(chǎn)物。
當(dāng)使用胺的鹽酸鹽時(shí)，流程II需要修改。在還原和去除之前，在最初的反應(yīng)混合物中連有樹(shù)脂的堿的加入使所需的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。用胺的鹽酸鹽、一種醛或酮，和一種連有樹(shù)脂的胺堿導(dǎo)致的亞胺的生成，可以通過(guò)使用兩種不同的樹(shù)脂來(lái)完成聚(4-乙烯基吡啶)，可從Aldrich公司買(mǎi)到，和樹(shù)脂(VIII)，通過(guò)Merrifield樹(shù)脂與哌啶反應(yīng)來(lái)合成(流程IIa)流程IIa
在流程IIa中，PS是聚苯乙烯。聚(4-乙烯基吡啶)和樹(shù)脂(VIII)都促進(jìn)亞胺的生成。
流程II也能通過(guò)利用常規(guī)的精煉來(lái)完成。在流程II中描述的還原胺化作用在本領(lǐng)域已公知，典型地通過(guò)在一溶劑中混合起始原料胺和酮并加入一種還原試劑來(lái)操作。溶劑典型地包括低級(jí)醇、DMF和類(lèi)似物。范圍很寬的各種還原試劑能被利用，最常用的是氫硼化鈉和氰基氫硼化鈉。反應(yīng)典型地在室溫到溶劑的回流溫度下操作。產(chǎn)物用本領(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)分離。
流程II的起始原料酮和胺能通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知或認(rèn)可的技術(shù)來(lái)制備。起始原料的合成通常描述在流程III和IV中。
流程III
在流程III中，R1與在前的定義相同。R13是OH或SH。等摩爾量的芳族化合物(化合物IX)和(2S)-(+)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯(化合物X)溶解在一惰性溶劑如丙酮中，并用1.1當(dāng)量的非反應(yīng)性酸的凈化劑來(lái)處理，如K2CO3。然后在攪拌下將懸浮液加熱回流16-20小時(shí)。真空去除溶劑。殘余物在氯仿或其它有機(jī)溶劑和水中分配。有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥并在真空下濃縮至得到有足夠純度(＞95％)和產(chǎn)率(85-100％)的環(huán)氧化物(XI)。
環(huán)氧化物(XI)溶解在醇中，優(yōu)選為甲醇，并用1當(dāng)量的二芐基胺來(lái)處理。該溶液優(yōu)選在回流下攪拌3到4小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度。將大約10當(dāng)量的甲酰胺加入燒瓶中，然后加入10％鈀/碳，懸浮液在回流下劇烈攪拌30-45分鐘。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空下濃縮到最小體積，并在醚中用1.1當(dāng)量的1.0M無(wú)水HCl溶液處理。溶液濃縮至干。固體殘余物用戊烷研制至得到具有足夠純度(＞97％)和產(chǎn)率(60-100％)的產(chǎn)物。如果需要，進(jìn)一步的純化可以這樣完成通過(guò)一個(gè)二氧化硅的短塞，用CHCl3洗脫，然后用95∶5的CHCl3/MeOH，25∶5∶1的CHCl3/MeOH/NH4OH洗脫。
另一種可選擇的方式，環(huán)氧化物(XI)用氨氣飽和的甲醇溶液處理并在密封的試管中、在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將溶液蒸發(fā)，殘余物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)純化如柱色譜法或重結(jié)晶。然后HCl的鹽任選地通過(guò)在醚中通HCl氣體而產(chǎn)生。
流程III的反應(yīng)被進(jìn)一步描述在Beedle等人的美國(guó)專(zhuān)利5,013,761及其引用的參考文獻(xiàn)中。美國(guó)專(zhuān)利5,013,761納入本文作為參考文獻(xiàn)。
在本領(lǐng)域公知或沒(méi)有市售的流程II的酮部分根據(jù)流程IV來(lái)制備。
流程IV
在流程IV中，R4和R5與在前定義相同。記號(hào)------表示任選支鏈。優(yōu)選地，R4是取代苯基。在流程IV中描述的反應(yīng)涉及的是Heck反應(yīng)，該反應(yīng)描述在A.J.Chalk等人的J.Org.Chem.411206(1976)中。反應(yīng)通過(guò)用芳基鈀試劑處理化合物(XIII)來(lái)完成。芳基鈀試劑通過(guò)用鈀-三芳基膦絡(luò)合物處理化合物(XIV)就地產(chǎn)生。反應(yīng)通常在本領(lǐng)域已知的條件下完成。
另外的胺類(lèi)化合物根據(jù)流程V來(lái)制備。該胺類(lèi)化合物的類(lèi)型中，X2是亞甲基，R4是芳基、雜環(huán)、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)，它們用與流程I類(lèi)似的方法反應(yīng)。
流程V
式(XVII)的化合物能通過(guò)用本領(lǐng)域公知的方法使式(XVI)的芳基烷基醇與過(guò)量的(5mol/當(dāng)量)式(XVIA)的化合物反應(yīng)來(lái)制備。(參見(jiàn)Sh.Prikl.Kin.，Vol 45，1573-77(1992)；Russ)。反應(yīng)也能通過(guò)在非質(zhì)子溶劑優(yōu)選為二甘醇二甲醚中混合反應(yīng)物并加入叔丁醇鉀(0.5mol/當(dāng)量)來(lái)完成。然后將反應(yīng)加熱至回流并去除水。根據(jù)反應(yīng)規(guī)模，水的去除通常2-8小時(shí)。水的去除完成后，得到的溶液經(jīng)過(guò)包括酸洗的含水處理，且產(chǎn)物通過(guò)結(jié)晶分離。式(XVIII)的化合物能通過(guò)貴金屬催化劑催化的式(XVII)的對(duì)應(yīng)化合物的氫化作用來(lái)制備。在20psi和60psi之間的氫氣、本領(lǐng)域公知的各種溶劑、溫度和催化劑能影響該氫化作用。反應(yīng)優(yōu)選在2B3乙醇潤(rùn)濕的5％鈀/碳上，用50psi的氫氣來(lái)完成?；衔?XVII)與1當(dāng)量的乙酸一起送入反應(yīng)器中，用甲醇稀釋?zhuān)訜岬?0℃，根據(jù)反應(yīng)規(guī)模通氫氣5-24小時(shí)。經(jīng)本領(lǐng)域公知的方法處理后，產(chǎn)物以乙酸鹽的形式分離。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，式(XVIII)的化合物能與范圍很寬的各種芳族鹵化物偶合，以得到權(quán)利要求書(shū)中的醚類(lèi)化合物。偶合能根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法完成，優(yōu)選操作為在碳酸鉀的存在下，在N，N-二甲基乙酰胺和甲苯中混合起始原料。然后將反應(yīng)加熱回流5到24小時(shí)并去除水。產(chǎn)物典型地在反應(yīng)溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后通過(guò)水收集來(lái)分離。粗產(chǎn)物能通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法純化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，通過(guò)流程V制備的胺類(lèi)化合物能用在流程I中以制備本發(fā)明的化合物。流程V也描述了式III的新中間體或其可藥用鹽的制備。
其中A5是CH或N；X2是一個(gè)鍵或1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基。
R5是H、C1-C4烷基；R6是H、C1-C4烷基；或R5和R6與它們每一個(gè)都相連的碳結(jié)合形成C3-C6的環(huán)烷基；或R6與X2及X2相連的碳結(jié)合，形成C3-C8環(huán)烷基；R14是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、羧基、四唑基、酰基、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷氧基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(芐基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)。
式III的化合物可用于制備式I和II的化合物，因此代表了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是制備式IA的新化合物的方法，
其中A5是CH或N；該方法包括在步驟1中，水解式IB的化合物
和在步驟2中，使步驟1的產(chǎn)物反應(yīng)以生成一種酸加成鹽。
該方法的步驟1能通過(guò)本領(lǐng)域公知的各種試劑完成，但是優(yōu)選有效的是利用下列之一的試劑多磷酸、在二甲亞砜中的H2O2和K2CO3、H2O2和氫氧化銨、H2O2和氫氧化鈉、氫氧化鉀和叔丁醇，或水和HCl。該方法的步驟2包括能與步驟1的產(chǎn)物生成酸加成鹽的試劑的添加。步驟2能通過(guò)本領(lǐng)域公知的許多方法來(lái)完成，這些方法包括將無(wú)機(jī)酸或其它酸向步驟1的產(chǎn)物的溶液中添加。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是制備式I和II的化合物的方法，該方法包括在步驟1中，使式(XI)的環(huán)氧化物
與下式的胺反應(yīng)
和在步驟2中，使步驟1的產(chǎn)物反應(yīng)以生成一種酸加成鹽。
該方法能通過(guò)本領(lǐng)域公知的各種試劑來(lái)完成，但是優(yōu)選有效的是使胺和環(huán)氧化物在溶劑中于高溫下反應(yīng)。優(yōu)選溶劑包括低級(jí)醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮和類(lèi)似物。反應(yīng)通常在溫度范圍從環(huán)境溫度到溶劑的回流溫度下進(jìn)行，最優(yōu)選地，反應(yīng)在乙醇中于40-60℃下進(jìn)行。步驟2能通過(guò)本領(lǐng)域公知的許多方法完成，這些方法包括將無(wú)機(jī)酸或其它酸向步驟1的產(chǎn)物溶液中的添加。
在流程I、II、III、IV或V中描述的起始原料的化合物在本領(lǐng)域中可以買(mǎi)到，或者能通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法或在本文中描述的方法制備。
制備和實(shí)施例下面提供的實(shí)施例和制備僅僅是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的范圍并不應(yīng)該理解為僅僅包括下面的實(shí)施例。在下面的實(shí)施例和制備中，熔點(diǎn)、核磁共振譜、質(zhì)譜、硅膠高壓液相色譜、氣相色譜、N，N-二甲基甲酰胺、鈀/活性炭、四氫呋喃、乙酸乙酯、薄層色譜和元素分析分別縮寫(xiě)為M.Pt.、NMR、MS、HPLC、GC、DMF、Pd/C、THF、EtOAc、TLC和EA。術(shù)語(yǔ)“EA”、“TLC”、“NMR”和“MS”被用在制備中時(shí)是指，所指的數(shù)據(jù)與所需的結(jié)構(gòu)一致。
制備1到18包括制備雜環(huán)乙醇胺所需的方法，該胺用于流程II中以制備本發(fā)明的最終實(shí)施方案。
制備1(S)-3-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷2-氨基-3-硝基苯酚(5.95g，38.6mmol)和(2S)-(+)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯(10.0g，38.6mmol)在150ml丙酮中的溶液用1.1當(dāng)量的K2CO3(5.86g，42.4mmol)處理并回流攪拌18小時(shí)。懸浮液冷卻至環(huán)境溫度；過(guò)濾固體；濾液在真空下濃縮至干。得到的固體在氯仿和水中分配，水相用氯仿萃取一次。有機(jī)相合并，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮至得到8.0g(99％)的桔黃色固體。TLC(Rf＝0.5，CHCl3)和NMR表明純度＞95％，因此該物質(zhì)使用時(shí)不必進(jìn)一步純化。NMR。
制備2(S)-〔3-(N，N-二芐基氨基)-2-羥基丙氧基〕-2-氨基-3-硝基苯(S)-3-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷(8.0g，38.1mmol)溶于250ml甲醇中并用二芐基胺(8.05ml，42.0mmol，d＝1.026)處理?；旌衔锘亓鲾嚢?0小時(shí)，然后冷卻至0℃。得到的桔黃色沉淀過(guò)濾并用冷的甲醇洗滌，然后干燥至得到12.1g(78％)的淡桔黃色固體。通過(guò)NMR和TLC分析，該固體是純的。該物質(zhì)使用時(shí)不必進(jìn)一步純化。NMR。
制備3(S)-〔3-(N，N-二芐基氨基)-2-羥基丙氧基〕-2，3-二氨基苯(S)-〔3-(N，N-二芐基氨基)-2-羥基丙氧基〕-2-氨基-3-硝基苯(10.6g，26.0mmol)在環(huán)境溫度下懸浮在1L的2∶1乙醇/水中并用過(guò)量的碳酸氫鈉(26.22g，0.31mol)和亞硫酸氫鈉(54.34g，0.31mol)處理。桔黃色的反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)1小時(shí)后慢慢變?yōu)闊o(wú)色，混合物留下來(lái)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，濾液在真空下濃縮至得到白色固體。該殘余物在氯仿和水中分配，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次。合并的有機(jī)萃取物在真空下濃縮至得到8.8g的褐色油狀物。該化合物從甲苯中迅速重結(jié)晶，得到7.96g(81％)的淡褐色針狀晶體。NMR。
制備4(S)-4-〔2-羥基-3-(N，N-二芐基氨基)丙氧基〕-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(S)-〔3-(N，N-二芐基氨基)-2-羥基丙氧基〕-2，3-二氨基苯(4.4g，11.6mmol)在環(huán)境溫度和劇烈攪拌下懸浮在甲苯(60ml)和2NHCl(100ml)的混合物中。加入過(guò)量的三光氣(17.3g，58.3mmol)，連續(xù)攪拌14小時(shí)。小心地使該兩相混合物驟冷并用碳酸氫鈉中和，使在界面上生成灰白色沉淀。過(guò)濾沉淀，在真空下干燥至得到4.35g(93％)的灰色固體，該固體使用時(shí)不必進(jìn)一步純化。TLC、NMR和MS都表明該中間體有很高的純度。
制備5(S)-4-〔2-羥基-3-氨基丙氧基〕-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
(S)4-〔2-羥基-3-(N，N二芐基氨基)丙氧基〕-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(4.35g，10.8mmol)溶解在甲醇(200ml)中并用大大過(guò)量的甲酰銨(13.0g，0.21mol)處理，然后用10％鈀/碳(1.5g)處理。懸浮液回流攪拌3小時(shí)。冷卻懸浮液后，反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液在真空下濃縮至得到淡褐色油狀物，該油狀物放置會(huì)慢慢結(jié)晶。得到的固體用含甲醇的氯仿研制并過(guò)濾，得到1.56g(65％)淡灰色固體，為所需產(chǎn)物。NMR。MS。
制備6(S)-4-〔2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-(二芐基氨基)丙氧基〕苯并咪唑(S)-〔3-(N，N-二芐基氨基)-2-羥基丙氧基〕-2，3-二氨基苯(1g，2.7mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中并加入咪唑(0.27g，4.0mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(0.6g，4.0mmol)。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，然后在氯仿和水中分配。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮至得到所需的苯并咪唑1.3g(96％)。NMR。
制備7(S)-4-〔2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-氨基丙氧基〕-苯并咪唑
(S)-4-〔2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-(二芐基氨基)丙氧基〕苯并咪唑(1.27g，2.5mmol)溶解在甲醇(140ml)中并用過(guò)量的甲酰銨(1.64g，25.0mmol)處理，然后用10％鈀/碳(410mg)處理。將得到的懸浮液回流攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，通過(guò)硅藻土墊板過(guò)濾。濾液在真空下濃縮至得到褐色油狀物(780mg，97％)。NMR。
制備8(S)-4-〔2-羥基-3-氨基丙氧基〕苯并咪唑
(S)-4-〔2-(二甲基叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-氨基丙氧基〕苯并咪唑(10mg，31mmol)溶解在THF(1ml)中并將混合物冷卻至0℃。加入四丁基氟化銨(1ml，于THF中的1.0M溶液)。反應(yīng)在該溫度下攪拌4小時(shí)。通過(guò)添加水使反應(yīng)驟冷。水相的蒸發(fā)提供了所需的醇。NMR。MS。
制備9(S)-3-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷4-氨基-3-硝基苯酚(2.54g，16.5mmol)和(2S)-(+)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯(4.27g，16.5mmol)在50ml丙酮中的溶液用1.1當(dāng)量的K2CO3(2.50g，18.1mmol)處理并回流攪拌20小時(shí)。懸浮液冷卻至環(huán)境溫度，在真空下濃縮至干。得到的固體在氯仿和水中分配，水相用氟仿萃取。有機(jī)相合并，用MgSO4干燥并在真空下濃縮至得到3.0g(87％)的桔黃色固體。TLC和NMR表明純度＞95％，因此該物質(zhì)使用時(shí)不必進(jìn)一步純化。NMR。
制備10(S)-〔3-(N，N-二芐基氨基)-2-羥基丙氧基〕-4-氨基
-3-硝基苯從制備9中制得的環(huán)氧化物(3.0g，14.3mmol)溶解在100ml甲醇中并用二芐基胺(3.02ml，15.7mmol)處理。該混合物回流攪拌6小時(shí)，冷卻后，在真空下去除溶劑。得到的桔黃色固體(5.8g，100％)使用時(shí)不必進(jìn)一步純化。NMR。
制備11(S)-〔3-(N，N-二芐基氨基)-2-羥基丙氧基〕-3，4-二氨基苯從制備10制得的硝基苯胺(4.89g，12.0mmol)在環(huán)境溫度下懸浮在乙醇(400ml)和水(300ml)的混合物中并用碳酸氫鈉(12.1g，144mmol，12當(dāng)量)和連二亞硫酸鈉(25.1g，144mmol，12當(dāng)量)處理。反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)3小時(shí)慢慢變?yōu)闊o(wú)色。將反應(yīng)混合物在氯仿和水中分配。有機(jī)相用鹽水洗滌幾次，用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮至得到褐色油狀物。NMR。
制備12(S)-5-〔2-羥基-3-(N，N二芐基氨基)丙氧基〕-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮從制備11制得的二胺(2.1g，5.6mmol)在環(huán)境溫度和劇烈攪拌下懸浮在甲苯(40ml)和2N HCl(70ml)的混合物中。加入過(guò)量的三光氣(17.3g，58.3mmol)，連續(xù)攪拌14小時(shí)。小心地使該兩相混合物驟冷并用碳酸氫鈉中和，使在界面上生成灰白色沉淀。過(guò)濾沉淀并在真空下干燥至得到1.06g(47％)的灰色固體，該固體使用時(shí)不必進(jìn)一步純化。TLC、NMR和MS都表明該中間體有很高的純度。
制備13(S)-5-〔2-羥基-3-氨基)丙氧基〕-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
從制備12制得的化合物(0.75g，1.9mmol)溶解在甲醇(100ml)中并用過(guò)量的甲酰銨(0.7g，11.2mmol)處理，然后用10％鈀/碳(400mg)處理。該懸浮液回流攪拌3小時(shí)，冷卻后，反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液在真空下濃縮至得到灰黑色固體(0.25g，60％)。NMR。MS。
制備14(S)-5-〔2-(二甲基叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-(二芐基氨基)丙氧基〕苯并咪唑該化合物用與制備6類(lèi)似的方法制備。NMR。MS。
制備15(S)-5-〔2-(二甲基-叔-丁基甲硅烷基)氧基-3-氨基丙氧基〕苯并咪唑該化合物用與制備7類(lèi)似的方法制備。NMR。MS。
制備16(S)-4-〔2-羥基-3-氨基丙氧基〕苯并咪唑
所需的氨基醇用與制備8相似的方法制備。NMR。MS。
制備174-〔(2S)-2，-3-氧代-丙氧基〕-2(3H)苯并噁唑酮4-羥基-2(3H)苯并噁唑啉酮(100，6.6mmol)和(2S)-(+)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯(1.72g，6.6mmol)在50ml丙酮中的的溶液用1.1當(dāng)量的K2CO3(1.01g，7.3mmol)處理并回流攪拌4小時(shí)。懸浮液冷卻至環(huán)境溫度，溶劑在真空下濃縮至干。得到的固體在氯仿和水中分配，水相用氯仿萃取一次。有機(jī)相合并，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮至得到白色固體。閃式色譜法(氯仿/甲醇9/1)提供了單烷基化產(chǎn)物(0.55g，40％)。NMR。MS。
制備18(S)-4-〔2-羥基-3-氨基丙氧基〕-2(3H)苯并惡唑酮
用干冰/丙酮浴將4-〔(2S)-2，3-氧代-丙氧基〕-1(3H)苯并惡唑酮(0.15g，0.72mmol)在甲醇(2ml)中的溶液冷卻至-78℃。將氨氣(2mL)壓縮于反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)容器蓋好并使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?，放置過(guò)夜。打開(kāi)反應(yīng)容器的蓋子使反應(yīng)驟冷并使氨氣蒸發(fā)。NMR。MS。
制備19(S)-4-(4-〔2-(N-〔3-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-2-羥基丙基〕氨基)-2-甲基丙基〕苯氧基)苯甲酰胺
將(S)-3-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷(5g，23.8mmol)和4-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)苯甲酰胺(20.3g，71.1mmol)在無(wú)水乙醇(200ml)中的懸浮液加熱至55℃，保持12小時(shí)。將所有的固體在50℃時(shí)加入溶液中。反應(yīng)完成后，將溶劑蒸發(fā)至干。殘余物重新溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌。將兩相分開(kāi)，水相用乙酸乙酯萃取。將兩個(gè)有機(jī)相合并并用鹽水洗滌。將兩相分開(kāi)，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。用20％MeOH/CHCl3為洗脫劑的柱色譜法得到7.26g(62％)的產(chǎn)物。NMR。MS。
制備20(S)-4-(4-〔2-(N-〔3-(2，3-二氨基苯氧基)-2-羥基丙基〕氨基)-2-甲基丙基〕苯氧基)苯甲酰胺
從制備19中制得的硝基苯胺(0.484g，0.98mmol)溶解在無(wú)水乙醇(40ml)中并用在水(10ml)中的碳酸氫鈉(0.5g，5.95mmol)溶液處理，然后用在水(15ml)中的連二亞硫酸鈉(1.41g，8.1mmol)處理。一旦顏色完全消失就蒸發(fā)溶劑。殘余物用水洗滌以去除過(guò)量的鹽。剩余的非晶形物質(zhì)溶解在甲醇中并重力過(guò)濾。溶劑蒸發(fā)至得到0.454g(100％)的產(chǎn)物。NMR。MS。
制備214-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基吲哚4-羥基吲哚(3.0g，22.5mmol)，t-丁基二甲基甲硅烷基氯(5.09g，33.8mmol)和咪唑(3.83g，56.3mmol)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。加入氯化銨的水溶液(100ml)并用乙酸乙酯萃取幾次。有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至得到粗油狀物。閃式色譜法(10％乙酸乙酯/正己烷類(lèi)化合物)得到所需的產(chǎn)物(5.55g，100％)為白色固體。NMR。
制備224-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-苯基吲哚4-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基吲哚(4.67g，18.9mmol)在-78℃、氮?dú)鈿夥障氯芙庠赥HF(100ml)中并滴加丁基鋰(13.0ml，1.6M于正己烷類(lèi)化合物中，20.8mmol)10分鐘。攪拌30分鐘后，將二氧化碳?xì)怏w通入溶液20分鐘。澄清的溶液溫?zé)嶂潦覝兀捎^察到劇烈沸騰。過(guò)量的二氧化碳在室溫和真空下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除，同時(shí)溶劑濃縮至體積約50ml。再加入THF(60ml)并將溶液冷卻至-78℃。將叔-丁基鋰(12.2ml，20.8mmol)滴加入該混合物中10分鐘，并在-78℃下攪拌該混合物2小時(shí)。滴加氯代三丁基錫(5.4ml，19.8mmol)。攪拌1.5小時(shí)后，將冷溶液倒入碎冰水(100g)中，加入飽和氯化銨直至溶液成為酸性。水溶液用醚(3×100ml)萃取，用硫酸鎂干燥并濃縮至得到12.68g的黃色油狀物。
將碘代苯(2.1ml，18.9mmol)和氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.60g，0.85mmol)加入到1-羧基-2-(三丁基甲錫烷基)吲哚(12.68g)在乙醇(100mL)的溶液中?；旌衔锉３只亓?8小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土墊板過(guò)濾，并在減壓下濃縮。閃式色譜法(5％乙酸乙酯/正己烷類(lèi)化合物)得到白色固體的4-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-苯基吲哚。NMR。MS。
制備234-羥基-2-苯基吲哚4-t-丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-苯基吲哚(55mg，0.17mmol)在0℃下溶解在THF(10ml)中并用四丁基氟化銨(0.5ml，1.0M于THF中，過(guò)量)處理。在該溫度下攪拌10分鐘后加入飽和氯化銨使反應(yīng)驟冷。該混合物用乙酸乙酯萃取幾次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至得到粗油狀物。閃式色譜法(5％乙酸乙酯/正己烷類(lèi)化合物)得到所需的白色固體苯酚(30mg，84.8％)。NMR。MS。
制備24到37描述了在組合/相似的流程II中使用的化合物的合成。
制備244-(3-氧代丁基)-1-(2-惡唑烷)苯
將在30ml N-甲基吡咯烷酮中的4-溴-1-(2-噁唑烷)苯(3.0g，13.3mmol)、3-丁烯-2-醇(1.4g，20mmol)、Pd(OAc)2(60mg，0.26mmol)、(鄰-甲苯基)3P(158mg，0,52mmol)、碳酸氫鈉(1.34g，15.9mmol)在130℃和氮?dú)鈿夥障录訜?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻并在乙酸乙酯和水中分配。合并的有機(jī)相用水洗滌然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并在真空下濃縮至得到2.6g的褐色油狀物。閃式色譜法(硅膠，1∶1乙酸乙酯/正己烷)純化得到1.9g淡黃色油狀物，該油狀物在真空下干燥結(jié)晶。用正己烷重結(jié)晶得到1.47g(49％)的白色針狀晶體，m.p.62-64℃。NMR。MS。
制備244-〔4-(3-氧代丁基)苯氧基〕苯甲腈
4-氟代苯甲腈(6.05g，50mmol)、4-(4-羥基苯基)-2-丁酮(8.21g，50mmol)和碳酸鉀(8.3g，60mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中并在氮?dú)鈿夥障录訜岬?50℃，保持4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入800ml冰水中。將緩慢結(jié)晶出的固體過(guò)濾得到13g的粗產(chǎn)物。該物質(zhì)用乙醇/水(3∶1)重結(jié)晶得到10.48g(79％)的淡褐色晶體，m.p.64-66℃。EA。NMR。MS。
制備25〔4-(3-氧代丁基)苯氧基〕苯甲酰胺
4-〔4-(3-氧代丁基)苯氧基〕苯甲腈(6.0g，22.6mmol)和碳酸鉀(1.0g，7.2mmol)混合在DMSO(50ml)中并在冰浴中冷卻至0℃。緩慢加入30％過(guò)氧化氫水溶液(6mL)并將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。通過(guò)倒入500ml水使反應(yīng)驟冷，收集其后的白色沉淀并用水洗滌。該物質(zhì)用300ml乙醇重結(jié)晶，得到5.35g(84％)的白色晶體，m.p.169-172℃。NMR。MS。EA。
制備262-三苯基甲基-5-氯代甲基四唑在CH2Cl2(10ml)中的5-氯代甲基四唑(1.19g，10mmol)用三苯基甲基氯(2.79g，10mmol)和二異丙基乙基胺(2.0ml，11.5mmol)處理并在室溫下攪拌40分鐘。反應(yīng)混合物在真空下濃縮并在乙酸乙酯/水中分配。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮至得到3.48g的灰白色固體。在乙醚中該殘余物的研制得到3.04g(84％)的白色固體，m.p.162-165℃。NMR。MS。EA。
制備275-〔4-(2-氧代丁基)苯氧基甲基〕四唑
將4-(4-羥基苯基)-2-丁酮(493mg，3mmol)冷卻至5℃并在氮?dú)鈿夥障掠肗aH(180g，4.5mmol，60％于礦物油中)處理。15分鐘后去除冰浴并將溶液溫?zé)嶂潦覝?，放?5分鐘。反應(yīng)冷卻至5℃并用2-三苯基甲基-5-氯代甲基四唑(1.08g，3mmol)處理，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(300ml)中并用水洗滌，然后用鹽水洗滌。有機(jī)相干燥(MgSO4)并在真空下濃縮至得到黃色固體。將該物質(zhì)懸浮在MeOH(100ml)和THF(50ml)的混合物中并用在二惡烷(7.5ml，30mmol)中的4N HCl處理。將得到的混合物攪拌1.5小時(shí)，然后在真空下濃縮至得到褐色固體。將殘余物用二氧化硅柱色譜法過(guò)柱，用含33-100％乙酸乙酯的正己烷洗脫從而得到235mg(32％)的白色固體，m.p.148-150℃。NMR。MS。EA。
制備28
3-〔4-(2-氧代丁基)苯氧基甲基〕吡啶
在氮?dú)鈿夥障掠?-吡啶甲基氯的氫氯化物(4.27g，26mmol)處理在丙酮(30ml)中的4-(4-羥基苯基)-2-丁酮(4.11g，25mmol)和碳酸鉀(10.37g，75mmol)。該混合物回流攪拌21小時(shí)，使約50％反應(yīng)完全。加入碘化鉀(2.0g，13mmol，0.5當(dāng)量)，3小時(shí)后在TLC上觀察不到吡啶甲基氯。在真空下去除揮發(fā)性物質(zhì)并將得到的殘余物在EtOAc/水中分配。合并的有機(jī)相先后用水、飽和NaHCO3溶液、10％的Na2SO3和鹽水洗滌。有機(jī)相干燥(MgSO4)并在真空下濃縮至得到4.8g的黃色油狀物。該物質(zhì)在水洗器2000LC中，經(jīng)含10-80％乙酸乙酯的正己烷類(lèi)化合物洗脫45分鐘純化，得到2.20g(34％)的油狀物，該油狀物放置后固化，m.p.35-37℃。NMR。MS。EA。
制備292，6-二甲氧基-4-〔4-(2-氧代丁基)苯氧基〕-1，3，5-三嗪
在氮?dú)鈿夥障聦?-(4-羥基苯基)-2-丁酮(4.93g，30mmol)加入到在甲醇(150ml)中的甲醇鈉(1.62g，30mmol)溶液中。攪拌1小時(shí)后在真空下去除甲醇并將殘余物懸浮在丙酮(200ml)中。懸浮液用4，6-二甲氧基-2-氯代三嗪處理并回流3小時(shí)。在真空下去除揮發(fā)物并將殘余物在乙酸乙酯/水中分配。有機(jī)相干燥(MgSO4)并在真空下濃縮至得到10.28g的白色半固體。該物質(zhì)在水洗器2000LC中，經(jīng)含20-60％乙酸乙酯的正己烷類(lèi)化合物洗脫55分鐘純化，得到4.43g(49％)的無(wú)色油狀物。NMR。MS。EA。
制備302-〔4-(2-氧代丁基)苯氧基〕-5-甲酰胺基吡啶
在氮?dú)鈿夥障掠肗aH(1.2g，30mmol，60％于礦物油中)處理在無(wú)水DMF(150ml)中的4-(4-羥基苯基)-2-丁酮(3.28g，20mmol)。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后用6-氯代煙酰胺(3.13g，20mmol)處理。反應(yīng)在60℃下攪拌1.5小時(shí)，然后在90℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，倒入50％飽和氯化銨溶液中并用EtOAc萃取。有機(jī)相干燥(MgSO4)并于二甲苯成共沸物在真空下濃縮至得到11.4g褐色油狀物。該物質(zhì)在水洗器2000LC中，經(jīng)70-100％的EtOAc洗脫60分鐘純化。將得到的物質(zhì)在冷的EtOAc中研制并通過(guò)過(guò)濾收集，得到2.73g(48％)的白色固體，m.p.137-139℃。NMR。MS。EA。
制備312-〔4-(2-氧代丙基)苯氧基〕-5-甲酰胺基吡啶
與上述實(shí)施例的方法相似，用NaH(0.9g，22.5mmol，60％于礦物油中)處理3-(4-羥基苯基)-2-丙酮(2.25g，15mmol)，然后與6-氯代煙酰胺(2.34g，15mmol)反應(yīng)。其后匯集起的物質(zhì)在水洗器2000LC中純化，得到1.28g(32％)的淡黃色固體，m.p.172-174℃。NMR。MS。EA。
制備32{4-〔(2-氧代環(huán)己基)甲基〕苯基}甲腈
環(huán)己酮-2-甲酸甲酯(11.0g，70mmol，購(gòu)于Fluka)、α-溴-對(duì)-甲苯基氰(12.3g，63mmol)、碳酸鉀(10.5g，76mmol)在THF(200ml)中的混合物回流24小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用GC跟蹤。反應(yīng)用水稀釋?zhuān)琓HF在減壓下去除。含水部分用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)至得到19.3g白色固體，經(jīng)氣相色譜測(cè)定純度為74％。該固體用正己烷/EtOAc重結(jié)晶，得到7.75g的白色晶體，經(jīng)glc測(cè)定純度為100％。向?yàn)V液中加入更多的正己烷可獲得3.65g的第二批產(chǎn)物?？偣驳玫?1.4g(67％)的1-〔(4-氰基苯基)甲基〕-1-甲氧基羰基-2-氧代環(huán)己烷甲酸酯；m.p.82-84℃。NMR。MS。
在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-〔(4-氰基苯基)甲基〕-1-甲氧基羰基-2-氧代環(huán)己烷甲酸酯(7.6g，28mmol)、氰化鈉(2.1g，42mmol)和DMSO(100ml)的混合物加熱到115℃，保持1.5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程用gc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)冷卻并在水、EtOAc和鹽水中分配。有機(jī)相用水洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮后得到褐色油狀物的粗產(chǎn)物。通過(guò)活塞過(guò)濾(200g硅膠，15％EtOAc/正己烷)得到3.3g(55％)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。NMR。MS。
制備33
4-〔(2-氧代環(huán)己基)甲基〕苯甲酰胺
在冰浴中將制備28的化合物(2.5g，11.7mmol)的DMSO(20ml)溶液冷卻。加入固體K2CO3(500mg)，然后立即加入30％H2O2(3ml)。20分鐘后，TLC(3/7 EtOAc/正己烷)顯示有微量的剩余起始原料。去除冰浴并在室溫下將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用500ml水稀釋?zhuān)占咨腆w并干燥，得到2.44g(90％)所需的酰胺。產(chǎn)物用1/9 EtOAc/正己烷重結(jié)晶得到2.02g的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色晶體，m.p.167-170℃。NMR。MS。
制備342-四氫萘酮縮乙二醇-6-甲酸將6-溴-2-四氫萘酮(2.0g，8.89mmol)溶解在甲苯(50ml)中并用過(guò)量的1，2-亞乙基二醇(4.88ml，88.9mmol)和催化的對(duì)-甲苯磺酸(15mg)處理。該溶液回流攪拌16小時(shí)并用迪安-斯達(dá)克榻冷凝器從反應(yīng)混合物中去除水。將甲苯溶液冷卻至環(huán)境溫度后用2×1N NaOH、1×水、1×鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮至得到2.23g(93％)的6-溴-2-四氫萘酮縮乙二醇，為白色油狀物的，該油狀物使用時(shí)不必進(jìn)一步純化。
將6-溴-2-四氫萘酮縮乙二醇(2.2g，8.15mmol)溶解在無(wú)水THF(30ml)中，冷卻至-78℃并在氮?dú)鈿夥障掠檬?丁基鋰(12.05ml，20.4mmol，1.7M于戊烷中)處理。攪拌30分鐘后，在-78℃下，將無(wú)水二氧化碳?xì)怏w通入反應(yīng)混合物中20分鐘。然后使懸浮液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。用水使溶液驟冷，用1N HCl使溶液酸化，然后用2×EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮至得到淡褐色油狀物。該油狀殘余物用二氧化硅閃式柱色譜法過(guò)柱，用含30％-50％EtOAc的正己烷類(lèi)化合物洗脫，得到緩慢結(jié)晶出的固體2-四氫萘酮縮乙二醇-6-甲酸1.06g(55％)。NMR。MS。
制備352-四氫萘酮-6-甲酰胺
將四氫萘酮縮乙二醇-6-甲酸(395mg，2.07mmol)與N-羥基琥珀酰亞胺(260mg，2.76mmol)在0℃下共溶在CH2Cl2(50ml)中并用稍過(guò)量的1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(502mg，2.50mmol)處理。使該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，放置30分鐘，在該階段一種細(xì)的白色沉淀生成。加入氯化銨(333mg，6.23mmol)和三乙胺(1.58ml，12.5mmol，d＝0.797)。該溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。懸浮的尿素和鹽過(guò)濾除去并將溶液在真空下濃縮至得到無(wú)色油狀物。該油狀物用二氧化硅閃式柱色譜法過(guò)柱，用含50-100％EtOAc的正己烷類(lèi)化合物洗脫，得到250mg(64％)的白色固體2-四氫萘酮縮乙二醇-6-甲酰胺，經(jīng)NMR、TLC顯示是純的。
將在丙酮(50ml)中的2-四氫萘酮縮乙二醇-6-甲酰胺(250mg，1.07mmol)和催化的對(duì)-甲苯磺酸在室溫下攪拌48小時(shí)。在真空下去除揮發(fā)物，殘余物在乙酸乙酯中研制。固體過(guò)濾、洗滌和干燥，得到77.5mg(38％)的白色粉末2-四氫萘酮-6-甲酰胺，經(jīng)NMR、TLC顯示是純的。MS。
制備362-四氫萘酮-6-嗎啉酰胺
2-四氫萘酮縮乙二醇-6-甲酸(395mg，2.07mmol)與N-羥基琥珀酰亞胺(260mg，2.76mmol)在0℃下共溶在CH2Cl2(50ml)中并用稍過(guò)量的1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(502mg，2.50mmol)處理。使該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，放置30分鐘，在該階段一種細(xì)的白色沉淀生成。加入嗎啉(0.91ml，10.4mmol，d＝0.998)，在環(huán)境溫度下攪拌溶液16小時(shí)。將懸浮的尿素過(guò)濾去除并將溶液在真空下濃縮至得到無(wú)色油狀物。該油狀物用二氧化硅閃式柱色譜法過(guò)柱，用含50-100％EtOAc的正己烷類(lèi)化合物洗脫，得到緩慢結(jié)晶出的固體2-四氫萘酮縮乙二醇-6-嗎啉酰胺323mg(51％)，經(jīng)NMR、TLC顯示是純的。
將在丙酮(50ml)中的2-四氫萘酮縮乙二醇-6-嗎啉酰胺(323mg，1.06mmol)和催化的對(duì)-甲苯磺酸在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。TLC表明是2-四氫萘酮縮乙二醇-6-嗎啉酰胺和所需產(chǎn)物的混合物，因此將該溶液加熱回流16小時(shí)。在真空下去除揮發(fā)物，將殘余物用二氧化硅閃式柱色譜法過(guò)柱，用含50-100％EtOAc的正己烷類(lèi)化合物洗脫，得到緩慢結(jié)晶出的固體2-四氫萘酮-6-嗎啉酰胺27mg(10％)，經(jīng)NMR、TLC顯示是純的。MS。
制備37(R)4-〔2-羥基-3-(N，N-二芐基氨基)丙氧基〕-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮
將〔3-(N，N-二芐基氨基)-2羥基丙氧基〕-2，3-二胺基苯(400mg，1.1mmol)溶解在二氯甲烷(70ml)和吡啶(35ml)的混合物中并冷卻至0℃。加入二甲基氨基吡啶(DMAP；311mg，2.5mmol)，硫光氣(179mg，0.119ml，1.6mmol)以逐滴的形式加入。30分鐘后，再加入另一當(dāng)量的硫光氣并攪拌混合物5小時(shí)。小心地加入水，將得到的兩相混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至得到褐色油狀物(445mg，ca.100％)。MS。NMR。
通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，根據(jù)流程I的反應(yīng)，上述標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成胺。
制備384-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚
將4-羥基芐基醇(100.08g，806mmol)、2-硝基丙烷(400ml，4.45mol)和二甘醇二甲醚(800ml)的混合物加熱到38℃。加入叔丁醇鉀(45.29g，403.6mmol)，并將混合物在迪安-斯達(dá)克榻分水器中加熱到132℃至回流。水開(kāi)始在分水器中收集，在較高的速度下持續(xù)1.5小時(shí)。當(dāng)水的收集慢下來(lái)時(shí)(2.5小時(shí)左右)，然后每30分鐘去除溶劑部分(每次30-40mL)。在水收集和溶劑去除過(guò)程中，溫度從132℃升至149℃。4小時(shí)后，經(jīng)過(guò)HPLC分析，剩下不到1％的4-羥基芐基醇。去除加熱罩，使反應(yīng)混合物冷卻。當(dāng)溫度為100℃時(shí)，加入水(200ml)并使溶液冷卻至室溫。在真空下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑，直至剩下593g的溶液。加入水(500mL)和EtOAc(500mL)并使兩相分開(kāi)(相的分開(kāi)很差，但是20％NaCl水溶液的加入沒(méi)有效果)。水相用EtOAc(200mL)萃取，合并的有機(jī)相用1N HCl(500mL)和水(300mL)萃取。有機(jī)相在真空下蒸餾至得到261g油狀物，向該油狀物中加入EtOAc(160mL)。迅速加入戊烷(3.4L)，同時(shí)劇烈攪拌30分鐘，產(chǎn)物結(jié)晶得到米黃色固體(112.36g，產(chǎn)率71％，經(jīng)HPLC分析純度＞98％)。通過(guò)濃縮和過(guò)濾固體，或通過(guò)充分濃縮溶液并加入戊烷使結(jié)晶，從而從濾液中可得到另一批晶體。NMR。EA。
制備394-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸鹽
1加侖的高壓反應(yīng)器裝有4(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚(120g，614mmol)、HOAc(35.2ml，614mmol)、用2B3 EtOH(60mL)潤(rùn)濕的5％鈀/碳(24g)和MeOH(1230mL)。將混合物在攪拌(600rpm)下加熱到50℃，反應(yīng)器用N2清潔并用H2加壓到50psi。1.5小時(shí)后，反應(yīng)器用N2清潔并將冷卻的混合物過(guò)濾。濾餅用MeOH洗滌，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至514g的漿液。在劇烈攪拌下向漿液中加入EtOAc(2L)。攪拌1小時(shí)后，得到的晶體過(guò)濾并用少量的EtOAc洗滌。產(chǎn)物在45℃的真空烘箱中過(guò)夜干燥，放置過(guò)夜，得到118.83g(86％)的產(chǎn)物，為細(xì)小白色針狀晶體(mp211-216℃dec)。該物質(zhì)經(jīng)HPLE分析，純度為99％，而從母液中得到的另外9.00g該物質(zhì)發(fā)現(xiàn)純度僅為88％。
制備402-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-5-甲酰胺基吡啶
將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸鹽(45.06g，200mmol)、粉狀K2CO3(69.1g，500mmol)、6-氯代煙酰胺(31.32g，200mmol)、DMAC(622mL)和異-辛烷(70mL)的混合物緩慢加熱到140℃至回流。裝有異-辛烷的分水器用于收集反應(yīng)中生成的水，保持回流5.5小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，固體過(guò)濾并用EtOAc洗滌。濾液在真空下濃縮至得到88.6g的固體，將該固體溶解在EtOAc(500mL)中。向該溶液中加入水(800mL)、1NHCl(200mL)和MeOH(50mL)。該混合物的pH值用濃HCl調(diào)節(jié)至7.2，將水相分開(kāi)并用叔丁基甲醚(500mL)洗滌。產(chǎn)物通過(guò)加入10N NaOH(20mL)使pH值升至11而結(jié)晶出來(lái)。在結(jié)晶過(guò)程(90min)中通過(guò)加入10N NaOH維持該pH值，如果需要的話(huà)。產(chǎn)物過(guò)濾，用水洗滌并在45℃真空下干燥至得到53.11g(93％)的白色固體，該固體經(jīng)HPLC分析純度＞98％1H NMR(300MHz，DMSO-d6)NMR與所需的產(chǎn)物一致。
制備414-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)苯甲腈
將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸鹽(45.06g，200mmol)、粉狀K2CO3(69.1g，500mmol)和DMAC(550mL)的混合物加熱到75-100℃。加入甲苯(166mL)并將混合物化物緩慢加熱到134℃回流。通過(guò)蒸餾甲苯和水進(jìn)入分水器使溫度升高，直至溫度達(dá)到141℃。然后使混合物冷卻至低于100℃，在該溫度下與50mL甲苯一起加入4-氟代苯甲腈(24.46g，202mmol)。將該混合物再加熱到140℃回流同時(shí)在裝滿(mǎn)甲苯的分水器中收集水4小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫，固體過(guò)濾并用甲苯洗滌。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至得到77g的漿液，將該漿液溶于EtOAc(400mL)中。該溶液用水(400mL)萃取，水相用EtOAc(100mL)反萃取。合并的有機(jī)相用水(3×400mL)洗滌并在真空下濃縮至得到53.4g(100％)的油狀物，該油狀物經(jīng)HPLC分析純度＞98％1H NMR(300MHz，DMSO-d6)NMR與所需的產(chǎn)物一致。
制備424-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)苯甲酰胺
將30％H2O2的水溶液(62.1mL，548mmol)經(jīng)20分鐘逐滴加入4-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-苯甲腈(53.2g，200mmol)、K2CO3(15.78g，114mmol)和DMSO(270mL)的混合物中，同時(shí)用冷卻浴保持溫度在20℃。滴加完畢后，混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后緩慢加入水(209mL)。該漿液在冰浴中冷卻并攪拌1小時(shí)，然后產(chǎn)物過(guò)濾，用水洗滌并在50℃真空下干燥至得到55.0g(97％)的白色固體。HPLC分析表明純度＞98％1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)NMR與所需的產(chǎn)物一致。
制備432-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-5-甲氰基吡啶
將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚乙酸鹽(22.53g，100mmol)、粉狀K2CO3(34.55g，250mmol)和DMAC(275mL)的混合物加熱到100℃。加入甲苯(94mL)并將混合物緩慢加熱至回流。通過(guò)甲苯和水的蒸餾使回流溫度升高，直至溫度達(dá)到140℃。然后使混合物冷卻至低于100℃，加入2-氯代煙酰氰(13.86g，100mmol)同時(shí)用甲苯(50mL)淋洗。將該混合物再加熱至回流，回流溫度與前述的一樣升至140℃。然后分水器中充滿(mǎn)甲苯，回流持續(xù)40min.，在該階段HPLC顯示沒(méi)有剩余的2-氯代煙酰氰，但是反應(yīng)并沒(méi)有完成。冷卻反應(yīng)至回流溫度以下后，加入額外的2-氯代煙酰氰(0.63g，4.5mmol)并且回流持續(xù)90min.。反應(yīng)冷卻至室溫，固體過(guò)濾并用甲苯洗滌。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至得到41g的漿液，將該漿液溶于EtOAc(200mL)中。用水(200mL)洗滌該溶液，水相用EtOAc(50mL)反萃取。合并的有機(jī)相用水(3×200mL)洗滌并在真空下濃縮至得到26.93g的固體，理論純度約100％，HPLC表明純度為94.3％。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)與所需的產(chǎn)物一致；用在本文中描述的與流程IV和/或制備24到33相似的方法，或用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備下列化合物
實(shí)施例1是矩陣表中制備本發(fā)明化合物的一種組合/相似的方法。
實(shí)施例1準(zhǔn)備一個(gè)能放置4mL有螺紋蓋的管型瓶的5×8的網(wǎng)格。向網(wǎng)格中8排管形瓶中的每一個(gè)瓶中都加入33μmol的酮(來(lái)源于制備24-37，44-111，或市售)，每排一種酮，在甲醇(0.5M，65μL)中作為備用溶液。如果溶解困難，則用乙腈/甲醇或DMF。向網(wǎng)格中每一列管形瓶中的每一個(gè)瓶中都加入50μmol的氫氯化胺，每列一種氫氯化胺(或胺)(來(lái)源于制備1到16，或市售)，在甲醇(0.5M，100μL)中作為備用溶液。然后向每一個(gè)管形瓶中加入樹(shù)脂VII(18-20mg)，1.01meq/g，70-90μeq堿)。然后將有螺紋的聚四氟乙烯蓋子放在每一個(gè)管形瓶上。然后振搖漿液24小時(shí)，在該階段每一個(gè)管形瓶都用大約30mg(2.5mmol BH4-/g樹(shù)脂，75μmol)的氫硼化物陰離子交換樹(shù)脂400(Aldrich化學(xué)試劑)處理。打開(kāi)蓋子，再振搖管形瓶24小時(shí)，為了排除過(guò)量的伯胺起始原料，然后加入150μL的二氯甲烷和40mg(1mmol/g樹(shù)脂，0.4mmol)的聚苯乙烯交聯(lián)的苯甲醛樹(shù)脂(Frechet，J.M.；Schuerch，C.J.Am.Chem.Soc.1971，93，492，)并振搖漿液1天。每mmol BH4-/g樹(shù)脂，75μmol)的氫硼化物陰離子交換樹(shù)脂400(Aldrich化學(xué)試劑)處理。打開(kāi)蓋子，再振搖管形瓶24小時(shí)，為了排除過(guò)量的伯胺起始原料，然后加入150μL的二氯甲烷和40mg(1mmol/g樹(shù)脂，0.4mmol)的聚苯乙烯交聯(lián)的苯甲醛樹(shù)脂(Frechet，J.M.；Schuerch，C.J.Am.Chem.Soc.1971，93，492.)并振搖漿液1天。然后每一個(gè)管形瓶通過(guò)棉花塞過(guò)濾。殘余的樹(shù)脂用三小份甲醇(大約200μL)洗滌。然后將得到的溶液用20μL濃HCl(120μmol)處理以確保產(chǎn)物胺成為HCl鹽的形式，然后每一個(gè)管形瓶稀釋至體積約4mL，每一種溶液取1mL移至4mL有螺紋蓋的配衡管形瓶中。在通風(fēng)櫥內(nèi)，在氣流下使該溶液蒸發(fā)至干，然后在室溫下于真空烘箱中放置24小時(shí)。然后將得到的殘余物稱(chēng)重并直接用于測(cè)試而不必進(jìn)一步純化。該物質(zhì)(75％)的體積相似地被蒸發(fā)。
下列矩陣表列出了另外的實(shí)施例2-201。這些化合物用與本發(fā)明一致的組合/相似的技術(shù)來(lái)制備。每個(gè)矩陣表的所有反應(yīng)條件都相同并與流程2和實(shí)施例1基本一致。每個(gè)矩陣表的框架結(jié)構(gòu)相同并描述在5×8矩陣表的上端。在行和列中圖解說(shuō)明了各種官能團(tuán)。描述在每個(gè)矩陣表中的酮類(lèi)和胺類(lèi)化合物是根據(jù)本文描述的流程和制備來(lái)制備的，或根據(jù)本領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備。
實(shí)施例2024-(3-〔N-(2-〔4-(5-氨基甲?；?2-吡啶基氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)-2-吲哚甲酰胺
4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、(2∶1與環(huán)氧乙烷)(0.304g，0.36mmol，1eq)和制備40的產(chǎn)物(0.312g，1.09mmol，3eq)懸浮在無(wú)水乙醇(15mL)中。懸浮液加熱至50℃，在該階段將所有的反應(yīng)物加入溶液并持續(xù)加熱12小時(shí)。反應(yīng)完成后，混合物冷卻至室溫，結(jié)晶緩慢形成。白色固體在減壓下過(guò)濾并干燥至得到0.190g(產(chǎn)率100％)的產(chǎn)物。
對(duì)C28H31N5O5的元素分析計(jì)算；C，64.97；H，6.04；N，13.53。
實(shí)測(cè)值；C，64.79；H，6.08；N，13.27。
MSm/z(％)＝517.9(100％)，290.1(73％)，227.0(38％)。
實(shí)施例203(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)吲哚
將攪拌著的(S)-(+)-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(7.00g，37.0mmol)和4-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-苯氧基)苯甲酰胺(21.0g，73.8mmol)在甲醇(260mL)中的混合物加熱至45℃并保持22小時(shí)。然后將混合物加熱至60℃再保持4小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空下濃縮至得到油狀殘余物。該殘余物分配在乙酸乙酯(200mL)、水(35mL)和1N HCl(33mL)中。有機(jī)溶液用在水(33mL)中的1N HCl(2mL)溶液洗滌兩次。乙酸乙酯溶液用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液在真空下濃縮至得到泡沫淡黃色殘余物。粗產(chǎn)物用閃式色譜法純化，固定相為400g的200-300目硅膠，洗脫劑為乙酸乙酯∶乙醇(組成為5∶1到4∶1)。適當(dāng)?shù)酿s分濃度得到14.8g(84.5％)的所需產(chǎn)物，為白色泡沫固體。1H NMR(DMSO-d6)與所需的產(chǎn)物一致。
實(shí)施例204(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(4-氨基甲?；窖趸?苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)吲哚鹽酸鹽
在環(huán)境溫度下，通過(guò)緩慢加入1M HCl/乙酸乙酯(24mL，24mmol)的溶液來(lái)處理攪拌著的實(shí)施例203的產(chǎn)物(11.48g，24.24mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的溶液。加入另外EtOAc(50mL)至得到白色沉淀，將漿液在環(huán)境溫度下攪拌約1小時(shí)。產(chǎn)物漿液在氮?dú)鈿夥障峦ㄟ^(guò)一不銹鋼過(guò)濾器減壓過(guò)濾。收集的產(chǎn)物用穩(wěn)定的氮?dú)馇鍧嵓s2小時(shí)。然后將過(guò)濾器放置在60℃的真空烘箱中，過(guò)夜。產(chǎn)物至在75℃干燥烘箱中干燥至達(dá)到恒定重量，得到10.38g(84.1％)的白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，6H)，δ2.8-3.5(m，5H)，δ4.05-4.35(m，3H)，δ6.45-6.55(m，2H)，δ6.95-7.40(m，6H)，δ7.15-7.40(m，4H)，δ7.85-8.05(m，3H)，δ11.10(br.S，1H)。
EA對(duì)C28H32ClN3O4的計(jì)算C 65.94，H 6.32，N 8.24。
標(biāo)準(zhǔn)C 65.72，H 6.25，N 7.97。
實(shí)施例205(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(5-氨基甲?；?2-吡啶基氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)吲哚鹽酸鹽
將4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯氧基)-5-羧基酰胺吡啶(21.11g，74.00mmol)，(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(7.00g，37.00mmol)，HOAC(90.4mg，1.48mmol)和水(12mL)在MeOH(260mL)中的混合物在60℃下攪拌19.25小時(shí)。冷卻混合物并在真空下濃縮至得到油狀物。殘余物溶解在EtOAc(185mL)和水(75mL)中并將得到的兩相分開(kāi)。有機(jī)相用1N HCl溶液(34mL)、1N HCl/MeOH(30mL/5mL)溶液、1N HCl/水/MeOH(15mL/20mL/10mL)溶液和1N HCl溶液(10mL)萃取。合并的酸性含水萃取物(含過(guò)量的起始原料胺和產(chǎn)物)用EtOAc(40mL)洗滌。有機(jī)相合并后丟棄。通過(guò)5N NaOH(10mL)和1N HCl(1mL)的加入使水相的pH值呈微堿性(pH7.0-7.5)。然后用EtOAc(100mL，2×50mL)萃取水相。通過(guò)5N NaOH(0.25mL)的加入使水相的pH值稍升高。水相用水(5mL)和MeOH(5mL)稀釋?zhuān)缓笥肊tOAc(2×50mL)萃取。通過(guò)5N NaOH(1mL)的加入使水相的pH值升高并用更多的EtOAc(2×50mL)萃取該相。通過(guò)5N NaOH(1mL)的加入使水相的pH值再次升高并再次用EtOAc(2×50mL)萃取該相。合并的堿性水相的有機(jī)萃取物在真空下濃縮至約300mL。有機(jī)相用水(50mL)洗滌，然后在真空下濃縮至得到16.64g的油狀物。16.31g油狀物經(jīng)230-400目硅膠柱的閃式色譜法純化，洗脫劑為25∶4∶0.1的氯仿/甲醇/～28％的氨，得到13.35g(76.02％)的游離堿作為產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6)與所需產(chǎn)物一致。
通過(guò)滴加34mL(約25mmol HCl)約0.725M的HCl(g)的EtOAc溶液使在EtOAc(280mL)和異丙醇(20mL)中的攪拌著的游離堿(11.86g，25.00mmol)溶液成酸性。將得到的漿液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾混合物(在氮?dú)鈮毫ο?。濾餅用EtOAc(2×20mL)洗滌兩次并在50℃下真空干燥至得到12.48g(97.65％)的白色粉末。1H NMR與所需產(chǎn)物一致并顯示出有少量的EtOAc、陰離子交換樹(shù)脂和水)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.1(br s，1H)，8.7(br s，1H)，8.64(d，1H)，8.29-8.27(m，1H)，8.08(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.29(d，2H)，7.24-7.23(m，1H)，7.14-6.99(m，5H)，6.54-6.49(m，2H)，5.93(br s，1H)，4.33(m，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.35(m，1H)，3.14(m，1H)，3.04(m，2H)，1.27(s，6H)；MS(FD+)m/z 949(31％)，475(100％)。
實(shí)施例206(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)苯并三唑
將制備20的二氨基產(chǎn)物(0.304g，0.65mmol)溶解在冰乙酸(10mL)中并立即將所有的該溶液用氰化鈉(0.047g，0.68mmol)在水(5mL)中的溶液處理。反應(yīng)攪拌5分鐘，然后蒸發(fā)至干。得到的殘余物用柱色譜法純化，用20％MeOH/CHCl3洗脫，得到0.27g(87％)的固體。
MSm/z(％)＝475.9(100％)，249.0(5％)1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ1.35(6H，s)；3.03(2H，s)；3.40(2H，m)；4.35(3H，m)；6.95(1H，d)；7.02(4H，m)；7.31(2H，d)；7.38(2H，d)；7.87(3H，d)。
實(shí)施例207(S)-4-(3-〔N-(3-〔4-氨基甲酰基苯基〕-1，1-二甲基丙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)苯并三唑
0.086g(63％)的上述標(biāo)題化合物，從0.113g適當(dāng)?shù)亩烽_(kāi)始，通過(guò)描述在實(shí)施例206中的方法制得。
MSm/z(％)＝398.3(100％)；796.1(20％)1H NMR(300 MHz，d-DMSO)d1.3(6H，s)；1.85(2H，m)；2.65(2H，m)；3.02(2H，m)；6.72(1H，d)；7.20(1H，d)；7.25(2H，d)；7.35(1H，d)；7.75(2H，d)。
實(shí)施例208(S)-4-(3-〔N-(3-〔4-(4-氨基甲?；窖趸?苯基〕-1，1-二甲基丙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)苯并三唑
0.163g(69％)的上述標(biāo)題化合物，從0.231g適當(dāng)?shù)亩烽_(kāi)始，通過(guò)描述在實(shí)施例206中的方法制得。
MSm/z(％)490.0(100％，m++1)1H NMR(300MHz，d-DMSO)d1.42(6H，s)；1.98(2H，m)；2.70(2H，m)；3.20(2H，m)；4.30(3H，s)；6.80(1H，m)；6.98(4H，m)；7.25(2H，d)；7.35(2H，d)；7.85(2H，d)。
實(shí)施例209(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(5-氨基甲?；?2-吡啶基氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)苯并三唑
0.156g(65％)的上述標(biāo)題化合物，從0.235g適當(dāng)?shù)亩烽_(kāi)始，通過(guò)描述在實(shí)施例206中的方法制得。
MSm/z(％)477.0(100％，m++1)1H NMR(300MHz，d-DMSO)d1.21(6H，s)；2.90(2H，s)；3.15(2H，m)；4.25(3H，m)；6.79(1H，d)；7.0(3H，m)；7.3(4H，m)；8.25(1H，d)；8.6(1H，s)。
實(shí)施例210(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(〔4-甲氧基羰基苯基〕甲氧基)苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)苯并三唑
0.093g(65％)的上述標(biāo)題化合物，從0.109g適當(dāng)?shù)亩烽_(kāi)始，通過(guò)描述在實(shí)施例206中的方法制得。
MSm/z(％)505.1(100％，m++1)1H NMR(300MHz，d-DMSO)1.3(6H，s)；2.95(2H，s)；3.25(2H，m)；3.95(3H，s)；4.30(3H，m)；5.16(2H，s)；6.85(1H，d)；6.90(2H，d)；7.20(2H，d)；7.40(2H，m)；7.60(2H，d)；8.15(2H，d)。
實(shí)施例211(S)-4-(3-〔N-(3-〔4-(N-芐基氨基甲?；?苯基〕-1，1-二甲基丙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)苯并三唑
0.160g(63％)的上述標(biāo)題化合物，從0.211g適當(dāng)?shù)亩烽_(kāi)始，通過(guò)描述在實(shí)施例206中的方法制得。
MSm/z(％)488(100％，m++1)1H NMR(300MHz，d-DMSO)1.45(6H，s)；2.0(2H，m)；2.8(2H，m)；3.25(2H，m)；4.35(3H，s)；4.6(2H，s)；6.85(1H，m)；7.25(1H，m)；7.35(8H，m)；7.80(2H，d)。
實(shí)施例212(S)-4-(3-〔N-(2-〔4-(4-氨基甲?；窖趸?苯基〕-1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)-2-氧代-2，3-1H-苯并咪唑鹽酸鹽
將從制備20制得的粗4-(4-(2-(N-((2S)-3-(2，3-二氨基苯氧基)-2-羥基丙基)氨基)-2-甲基丙基)苯氧基)苯甲酰胺(1.49g，3.2mmol)溶解在1N HCl(100mL)中。加入甲苯(100mL)，用三光氣(4.7g，16mmol)處理兩相混合物并劇烈攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)過(guò)程中，一種膠狀物沉淀在反應(yīng)容器壁上。將液體傾出，膠狀物溶解在MeOH中。溶液用二氧化硅吸附并用200g二氧化硅過(guò)柱，用EtOAc/水/正丙醇(80vol/15vol/5vol，振搖并使用上層)洗脫以去除起始原料。該柱子然后用CHCl3/MeOH/NH4OH(25vol/5vol/1vol)洗脫以得到產(chǎn)物。經(jīng)與乙醇共沸濃縮后，得到715mg(46％)的白色泡沫。
MS。1H NMR(DMSO-d6)與所需的產(chǎn)物一致。
上述制備的游離堿(528mg，1.08mmol)溶解在EtOH中并用在二惡烷(0.75mL，3.0mmol)中的4N HCl處理。溶液在真空下濃縮至得到595mg的白色泡沫，為鹽酸鹽。MS。1H NMR(DMSO-d6)與所需的產(chǎn)物一致。
如前面指出的，本發(fā)明的化合物是有效的選擇性β3腎上腺素能受體興奮劑。這種藥理學(xué)活動(dòng)在功能興奮劑β3的測(cè)試中被確定。
功能興奮劑β3測(cè)試細(xì)胞系hβ2DNA用從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type CultureCollection)得到的質(zhì)粒57537表示。hβ1和hβ3腎上腺素能受體用帶有退化探針的聚合酶鏈反應(yīng)方法從人類(lèi)基因組庫(kù)中克隆出。根據(jù)已公開(kāi)的順序(hβ1T.Frielle等人，(1993)Molecular Pharmacology44264-270)，全長(zhǎng)的能受體被克隆、表達(dá)和排序以證明同一性。這些能受體然后用攜帶四氫葉酸還原酶和潮霉素抗性的載體在CHO細(xì)胞的DXB-11變體中表示。表達(dá)β3能受體的大鼠CHO細(xì)胞系在本領(lǐng)域已公知。Mol.Pharm.，Vol 40，pp.895-99(1991)。CHO細(xì)胞生長(zhǎng)在10％滲析了的FBS./高葡萄糖DMEM/0.1％脯氨酸中。cAMP測(cè)試細(xì)胞膜用經(jīng)刮除術(shù)然后經(jīng)有差速的離心作用的低滲的25mMHepes(pH 7.4)、1mM EDTA、20μg/mL抗纖維蛋白溶酶制劑、1mM PMSF緩沖劑從上述細(xì)胞系獲得。膜在25mM Tris(pH7.6)、0.2％BSA、2.6mM Mg、0.8mM ATP、0.1mM GTP、5mM磷酸肌酸、50U/mL肌酸激酶、0.2mM IBMX中32℃下孵育。加入興奮劑，孵育持續(xù)15m。產(chǎn)生的cAMP用熒光示蹤劑免疫測(cè)定法測(cè)試。
完整的細(xì)胞測(cè)試從經(jīng)胰蛋白酶處理的培養(yǎng)燒瓶中去除的懸浮細(xì)胞進(jìn)行。細(xì)胞在37℃下用0.5mM IBMX預(yù)先孵育。加入興奮劑，孵育持續(xù)15m。通過(guò)加熱沸水中的懸浮液使孵育停止。在這些和比目魚(yú)肌孵育中的cAMP或cGMP用RIA(Amersham)測(cè)試。
本發(fā)明的化合物是β3能受體的興奮劑。異丙基腎上腺素在本領(lǐng)域中被接受為非選擇性β3興奮劑并在評(píng)估化合物活性中廣泛用作參比劑。參見(jiàn)Trends in Pharm.Sci.15∶3(1994)。在功能興奮劑β3測(cè)試中，所述化合物證明了在單劑量50μmol中異丙基腎上腺素的應(yīng)答至少30％，優(yōu)選50％，最優(yōu)選超過(guò)80％。在所述興奮劑上劑量反應(yīng)滴定顯示EC50的值＜10μM，優(yōu)選＜1mmol。在功能測(cè)試中，劑量滴定給出了異丙醇腎上腺素的EC50為1.1+0.5μM。
當(dāng)在功能測(cè)試中篩選β1和β2能受體時(shí)，劑量滴定實(shí)驗(yàn)顯示出用本發(fā)明化合物時(shí)觀察到能受體激發(fā)大大減少或沒(méi)有。這是通過(guò)測(cè)量與異丙醇腎上腺素比較的固有活性(得到的最大應(yīng)答)而定義的。要求保護(hù)的式I化合物是選擇性β3能受體興奮劑并且具有異丙醇腎上腺素反應(yīng)的＜3％的固有活性。
因此，本發(fā)明化合物是選擇性β3腎上腺能受體興奮劑。
作為β3的興奮劑，這些化合物可用于治療哺乳動(dòng)物，其中β3能受體已經(jīng)證明起作用的病癥。優(yōu)選的治療哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。調(diào)節(jié)β3能受體和治療如類(lèi)型II糖尿病和肥胖癥疾病之間的關(guān)系在本領(lǐng)域中已被很好地建立。本領(lǐng)域公知的其它病癥包括胃腸疾病如胃腸游動(dòng)現(xiàn)象、氣喘和抑郁癥。因此，本發(fā)明化合物在治療炎性腸疾病(克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎)、過(guò)敏性腸綜合癥、非特異性腹瀉綜合癥、氣喘和抑郁癥中很有用。
在治療非人類(lèi)哺乳類(lèi)時(shí)，本發(fā)明化合物對(duì)增加體重和/或改善進(jìn)食利用效率和/或增加瘦的軀體重量和/或減少出生死亡率和增加出生后/分娩后的存活率很有用。
式I和II的化合物優(yōu)選在給藥前進(jìn)行配制。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物制劑，包括式I或II的一種化合物和一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦型劑。
本發(fā)明的藥物制劑用公知的且容易獲得的成分，通過(guò)公知的方法制備。在制備本發(fā)明的組合物中，活性成分通常與一種載體混合，或用一種載體稀釋?zhuān)蛴靡环N載體包住使成膠囊、香囊、紙或其它容器形式。當(dāng)載體作為稀釋劑使用時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料，作用為活性成分的運(yùn)載劑、賦型劑或介質(zhì)。因此，所述的組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、糖錠、香囊劑、膠囊、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、漿液、氣霧劑(作為固體或在液體媒介中)、軟和硬的明膠膠囊、栓劑、無(wú)菌注射溶液和無(wú)菌打包粉劑的形式。
合適的載體、賦型劑和稀釋劑的一些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蕃膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、水漿液、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。制劑能額外地包括潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、乳化和懸浮劑、保存劑、變甜劑或香料劑。本發(fā)明的組合物可以調(diào)配以便在對(duì)病人給藥后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。
組合物優(yōu)選以單位劑量的形式配制，每一劑量含活性成分約0.1到約500mg，優(yōu)選約5到200mg。但是，容易理解，用于給藥的治療劑量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況包括所治療的病癥、給藥的化合物的選擇和所選擇的給藥途徑來(lái)決定，因此，上述的劑量范圍并不打算以任何方式限制本發(fā)明范圍?；衔锬芡ㄟ^(guò)各種途徑給藥，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、局部、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)的途徑。對(duì)所有的指示，典型的日劑量含本發(fā)明的活性化合物從約0.05mg/kg到約20mg/kg。優(yōu)選的日劑量為約0.1到約10mg/kg，理想的約0.1到約5mg/kg。但是，對(duì)于局部給藥，典型劑量為每cm2受影響的組織約1到約500μg化合物。優(yōu)選地，所施用的化合物數(shù)量范圍從約30到約300μg/cm2，最優(yōu)選從約50到約200μg/cm2，和，最優(yōu)選從約60到約100μg/cm2。
下列制劑的實(shí)例僅用來(lái)作例證，并不打算以任何方式限制本發(fā)明范圍。
制劑1硬的明膠膠囊用下列成分制備數(shù)量(mg/膠囊)(S)-4-(3-〔N- (2-〔4-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基〕-1，1-二甲基 25乙基)氨基〕-2-羥基丙氧基)吲哚鹽酸鹽干燥的淀粉 425硬脂酸鎂10總量460mg將上述成分混合并以460mg的量填進(jìn)硬膠囊中。
本發(fā)明的原理、優(yōu)選實(shí)施方案和操作形式已經(jīng)在上述的說(shuō)明書(shū)中描述。但是打算在此保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)被理解為僅限于公開(kāi)的特殊形式，因?yàn)楹笳弑豢醋骼C而不是限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員不必離開(kāi)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)就可以進(jìn)行變動(dòng)和改變。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽
其中X1是-OCH2-、-SCH2-或一個(gè)鍵；R1是下式的一種稠合雜環(huán)
R2和R3獨(dú)立地為H、C1-C4烷基或芳基；R4是任選取代的雜環(huán)或選自下列基團(tuán)的一部分
X2是一個(gè)鍵或1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6與它們每一個(gè)都相連的碳結(jié)合，形成C3-C6環(huán)烷基；或R6與X2及X2相連的碳結(jié)合，形成C3-C8環(huán)烷基；或R6與X2、X2相連的碳及R4結(jié)合，形成
條件是，R5是H；R7是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、芳基、CN、COOR2、CONHR2、NHCOR2、OR2、NHR2、SR2、SO2R2、SO2NHR2或SOR2；R8獨(dú)立地為H、鹵素或C1-C4烷基；R9是鹵素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、CSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)或被CN、CO2R2或CONR11R12取代的C2-C4鏈烯基；R10是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(CH2)nC3-C8環(huán)烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n雜環(huán)、(CH2)nC3-C8任選取代的環(huán)烷基、(CH2)n任選取代的芳基、(CH2)n任選取代的雜環(huán)；R11和R12獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、芳基、(CH2)n芳基或與它們每一個(gè)都相連的氮結(jié)合形成嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；A1和A2獨(dú)立地為O、S、NH、CH2、NCH3或NCH2CH3；m是0或1；n是0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、SR2、SO2R2或SOR2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R5和R6是甲基；A1和A2是NH。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4是
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4是
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R10是苯基或吡啶基；所述的苯基或吡啶基被-CONR11R12、-CO2R2、-SO2R2或-SO2NR11R12取代。
8.式II的化合物或其可藥用鹽
其中R1是
X1是-OCH2-、-SCH2-或一個(gè)鍵；在A3和A4之間的鍵是單或雙鍵；A3和A4獨(dú)立地為碳或氮；R2和R3獨(dú)立地為H、C1-C4烷基或芳基；R4是任選取代的雜環(huán)或選自下列基團(tuán)的一部分
X2是一個(gè)鍵或1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6與它們每一個(gè)都相連的碳結(jié)合，形成C3-C6環(huán)烷基；或R6與X2及X2相連的碳結(jié)合，形成C3-C8環(huán)烷基；或R6與X2、X2相連的碳及R4結(jié)合，形成
條件是，R5是H；R7是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、芳基、CN、COOR2、CONHR2、NHCOR2、OR2、NHR2、SR2、SO2R2、SO2NHR2或SOR2；R8獨(dú)立地為H、鹵素或C1-C4烷基；R9是鹵素、CN、OR10、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、CO2R2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)、SR2、CSNR2、CSNR11R12、SO2R2、SO2NR11R12、SOR2、NR11R12、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)或被CN、CO2R2或CONR11R12取代的C2-C4鏈烯基；R10是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、(CH2)nC3-C8環(huán)烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n雜環(huán)、(CH2)nC3-C8任選取代的環(huán)烷基、(CH2)n任選取代的芳基或(CH2)n任選取代的雜環(huán)；R11和R12獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、芳基、(CH2)n芳基或與它們每一個(gè)都相連的氮結(jié)合形成嗎啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌嗪基；m是0或1；n是0、1、2或3。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中A3和A4是CH。
10.下式的權(quán)利要求9的化合物
其中A5是CH或N。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R7是H；X1是-OCH2-；和X2是亞甲基或亞乙基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R10是苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基被CONR11R12、CN、CO2R2、SO2R2或SO2NR11R12取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，它們選自下列化合物或其可藥用鹽
14.權(quán)利要求8的化合物，其中A4是N；和A3是CH或N。
15.下式的權(quán)利要求14的化合物
其中A5是CH或N。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R7是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、SR2、SO2R2或SOR2。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R7是H；X1是-OCH2-；和X2是亞甲基或亞乙基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R10是苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基被CONR11R12、CO2R2、CN、SO2R2或SO2NR11R12取代。
19.選自下列化合物的權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽
20.治療類(lèi)型II糖尿病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求1的化合物。
21.治療類(lèi)型II糖尿病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求7的化合物。
22.治療類(lèi)型II糖尿病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求8的化合物。
23.治療類(lèi)型II糖尿病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求10的化合物。
24.治療類(lèi)型II糖尿病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求13的化合物。
25.治療類(lèi)型II糖尿病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求14的化合物。
26.治療類(lèi)型II糖尿病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求19的化合物。
27治療肥胖癥的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求1的化合物。
28.治療肥胖癥的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求7的化合物。
29.治療肥胖癥的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求8的化合物。
30.治療肥胖癥的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求10的化合物。
31.治療肥胖癥的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求13的化合物。
32.治療肥胖癥的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求14的化合物。
33.治療肥胖癥的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求19的化合物。
34.激發(fā)β3能受體的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求1的化合物。
35.激發(fā)β3能受體的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求7的化合物。
36.激發(fā)β3能受體的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求8的化合物。
37.激發(fā)β3能受體的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求9的化合物。
38.激發(fā)β3能受體的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求13的化合物。
39.激發(fā)β3能受體的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求14的化合物。
40.激發(fā)β3能受體的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用的權(quán)利要求19的化合物。
41.一種藥物制劑，該制劑包括作為活性成分的權(quán)利要求1的化合物，以及一種或多種可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑連用。
42.一種藥物制劑，該制劑包括作為活性成分的權(quán)利要求7的化合物，以及一種或多種可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑連用。
43.一種藥物制劑，該制劑包括作為活性成分的權(quán)利要求8的化合物，以及一種或多種可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑連用。
44.一種藥物制劑，該制劑包括作為活性成分的權(quán)利要求9的化合物，以及一種或多種可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑連用。
45.一種藥物制劑，該制劑包括作為活性成分的權(quán)利要求13的化合物，以及一種或多種可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑連用。
46.一種藥物制劑，該制劑包括作為活性成分的權(quán)利要求14的化合物，以及一種或多種可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑連用。
47.一種藥物制劑，該制劑包括作為活性成分的權(quán)利要求19的化合物，以及一種或多種可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑連用。
48.式III的化合物或其可藥用鹽
其中A5是CH或N；X2是一個(gè)鍵或1到5個(gè)碳的直鏈或支鏈亞烷基；R5是H或C1-C4烷基；R6是H或C1-C4烷基；或R5和R6與它們每一個(gè)都相連的碳結(jié)合，形成C3-C6環(huán)烷基；或R6與X2及X2相連的碳結(jié)合，形成C3-C8環(huán)烷基；R14是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、羧基、四唑基、?；OOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷氧基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(芐基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中R5和R6是甲基，和X2是亞甲基或亞乙基。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中R14是CONH2。
51.制備式IA的權(quán)利要求1的化合物的方法
其中A5是CH或N；該方法包括在步驟1中，水解式IB的化合物
和在步驟2中，使步驟1的產(chǎn)物反應(yīng)以生成一種酸加成鹽。
52.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括在步驟1中使式(XI)的環(huán)氧化物
與式(B)的胺反應(yīng)
和在步驟2中，使步驟1的產(chǎn)物反應(yīng)以生成一種酸加成鹽。
53.權(quán)利要求52的方法，其中胺是式(IIIA)
其中A5是CH或N；R14是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、羧基、四唑基、?；?、COOR2、CONR11R12、CONH(C1-C4烷氧基)、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基、硝基、NR11R12、NHCO(C1-C4烷基)、NHCO(芐基)、NHCO(苯基)、SR2、S(C1-C4烷基)、OCO(C1-C4烷基)、SO2(NR11R12)、SO2(C1-C4烷基)或SO2(苯基)。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域,具體地說(shuō),屬于治療類(lèi)型Ⅱ糖尿病和肥胖癥的藥物領(lǐng)域。更具體地說(shuō),本發(fā)明涉及的是在治療類(lèi)型Ⅱ糖尿病和肥胖癥中很有用的選擇性β
文檔編號(hào)A61K31/4192GK1202107SQ96198236
公開(kāi)日1998年12月16日 申請(qǐng)日期1996年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月21日
發(fā)明者C·D·杰蘇達(dá)桑, D·P·馬蘇斯, J·H·麥多納德三世, D·A·尼爾, C·J·里托, A·J·蘇克, M·G·貝爾, T·A·克羅維爾, C·A·德羅斯特, M·A·溫特 申請(qǐng)人:伊萊利利公司