專利名稱：水性延長釋放配劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于持續(xù)釋放生物活性蛋白質(zhì)的新組合物。更具體地說，本發(fā)明提供了牛生長激素釋放因子的優(yōu)良的水性持續(xù)釋放可注射配劑，也提供了使用這些新的組合物進(jìn)行持續(xù)或延長釋放牛生長激素釋放因子的方法。
隨著遺傳工程技術(shù)的發(fā)展，許多生物活性肽和蛋白質(zhì)已可大量獲得。然而，這些重組產(chǎn)生的肽和蛋白質(zhì)的施用存在一些獨(dú)特的問題。在許多情況下，這些蛋白質(zhì)生物效應(yīng)的維持需要長期施用。由于這些藥劑的日常施用不很方便，最好進(jìn)行持續(xù)或延長釋放。
由于多種原因，長期以來現(xiàn)有技術(shù)集中于使用生物相容性油劑作為載體來達(dá)到許多藥物的持續(xù)釋放，包括蛋白質(zhì)尤其是生長激素。針對(duì)這一技術(shù)的專利有Mitchell的美國專利5,013,713和Ferguson等人的美國專利4,977,140。Mitchell報(bào)道了使用含有至少約10％(重量)的生物活性生長激素和作為組合物連續(xù)相的生物相容性油如玉米油的基本上非水性的組合物來達(dá)到牛生長激素(bSt；BGH)以所需效應(yīng)水平的延長的胃腸外釋放。Ferguson等人報(bào)道了注射含有bSt，蠟和一種油的持續(xù)釋放配劑在一段長的時(shí)間內(nèi)提高了奶牛的每日牛奶產(chǎn)量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也曾將其注意力集中于獲得其它生長促進(jìn)蛋白質(zhì)如生長激素釋放因子的持續(xù)釋放。特別是Brooks等人的美國專利No.5,352,662報(bào)道了一種可注射的延長釋放配方，它包括在一種載體中的生長激素或生長激素釋放因子，該載體包括在動(dòng)物中對(duì)該蛋白質(zhì)的延長釋放有效的生物相容性疏水載體和一定量的聚甘油酯。
上述專利表明了現(xiàn)有技術(shù)側(cè)重于使用非水性釋放系統(tǒng)進(jìn)行生長激素和生長激素釋放因子的延長釋放。最近，現(xiàn)有技術(shù)曾教導(dǎo)了使用水性配劑以達(dá)到bSt的延長釋放。國際專利申請No.PCT/US95/00023教導(dǎo)了生物活性bSt向奶牛循環(huán)系統(tǒng)的延長的胃腸外釋放。這是通過使用新的組合物達(dá)到的，其中bSt是以至少約150mg的劑量和至少約50mg/ml的濃度存在于一種水性液體中。據(jù)報(bào)道該公開的水性bSt配劑提供了將bSt在長于3天的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放入動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)的技術(shù)。
然而，在該教導(dǎo)之前，現(xiàn)有技術(shù)有意避開使用水性系統(tǒng)進(jìn)行蛋白質(zhì)尤其是生長激素的持續(xù)釋放。這一行為的原因是當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)長期暴露于水性環(huán)境時(shí)是高度不穩(wěn)定的這一普遍認(rèn)識(shí)(Pitt，國際藥物雜志(Int.J.Pharmaceutics)59173-196(1990))。盡管不同的蛋白質(zhì)在水性環(huán)境中的行為不同(bSt含有191個(gè)氨基酸，而生長激素釋放因子含有44個(gè)氨基酸)，對(duì)于生長激素釋放因子來說，當(dāng)長期暴露于水性環(huán)境時(shí)蛋白質(zhì)是高度不穩(wěn)定的這一普遍認(rèn)識(shí)沒有受到懷疑。
資料公開據(jù)Mariette等人控釋雜志(Journal of Controlled Reslease)，24237-246(1993)報(bào)道，GRF 29NH2類似物(含有人GRF 44NH2的頭29個(gè)氨基酸)從壓模的基質(zhì)(設(shè)計(jì)成截留肽顆粒的滲濾網(wǎng)絡(luò))的釋放更多地依賴于該肽的溶解特性，而不是依賴于通過該基質(zhì)或通過通道的擴(kuò)散或依賴于該基質(zhì)本身的形態(tài)學(xué)。據(jù)這些作者報(bào)道，控制釋放是在含鹽介質(zhì)中通過使用由不含GRF 29NH2水性介質(zhì)的連續(xù)液流所產(chǎn)生的滲坑條件(Sink conditions)而達(dá)到的。這些作者注意到了GRF 29NH2hGRF類似物在血漿中也是難溶的，但在血漿中的這一現(xiàn)象好象相當(dāng)復(fù)雜，并且該肽好象與血清蛋白相互作用。因此這些作者得出結(jié)論為更確切地了解這些相互作用還需做更多的工作。
Carmona等人Spectrochimica Acta，51A(5)929-938(1995)報(bào)道說，雖然GRF 29NH2的骨架在固體狀態(tài)下是無序的，但在水溶液中可觀察到一些分子間的β-片層聚集。他們進(jìn)一步報(bào)道說，它們的光譜學(xué)數(shù)據(jù)表明，非聚集的GRF 29NH2類似物在水溶液中是以一種同型物的集合體(ensemble of conformers)存在的，這種肽在環(huán)境改變時(shí)可產(chǎn)生構(gòu)象變化，以及hGRF的這一構(gòu)象易變性對(duì)其從循環(huán)系統(tǒng)中的清除是重要的。
Pitt，國際藥物雜志(Int.J.Parmaceutics)59173-196(1990)報(bào)道了在開發(fā)蛋白質(zhì)如生長激素的胃腸外持續(xù)釋放系統(tǒng)時(shí)的困難性，該蛋白質(zhì)在水性環(huán)境中以高濃度存在時(shí)是高度不穩(wěn)定的。
Mitchell的頒發(fā)于1991年5月7日的美國專利5,013,713公開了一種將生物活性生長激素延長釋放入動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)的方法，該方法是通過將至少大約10％(重量)的生物活性生長激素和作為組合物連續(xù)相的生物相容性油的基本上非水性組合物胃腸外施用給動(dòng)物來進(jìn)行的。Mitchell強(qiáng)調(diào)說，他的組合物應(yīng)為非水性的，從而不至于加速釋放。
Ferguson等人的頒發(fā)于1990年12月11日的美國專利4,977,140公開了一種通過給奶牛注射2-10克的一種配劑使奶牛在28天的時(shí)間內(nèi)具有增高了的日牛奶產(chǎn)量，該配劑含有10-25％懸浮于一種載體中的牛生長激素，所說載體含有8-20％的蠟和80-92％的油。Ferguson等人沒有考慮水性配劑是否可用作延長釋放載體的問題。
Brooks等人的頒發(fā)于1994年10月4目的美國專利No.5,352,662公開了一種可注射的延長釋放配劑，它包括存在于一種載體中的生長激素成生長激素釋放因子，該載體包括可使該蛋白質(zhì)在動(dòng)物體內(nèi)延長釋放有效的生物相容性疏水載體和一定量的聚甘油酯。Brooks等人沒有考慮水性配劑是否可用作延長釋放載體的問題。
國際專利申請No.PCT/US95/00023教導(dǎo)了使用一種水性配劑將生物活性bSt延長胃腸外釋放入奶牛的循環(huán)系統(tǒng)的技術(shù)。這是通過使用新的組合物達(dá)到的，該組合物中bSt以至少約150mg的劑量和至少約50mg/ml的濃度存在于水性液體中。該公開的水性bSt配劑提供了將bSt在長于3天的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放入動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)的技術(shù)。該對(duì)比文獻(xiàn)沒有提及水性釋放系統(tǒng)是否可用于生長激素釋放因子的延長釋放。
發(fā)明概述本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，基本上水性的生長激素釋放因子組合物可用于將生物活性生長激素釋放因子延長釋放入動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)，這是通過給動(dòng)物胃腸外施用該基本上水性的生長激素釋放因子組合物達(dá)到的。該組合物含有在一種水性載體中的以至少約20mg/ml的濃度存在的至少約50mg的生物活性生長激素釋放因子。該水性生長激素釋放因子配方提供了將生長激素釋放因子在長于7天的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放入動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)的技術(shù)。
該生長激素釋放因子優(yōu)選以約200mg的劑量和約180mg/ml的濃度存在于一種水性液體中。在這一劑量和濃度下，該水性生長激素釋放因子配方提供了將生長激素釋放因子在大于約35天的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放入動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)的技術(shù)。
本發(fā)明因而提供了具有高效能并易于制備的延長釋放組合物。而且這一效能可以可注射組合物的形式獲得，不需要將生長激素釋放因子與其它物質(zhì)進(jìn)行強(qiáng)行壓縮以形成固體植入物。再者，本發(fā)明的處理方法的實(shí)施不需要切入，而切入在例如使用固體延長釋放植入物時(shí)是必需的。本發(fā)明另外的實(shí)施方案、范圍和優(yōu)點(diǎn)將通過下面的描述和后附的權(quán)利要求看出。
附圖簡要說明

圖1顯示在該配劑施用的當(dāng)天閹牛體內(nèi)血清生長激素(ST)的平均濃度；圖2顯示在該配劑施用后35天閹牛體內(nèi)血清ST的平均濃度；以及圖3顯示處理組每日生長激素曲線下面積(ST-AUC)以及在每日對(duì)照組平均值周圍建立的95％置信區(qū)間。
發(fā)明詳述為便于理解本發(fā)明的原理，現(xiàn)將提及某些實(shí)施方案并將使用特定的語言講行描述。不過，應(yīng)該理解這不是為了限定本發(fā)明的范圍，本文所描述的本發(fā)明原理的這種改變，進(jìn)一步的變化和應(yīng)用對(duì)于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是容易想到的。
如上所述，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案以物質(zhì)的組合物形式提供了一種可注射延長釋放配劑，它包括一種在水性載體中的生長激素釋放因子。注射之后的該配劑提供了效應(yīng)劑量的激素或釋放因子在長時(shí)間內(nèi)對(duì)動(dòng)物的釋放。該動(dòng)物可以是可產(chǎn)生內(nèi)源性生長激素的任何一種，包括脊椎動(dòng)物如牛、綿羊、豬、山羊、馬、鳥、魚和人類。
本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即生長激素釋放因子(下文稱為“GRF”，通常也被稱作生長釋放因子，生長激素釋放激素，生長釋放激素以及Somatocrinin)有效的延長釋放可用一種可注射性配劑獲得，其中該GRF是與一種水性載體簡單混合的。本文所用術(shù)語“簡單混合(inSimple admixture)”意在描述一種條件，其中該GRF/水性載體配劑是一種提供該物質(zhì)延長釋放的可注射性糊狀物。因而，本發(fā)明的配劑可容易地制備。
本發(fā)明使用的GRF可以是任何一種顯示天然GRF生物學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)，天然來源的或合成產(chǎn)生的。天然GRF可以是任何一種物種的，如牛的、綿羊的、山羊的、馬的、豬的、鳥類的、魚的、人類的等等。天然GRF是從動(dòng)物的適當(dāng)腺體組織中提取的；進(jìn)行這項(xiàng)工作的程序雖然繁瑣但均為公知的。然而，使用遺傳修飾的微生物合成GRF現(xiàn)已成為成熟的技術(shù)。用這一方法產(chǎn)生經(jīng)修飾的GRF常常比較便利或最為優(yōu)選，經(jīng)修飾的GRF為一種結(jié)構(gòu)上與天然存在的GRF不同，但保留天然存在的GRF的生物學(xué)活性的物質(zhì)。例如，一種經(jīng)修飾的GRF在其多肽鏈的一端或兩端含有一個(gè)或多個(gè)附加的氨基酸；可具有與天然存在的GRF不同的氨基酸序列；或可以是天然存在的生長激素釋放因子的一個(gè)活性片段。例如，天然存在的GRF，天然存在的GRF的前體蛋白和天然存在的GRF的片段(如29個(gè)氨基酸的生長激素釋放因子)均可使生長激素的水平提高。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能理解另外的修飾。因而，本文使用的術(shù)語“生長激素釋放因子”(或“GRF”)不僅包括天然存在的GRF，也包括具有天然存在GRF生物學(xué)性質(zhì)的合成產(chǎn)生的物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與天然GRF可以相同或不同。
將會(huì)看到，GRF可以各種物理形態(tài)提供。例如可以是粉狀，如風(fēng)干磨碎以減低顆粒大小，顆粒狀等。該可注射性配劑包括有效量的GRF。確定這一劑量屬于普通技術(shù)人員公知的技術(shù)，對(duì)于GRF來說，優(yōu)選包含的量在該配劑重量的約1％至約18％的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的本發(fā)明的完全配劑是可注射型的，例如使用14號(hào)針頭，可通過注射施用至皮下區(qū)域。
為便于進(jìn)一步理解本發(fā)明的原理和優(yōu)點(diǎn)，給出下列實(shí)施例。下述實(shí)施例應(yīng)被理解為說明本發(fā)明，而不是限定其范圍。實(shí)施例1配劑/施用在試驗(yàn)開始前7天將12頭Holstein小公牛(250-300公斤)進(jìn)行稱重。根據(jù)重量將其從最重的至最輕的進(jìn)行排序。根據(jù)重量將閹牛分成兩組，各有6頭。在組內(nèi)隨機(jī)指定進(jìn)行處理。
處理組被設(shè)計(jì)成當(dāng)釋放分散于高度濃縮的水性糊劑中的生長激素釋放因子類似物(GRFA)時(shí)來確定閹牛血清生長激素(ST)是否能夠保持。該處理組由非注射的對(duì)照(CONT)和存在于注射用無菌水中的200mg劑量18％(重量)GRFA(USP(WAT-18))組成。所用該GRF類似物具有如下的氨基酸序列〔SEQ ID NO1〕Tyr-Ile-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Ser-Ser-Tyr-5 10Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-15 20Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-高絲氨酸-NHCH2CH325 30水性配劑的制備是通過將研細(xì)的冷凍干燥的GRFA分散于注射用無菌水(SWFI，Vedco，Inc.)中而進(jìn)行的。由于在加入過程中粉末的快速水化作用，粉末的加入是在50mL燒杯中用刮刀手工調(diào)拌而進(jìn)行的。將1g的這種粘糊立即裝入6個(gè)預(yù)先滅菌的3mL注射器中。
將肋骨上面的距肩胛骨腋窩邊緣的尾側(cè)約4英寸處的區(qū)域剪毛，并在該位點(diǎn)進(jìn)行皮下注射(SC)。用14號(hào)，1.5英寸的針頭施用該水性糊狀配劑。
至少在用藥前一天將一根套管插入頸靜脈。在皮下注射該配劑后的第1，3，7，14，21，28和35天，在從喂食前7小時(shí)至喂食前2小時(shí)的5小時(shí)時(shí)間內(nèi)，每隔30分鐘取血(8mL)。在第1天相對(duì)于配劑注射-40和-20分鐘抽取另外的樣品。
測試/統(tǒng)計(jì)該12頭Holstein小公牛在The Upjohn Farms被關(guān)閉于室內(nèi)分隔欄內(nèi)(18-20℃)，光照為16小時(shí)光照8小時(shí)黑暗(光照0600)。1500小時(shí)后小公牛被訓(xùn)練成在2小時(shí)內(nèi)消費(fèi)掉每日一次為其提供的全天的飼料。每日飼料由41.1％的谷物青貯飼料和58.9％的谷物添加物/濃縮物(B-382)組成，以干重計(jì)，以維持每頭每天0.8-1.0公斤的增重水平。隨意飲水。研究工作表明，內(nèi)源性血清ST曲線可受飼喂影響(Moseley等(1988)J.Endocr.117253-259)。因而，血液采樣方式的安排考慮到與飼喂的關(guān)系，從而優(yōu)化表征時(shí)間性ST分布型的能力。通過放射免疫測定(Moseley等人(1982)J.Anim.Sci.551062-1070)檢測所得血清的ST濃度。
通過由不規(guī)則四邊形求和法計(jì)算的每一采樣日的ST響應(yīng)曲線下的面積(AUC)，每日ST-AUC總和，在全部采樣期間的最大ST濃度，最大ST發(fā)生時(shí)間和每一采樣日平均ST-AUC回復(fù)到平均對(duì)照ST-AUC的時(shí)間來評(píng)估該配劑的有效性。演繹假設(shè)檢測的顯著水平為0.05。最大總ST濃度和AUC的分析是使用一個(gè)隨機(jī)化完全區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析進(jìn)行的，將區(qū)組(重量組)作為隨機(jī)效應(yīng)(Steel，R.G.D和J.H.Torrie(1980)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和程序(Principles and Procedures of Statistics)，Mc Graw-Hill Book Co.，New York)。每日曲線下面積的分析是通過方差的混合模型分析(SAS Procedure MIXED)進(jìn)行的。如果處理與采樣時(shí)期的相互作用顯著，則在每一采樣時(shí)期檢測到處理差異(Milliken，G.A.和D.E.Johnson(1984)凌亂數(shù)據(jù)的分析(Analysis of MessyData)，Van Nostrand Reinhold，New York，pp.19-22)。使用處理的加權(quán)估值X區(qū)組和殘數(shù)方差和自由度的Satterthwaite估值計(jì)算最低位差(LSD)，以比較給定時(shí)間的處理平均值，如Milliken和Johnson上述文獻(xiàn)所述。使用LSD在每一時(shí)間在對(duì)照平均值周圍建立置信區(qū)間(95％)。在所有方差分析前使用方差同質(zhì)性的Levene氏測驗(yàn)。將具有方差同質(zhì)性的數(shù)據(jù)用log10轉(zhuǎn)換。所有分析均使用SAS(1989)SAS使用者指南統(tǒng)計(jì)學(xué)，版本6。(SAS User’s GuideStatistics，Version6.)SASInstitute，Cary，NC進(jìn)行。
結(jié)果A.血清ST濃度在第1天和第35天在接受該水性配劑或沒有接受配劑的小公牛中觀察到的血清ST平均濃度分別示于圖1和圖2。這些數(shù)據(jù)與在第3，7，14，21和28天得到的濃度值一起被用于計(jì)算每日ST-AUC。對(duì)接受了該水性配劑的動(dòng)物，最大平均血清ST(121.4ng/mL)和該最大值出現(xiàn)的時(shí)間(6.5天)示于表1。該最大濃度大于對(duì)照的38.4ng/mL(P＜0.05)，并且該最大值出現(xiàn)的時(shí)間與對(duì)照不同。B.ST曲線下面積計(jì)算第1，3，7，14，21，28和35天的日ST-AUC。觀察到了方差的同質(zhì)性(Levene’s測驗(yàn))，因而將數(shù)值轉(zhuǎn)換成log10。對(duì)于水性配劑處理組和對(duì)照組的每日血清ST-AUC的最小平方平均值示于表2。全部對(duì)照平均值為0.299單位，是通過將所有取樣日對(duì)照小公牛的曲線下面積進(jìn)行平均而確定的。將該對(duì)照平均值與水性配劑處理組進(jìn)行比較，以確定每日ST-AUC回復(fù)至基線的時(shí)間。比較結(jié)果示于圖3。在第35天本研究結(jié)束時(shí)，在對(duì)照和WAT-18組之間仍有差異。
在接受WAT-18或沒有U-90699F后的35天中Holstein小公牛的總血清ST-AUC示于表1?？係T-AUC的最小平方平均值為14.9(CONT)和36.2(WAT-18)單位。接受了該水性配劑的小公牛比對(duì)照小公牛具有較大的總ST-AUC(P＜0.05)。
本實(shí)驗(yàn)得出的主要結(jié)果是處理ST-AUC比對(duì)照提高的時(shí)間。用水性配劑達(dá)到了長期效應(yīng)。將處理ST-AUC除以每日平均ST-AUC(0.299單位)可以看到，在第1天該水性配劑ST-AUC比平均對(duì)照ST-AUC大3.55倍。到第7天降至大1.81倍。在第7-35天，該ST-AUC大于對(duì)照的倍數(shù)保持在1.74至1.83之間，表明為零級(jí)釋放。
權(quán)利要求
1.一種在動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)中達(dá)到在長于7天的時(shí)間內(nèi)具有提高了的內(nèi)源性生長激素濃度的方法，它包括給該動(dòng)物胃腸外施用基本上水性的牛生長激素釋放因子組合物，該組合物含有在水中的以至少約20mg/mL的濃度存在的至少約50mg生物活性牛生長激素釋放因子。
2.一種藥物組合物，它含有在水中的以至少約180mg/mL的濃度存在的至少約200mg生物活性牛生長激素釋放因子，以形成可注射用的水性牛生長激素釋放因子溶液，所說溶液基本上不含有吸收改性劑和緩沖劑。
3.一種在動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)中達(dá)到在長于35天的時(shí)間內(nèi)具有提高了的內(nèi)源性生長激素濃度的方法，它包括給該動(dòng)物胃腸外施用基本上水性的牛生長激素釋放因子組合物，該組合物含有在水中的以至少約80mg/mL的濃度存在的至少約200mg的生物活性牛生長激素釋放因子。
4.一種藥物組合物，它含有在水中的以至少約20mg/ml的濃度存在的至少約50mg的生物活性牛生長激素釋放因子，以形成可注射用的水性牛生長激素釋放因子溶液，所說溶液基本上不含有吸收改性劑和緩沖劑。
5.一種在動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)中達(dá)到在長于7天的時(shí)間內(nèi)具有提高了的內(nèi)源性生長激素濃度的方法，包括給該動(dòng)物胃腸外施用基本上水性的具有SEQ ID No1所示氨基酸序列的牛生長激素釋放因子類似物，其含有在水中的以至少約20mg/ml的濃度存在的至少約50mg的生物活性牛生長激素釋放因子。
6.一種藥物組合物，它含有在水中的以至少約180mg/ml的濃度存在的具有SEQ ID No1所示氨基酸序列的至少約200mg的生物活性牛生長激素釋放因子，以形成可注射用的水性牛生長激素釋放因子溶液，所說溶液基本不含有吸收改性劑和緩沖劑。
7.一種在動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)中達(dá)到在長于35天的時(shí)間內(nèi)具有提高了的內(nèi)源性生長激素濃度的方法，它包括給該動(dòng)物胃腸外施用基本上水性的具有SEQ ID No1所示氨基酸序列的牛生長激素釋放因子，它含有在水中的以至少約180mg/ml的濃度存在的至少約200mg的生物活性牛生長激素釋放因子。
8.一種藥物組合物，它含有在水中的以至少約20mg/ml的濃度存在的具有SEQ ID No1所示氨基酸序列的至少約50mg的生物活性牛生長激素釋放因子，以形成可注射用的水性牛生長激素釋放因子溶液，所說溶液基本上不含有吸收改性劑和緩沖劑。
全文摘要
使用新的組合物可以達(dá)到生物活性生長激素釋放因子以所需的效應(yīng)水平延長向奶牛循環(huán)系統(tǒng)的胃腸外釋放,該組合物中生長激素釋放因子以至少約50mg的劑量并且以至少約20mg/ml的濃度存在于水性液體中。該生長激素釋放因子優(yōu)選以約200mg的劑量并以約180mg/ml的濃度存在于水性液體中。該水性牛生長激素配劑可以在長于7天的時(shí)間內(nèi)將牛生長激素持續(xù)釋放到動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)中。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1202114SQ96198407
公開日1998年12月16日 申請日期1996年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月11日
發(fā)明者T·P·福斯特, W·M·默斯利, J·F·卡普托, M·J·哈格曼 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司