專利名稱：胰島血糖素樣促胰島素肽的經(jīng)頰釋放的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于將藥物，特別是肽類藥物，經(jīng)粘膜給藥特別是通過口腔的頰粘膜釋放到溫血動物體內(nèi)的組合物和方法。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及用于將胰高血糖素樣促胰島素肽(GLIPs)經(jīng)頰釋放到體內(nèi)的組合物和方法。
傳統(tǒng)上針對用口腔膜作為給藥部位進(jìn)行的評估工作非常少。面頰和舌下膜具有比其他給藥途徑更多的優(yōu)點。例如，通過面頰和舌下途徑給予的藥物可迅速發(fā)揮作用，在血液中達(dá)到高濃度，避免了肝代謝的首過效應(yīng)，以及避免了藥物與胃腸道流體的接觸。其他優(yōu)點包括容易接近膜部位以便使藥物能應(yīng)用、限制于局部和易于清除。另外，通過頰粘膜有很好的持續(xù)釋放的潛力。M.Rathbone & J.Hadgraft，74國際藥物學(xué)雜志9(1991)。例如，通過頰粘膜給藥可以比直腸給藥更好地被接受，且一般避免了局部毒性作用，如在經(jīng)鼻給藥中的問題。B.Aungst & N.Rogers，53國際藥物學(xué)雜志227，228(1989)。
舌下途徑比面頰途徑獲得了更多的注意力。舌下粘膜包括舌的腹表面和口腔底面，而頰粘膜形成了頰和唇的內(nèi)皮。舌下粘膜是相對易滲透的，因此可使許多藥物迅速吸收并提供可接受的生物利用度。另外，舌下粘膜是方便的，易接近的，且一般好接受。這種途徑已在臨床研究中用于大量藥物的釋放。這是硝酸甘油的傳統(tǒng)給藥途徑，也用于丁丙諾啡和硝苯地平。D.Harris & J.Robinson，81藥物科學(xué)雜志1(1992)。然而，由于舌下粘膜缺乏適于延遲釋放系統(tǒng)附著的平滑的廣闊區(qū)域和相對固定的粘膜，因此它不太適合緩釋系統(tǒng)。
頰粘膜比舌下粘膜的滲透性低，通過頰粘膜一般達(dá)不到藥物經(jīng)舌下粘膜給藥時獲得的迅速吸收和高生物利用度。D.Harris &J.Robinson，81藥物科學(xué)雜志1，2(1992)?？谇徽衬さ臐B透性可能與該組織的物理特性有關(guān)。舌下粘膜比頰粘膜薄，因此舌下組織的滲透性更好。腭粘膜的厚度在二者之間，但已角質(zhì)化，因此不易滲透，而舌下和頰組織未角化。不過頰粘膜看來很適合延遲釋放系統(tǒng)的附著。
分子透入口腔粘膜的能力顯然也與分子大小，脂質(zhì)溶解性和離子化作用有關(guān)。小分子例如小于約300道爾頓的顯然可迅速地穿過粘膜。然而當(dāng)分子大小增加時，滲透性迅速下降。脂溶性化合物比非脂溶性分子更易透過粘膜。關(guān)于這一點，分子的相對滲透性似乎是與它們的分配系數(shù)有關(guān)。分子的電離程度依分子在膜表面的pKa和pH而定，它對分子滲透性的影響也較大。當(dāng)分子未電離或電荷中和時出現(xiàn)最大吸收；吸收隨電離程度增加而降低。因此，帶有大分子的藥物對通過口腔粘膜吸收存在著相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。
促進(jìn)溶質(zhì)通過生物膜轉(zhuǎn)運的物質(zhì)—滲透增強劑用于給藥是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。V.Lee等人，8 Critical Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems 91(1991)〔下文中稱為“CriticalReviews”〕。滲透增強劑可分為(a)螯合劑(例如EDTA，檸檬酸，水楊酸鹽)，(b)表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉(SDS))，(c)非表面活性劑(不飽和環(huán)狀脲)，(d)膽汁鹽(例如脫氧膽酸鈉，?；悄懰徕c)和(e)脂肪酸(例如油酸，酰基肉堿，甘油一酯和甘油二酯)。增強劑在肽類和非肽類藥物穿過膜轉(zhuǎn)運中的效力似乎與增強劑的疏水性有正向關(guān)系。Critical Reviews 112。例如，膽汁鹽在增強胰島素通過鼻膜的吸收中的效力與膽汁鹽的甾類結(jié)構(gòu)的疏水性正向相關(guān)。Critical Reviews 115。因此，效能的順序為脫氧膽酸鹽＜鵝脫氧膽酸鹽＜膽酸鹽＜烏索脫氧膽酸鹽。脫氧膽酸鹽和膽酸鹽，但不是梭鏈孢酸衍生物，與甘氨酸和牛磺酸的共軛作用不影響它們的增強效能。正如當(dāng)肝素通過狒狒的結(jié)腸給藥時，以部分促凝血酶原激酶時間的延長或血漿脂酶活性的釋放為標(biāo)準(zhǔn)測定的那樣，肝素經(jīng)腸粘膜釋放是不明顯的。不過當(dāng)配方中包括有膽汁鹽，膽酸鈉或脫氧膽酸鈉時檢測到了明顯的活性。Critical Reviews 108。
目前所提出的滲透增強劑的作用機理有多種。這些作用機理，至少對肽類和蛋白質(zhì)藥物來說，包括(1)降低粘液層的粘度和/或彈性，(2)通過增加膜脂質(zhì)雙層的流動性而促進(jìn)經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運，(3)通過改變上皮細(xì)胞層縱向的緊密接合而促進(jìn)副細(xì)胞轉(zhuǎn)運，(4)克服酶催化障壁，和(5)增加藥物的熱力學(xué)活性。Critical Reviews 117-125。
許多滲透增強劑已經(jīng)過測試并發(fā)現(xiàn)它們在促進(jìn)粘膜藥物給藥中是有效的，但是幾乎沒有滲透增強產(chǎn)物已進(jìn)入市場。關(guān)于這一點的原因包括缺乏令人滿意的對刺激的安全性，屏障功能降低，以及睫狀粘膜(mucociliary)清除保護(hù)機理受到損傷。Critical Reviews 169-170。而且增強劑對足夠的功能來說，增強劑和藥物的結(jié)合物優(yōu)選在對著粘膜組織的適當(dāng)位置保持足夠的時間以使增強劑對藥物穿過粘膜的滲透產(chǎn)生幫助。在經(jīng)皮和經(jīng)粘膜的工藝學(xué)中，這經(jīng)常是利用通過粘附性而附著在皮膚層上的斑片或其他裝置來完成的。
口腔粘附劑是本領(lǐng)域中熟知的。參見，例如Tsuk等人，美國專利3,972,995；Lowey，美國專利4,259,314；Lowey，美國專利4,680,323；Yukimatsu等人，美國專利4,740,365；Kwiatek等人，美國專利4,573,996；Suzuki等人，美國專利4,292,299；Suzuki等人，美國專利4,715,369；Mizobuchi等人，美國專利4,876,092；Fankhauser等人，美國專利4,855,142；Nagai等人，美國專利4,250,163；Nagai等人，美國專利4,226,848；Browning，美國專利No.4,948,580；Schiraldi等人，美國再公開專利Re.33,093；和J.Robinson.18 Proc.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.75(1991)。一般來說，這些粘附劑是由親水的基質(zhì)如水溶性的或可膨脹的，可附著在濕粘膜表面的聚合物或聚合物的混合物組成的。這些粘附劑可配制成油膏，薄膜，片劑，錠劑以及其他形式。通常，這些粘附劑使與其混合的藥劑實現(xiàn)了藥物的緩慢釋放或局部釋放。不過也有一些配制成允許通過粘膜吸收到個體的循環(huán)系統(tǒng)中。
胰高血糖素樣促胰島素肽如GLP-1(7-36)酰胺是已研究用于治療糖尿病的抗糖尿病發(fā)生劑，迄今已通過靜脈、皮下或一些其他的侵入途徑給藥，其對于經(jīng)皮釋放來說困難了。在美國有近1千5百萬人受到糖尿病的折磨。約15％是胰島素依賴性糖尿病(IDDM；1型糖尿病)，相信這是因胰島β細(xì)胞的自身免疫破壞而引起的。在這樣的病人中，必須用胰島素療法來維持生命。大約有80％的患者是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM；2型糖尿病)，具有以胰島素分泌破壞和胰島素抵抗性為特征的多相紊亂。有一些看起來象是患NIDDM的病人實際上可能是患有慢性進(jìn)行性形式的IDDM并最終對胰島素產(chǎn)生依賴。不過，大多數(shù)NIDDM患者可不用胰島素治療。他們通常是超重的且具有對該疾病固有的胰島素抗性的肥胖的胰島素抗性。減重，特別是在疾病的早期，可使這些病人血液中的葡萄糖恢復(fù)到正常水平。當(dāng)聯(lián)合后的胰島素抵抗性的影響超過了他們的胰島β細(xì)胞的補償能力時，他們的糖尿病會進(jìn)一步發(fā)展。這些病人體內(nèi)的血漿胰島素水平通常高于沒有糖尿病的正常體重的人，這對他們的肥胖和高血糖來說是不合適的。不肥胖的NIDDM患者可能在胰島素分泌方面僅受到初步損害，其中血漿葡萄糖水平升高不僅引起胰島素抵抗性而且使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步退化。J.E.Gerich，口服促血糖增高劑，321新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1231(1989)。
NIDDM患者一般采用限制飲食和磺酰脲類和/或縮二胍類進(jìn)行治療。H.E.Lebovitz & M.N.Feinglos，磺酰脲類藥物抗糖尿病作用和治療用途的機理，1糖尿病護(hù)理189(1978)。在美國所有處方中約有1％是口服促血糖增高劑。J.E.Gerich，321新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1231(1989)。不幸的是，約11-36％的NIDDM患者在治療1年后不能對飲食和磺酰脲療法產(chǎn)生較好的應(yīng)答。在5-7年中，約一半接受磺酰脲治療的NIDDM患者需要開始胰島素治療。這些患者往往對胰島素有抵抗性，因此要給予高劑量的胰島素，這又導(dǎo)致了可在動脈粥樣硬化的發(fā)生中起重要作用的高胰島素血。D.A.Robertson等人，大血管病和高胰島素血，Bailliere’s臨床內(nèi)分泌學(xué)和代謝407-24(M.Nattras & P.J.Hale編，1988)。
在溫血動物和人體內(nèi)，GLIPs刺激胰島素釋放，減少胰高血糖素分泌，抑制胃排空，并增強葡萄糖的利用。M.K.Gutniak等人，胰高血糖素樣肽-1(7-36)酰胺對常人和糖尿病患者的抗糖尿病發(fā)生作用，326新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1316(1992)；D.M.Nathan等人，胰高血糖素樣肽-1(7-37)對糖尿病和非糖尿病者的促胰島素作用，15糖尿病護(hù)理270(1992)；M.A.Nauck等人，利用外原的胰高血糖素樣肽-1(7-36酰胺)使2型(非胰島素依賴性)糖尿病患者的空腹高血糖癥正常化，36糖尿病學(xué)741(1993)。另外，由于這些肽類藥物的促胰島素作用是絕對依賴葡萄糖的，因此它們是安全的，這限制了用其治療時產(chǎn)生低血糖癥的危險。M.A.Nauck等人，利用外原的胰高血糖素樣肽-1(7-36酰胺)使2型(非胰島素依賴性)糖尿病患者的空腹高血糖癥正?；?6糖尿病學(xué)741(1993)。這些性能使得這樣的肽類藥物在治療非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)時對治療藥有嚴(yán)格的選擇性。
GLP-1(7-36)酰胺是由早期前高血糖素基因形成的胃腸激素。早期前高血糖素是一種多蛋白激素前體，其包含一個20-氨基酸標(biāo)記的肽和一個160-氨基酸前激素，前胰高血糖素(PG)。PG已顯示將在人的胰腺和小腸中不同地形成。C.rskov等人，前胰高血糖素在人的胰腺和腸中的形成過程，30糖尿病學(xué)874(1987)。在胰腺中，其主要產(chǎn)物是(a)胰高血糖素(PG氨基酸33-61)，(b)glycentin相關(guān)的胰肽(GRPP)(PG氨基酸1-30)，和(c)標(biāo)示了大分子肽的主要前胰高血糖素片段(MPGF)(PG氨基酸72-158)，其含有兩個胰高血糖素樣序列。已知有生物活性的僅由前高血糖素產(chǎn)生的胰肽是胰高血糖素。在小腸中，前高血糖素的主要產(chǎn)物是(a)腸高血糖素(PG氨基酸1-69)，它包括氨基酸的胰高血糖素序列，(b)GLP-1(PG氨基酸78-107)，和(c)GLP-2(PG氨基酸126-158)。C.rskov等人，非胰島素依賴性糖尿病和非糖尿病對照者在空腹?fàn)顟B(tài)和口服葡萄糖及靜脈注射精氨酸后血漿中的前高血糖素產(chǎn)物，87臨床檢查雜志415(1991)。
稱之為GLP-1(7-37)的GLP-1(7-36)酰胺的一種變體已對健康個體顯示出具有難以區(qū)分的生物學(xué)作用和代謝率，D.Gefel等人，胰高血糖素樣肽-1類似物對胰島素分泌和3′，5′-腺苷一磷酸形成的作用，126內(nèi)分泌學(xué)2164(1990)；C.rskov等人，胰高血糖素樣肽-17-36酰胺和胰高血糖素樣肽-17-37對健康者的生物學(xué)作用和代謝率是難以區(qū)別的，42糖尿病658(1993)，但是GLP-1(7-36)酰胺是在人體中天然產(chǎn)生的形式，C.rskov等人，從人和豬小腸中獲取的胰高血糖素樣肽-1的完全序列，264生物化學(xué)雜志12826(1989)。長期以來人們相信，在胃腸道中產(chǎn)生的激素介質(zhì)或腸粗胰島素刺激了攝取食物后的胰島素分泌。由于在進(jìn)餐過程中和口服葡萄糖后GLP-1(7-36)酰胺釋放且增強了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放，因此這種肽可以是重要的腸促胰島素。J.M.Conlon，前高血糖素產(chǎn)生的肽命名法，生物合成關(guān)系及生理學(xué)作用，31糖尿病學(xué)563(1988)；J.J.Holst等人，截斷的胰高血糖素樣肽-1，從末梢腸中獲取的一種胰島素釋放激素，211歐洲生化學(xué)會聯(lián)合會通訊169(1987)；M.Gutniak等人，胰高血糖素樣肽-1(7-36)酰胺對正常人和糖尿病患者的抗糖尿病發(fā)生作用，326新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1316(1992)。
針對對磺酰脲顯示出第二級失敗(secondary failure)的NIDDM患者的一種改進(jìn)的治療制度可能提供令人滿意的代謝控制而不會產(chǎn)生顯著的高胰島素血。直到現(xiàn)在，還沒有其他可用于這種治療的藥物的嚴(yán)格選擇物。胰高血糖素樣促胰島素肽如GLP-1(7-36)酰胺似乎是最有糖尿病治療價值的。J.Eng，美國專利No.5,424,286；S.E.Bjorn等人，WO9517510；J.A.Galloway等人，EP 658568；H.Agerbk等人，WO 9505848；D.E.Danley等人，EP 619322；G.C.Andrews，WO9325579；O.Kirk等人，WO 9318785；D.I.Buckley等人，WO9111457；J.F.Habener，美國5,118,666；J.F.Habener，WO 9011296；J.F.Habener，WO 8706941；J.F.Habener，美國專利No.5,120,712。先前已發(fā)現(xiàn)GLIP和磺酰脲的結(jié)合療法對糖血癥和胰島素釋放產(chǎn)生了協(xié)同作用。S.Efendic等人，WO 9318786。
R.W.Baker等人，美國專利No.5,362,496公開了用于戒煙治療的煙堿經(jīng)粘膜給藥的口服劑型。這樣的劑型包括錠劑，膠囊，膠質(zhì)，片劑，油膏，凝膠，膜，和粉劑，它們一般與粘膜保持接觸并迅速崩解或溶化以被立即吸收。J.Kost等人，美國專利No.4,948,587公開了利用超聲波來增強藥物的經(jīng)頰釋放。F.Theeuwes等人，美國專利No.5,298,017描述了藥物，包括肽通過頰粘膜的電轉(zhuǎn)運。J.L.Haslam等人，美國專利No.4,478,822提出了一種可用于經(jīng)頰釋放的藥物釋放系統(tǒng)，其中藥物與在室溫下是液體而在體溫下是半固體或凝膠的聚合物結(jié)合。T.Higuchi等人，美國專利No.4,144,317公開了一種用于藥物釋放的成型體，其中藥物包含在乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中。A.Zaffaroni，美國專利No.3,948,254描述了利用在含有藥物和固體藥物載體的封閉容器周圍圍繞著微孔壁的設(shè)備來經(jīng)頰釋放藥物，在這些孔中含有控制藥物釋放速率的介質(zhì)。
由上文所述可見，用于胰高血糖素樣促胰島素肽如GLP-1(7-36)酰胺的長時間經(jīng)頰釋放的組合物及方法將受到重視，這也將是該領(lǐng)域中的顯著進(jìn)步。
本發(fā)明的目的是提供一種容易接近給藥部位的用于GLIP給藥的劑型和方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種能使患者易接受和適應(yīng)的用于GLIP給藥的劑型和方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種能使劑型在較長時間內(nèi)限制于局部以達(dá)到最大藥物吸收的用于GLIP給藥的劑型和方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種能提供劑型的可接受的組織相容性的用于GLIP給藥的劑型和方法。
這些以及其他目的是通過提供一個用于將胰高血糖素樣促胰島素肽經(jīng)頰釋放到個體的頰粘膜的藥物釋放系統(tǒng)來實現(xiàn)的，該系統(tǒng)包含(a)包含有效量的胰高血糖素樣促胰島素肽和有效量的用于增強胰高血糖素樣促胰島素肽通過頰粘膜的滲透的滲透增強劑的藥物組合物；和(b)使藥物組合物與頰粘膜維持藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的裝置，其中藥物組合物與維持裝置結(jié)合成一個單個的制劑。
該藥物釋放系統(tǒng)優(yōu)選表現(xiàn)為確定外形的形狀如片劑，貼片，或錠劑；或者表現(xiàn)為游離形式如凝膠，油膏，霜或膠質(zhì)。在優(yōu)選的確定外形的形狀如片劑或貼片中，使藥物組合物與頰粘膜維持藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的方式是采用粘附劑。
滲透增強劑優(yōu)選自下列成員干擾細(xì)胞膜化合物，溶劑，甾族洗滌劑，膽汁鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑，脂肪酸，及其混合物。優(yōu)選的有機溶劑選自C2或C3醇，C3或C4二醇，DMSO，DMA，DMF，1-正十二烷基-環(huán)氮雜環(huán)-庚-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)吡咯烷酮，甘油三乙酸酯，碳酸丙烯酯和異山梨糖醇二甲酯，及其混合物。優(yōu)選的干擾細(xì)胞膜化合物選自肉豆蔻酸異丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，一油酸甘油酯，二油酸甘油酯，三油酸甘油酯，一硬脂酸甘油酯，一月桂酸甘油酯，一月桂酸丙二醇酯，十二烷基硫酸鈉，和脫水山梨糖醇酯及其混合物。優(yōu)選的膽汁鹽是選自下列成員的甾族洗滌劑膽烷酸的天然及合成鹽，及其混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的片劑包含一個由親水性聚合物組成的粘附層，它有一個適于與口腔的第一層組織接觸且當(dāng)其濕潤時附著在其上的表面，和一個與相鄰的藥物/增強劑層接觸并附著其上的相反表面，該藥物/增強劑層含有滲透增強劑和胰高血糖素樣促胰島素肽，當(dāng)粘附劑層接觸并附著在第一層組織優(yōu)選為齦上時，藥物/增強劑層適于與頰粘膜接觸并與其有藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系。優(yōu)選親水性聚合物包含至少下列成員中一種羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，葡聚糖，瓜爾樹膠，聚乙烯吡咯烷酮，果膠，淀粉，明膠，酪蛋白，丙烯酸聚合物，丙烯酸酯的聚合物，丙烯酸共聚物，乙烯聚合物，乙烯共聚物，乙烯醇的聚合物，烷氧基聚合物，聚環(huán)氧乙烷聚合物，聚醚，以及它們的混合物。同樣優(yōu)選的是粘附層還含有選自下列成員中的一種或多種物質(zhì)填料，片劑賦形劑，潤滑劑，調(diào)味劑和染料，藥物/增強劑層還含有選自下列成員中的一種或多種物質(zhì)片劑賦形劑，填料，調(diào)味劑，掩味劑，染料，穩(wěn)定劑，酶抑制劑和潤滑劑。優(yōu)選的胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。這樣的片劑公開并要求于美國專利申請序列號(與此同一日期的申請)。
另一種適于使用的雙層片劑形式公開于美國專利5,346,701。
另一種優(yōu)選的確定外形的產(chǎn)品是經(jīng)頰貼片，它即可以是基質(zhì)貼片，也可以是貯庫貼片。在優(yōu)選的基質(zhì)貼片中，胰高血糖素樣促胰島素肽和滲透增強劑懸浮或分散在粘附劑中。在優(yōu)選的貯庫貼片中，胰高血糖素樣促胰島素肽和滲透增強劑包含在貯庫中。這樣的基質(zhì)和貯庫貼片的典型是美國專利4,849,224；4,983,395；5,122,383；5,202,125；5,212,199；5,227,169；5,302,395；5,346,701中闡述的那些。
本發(fā)明的藥物組合物還可進(jìn)一步包含有效量的磺酰脲。
用于將經(jīng)頰釋放的胰高血糖素樣促胰島素肽釋放到個體的頰粘膜的方法，包括讓頰粘膜與釋放系統(tǒng)相接觸，該系統(tǒng)包括(a)包括有效量的胰高血糖素樣促胰島素肽和有效量的用于增強胰高血糖素樣促胰島素肽通過頰粘膜滲透的滲透增強劑的藥物組合物；和(b)使藥物組合物與頰粘膜維持藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的裝置，其中藥物組合物與維持裝置結(jié)合成一個單個的制劑；使所述釋放系統(tǒng)與所述粘膜接觸足夠長的時間，以使有效量的所述肽釋放到所述個體體內(nèi)。
治療糖尿病的方法，它包含將用于經(jīng)頰釋放的胰高血糖素樣促胰島素肽釋放到個體的頰粘膜中，包含讓頰粘膜與釋放系統(tǒng)相接觸，該系統(tǒng)包括(a)包括有效量的胰高血糖素樣促胰島素肽和有效量的用于增強胰高血糖素樣促胰島素肽通過頰粘膜滲透的滲透增強劑的藥物組合物；和(b)使藥物組合物與頰粘膜維持藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的裝置，其中藥物組合物與維持裝置結(jié)合成一個單個的制劑；使所述釋放系統(tǒng)與所述粘膜接觸足夠長的時間，以使有效量的所述肽釋放到所述個體體內(nèi)。


圖1所示為按照本發(fā)明的雙層片劑劑型的剖面示意圖，其中的含藥層與頰粘膜有藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系。
圖2所示為按照本發(fā)明的具有任選粘附劑表層的基質(zhì)貼片的剖面示意圖。
圖3所示為按照本發(fā)明的液體貯庫貼片的剖面示意圖。
圖4所示為用按照本發(fā)明的雙層片劑通過頰側(cè)給藥而給予了安慰劑(虛線)或GLP-1(7-36)酰胺(實線)的空腹者的血糖測定結(jié)果。
圖5所示為用按照本發(fā)明的雙層片劑通過頰側(cè)給藥而給予了安慰劑(○)或GLP-1(7-36)酰胺(●)者的血漿胰島素測定結(jié)果。
圖6所示為用按照本發(fā)明的雙層片劑通過頰側(cè)給藥而給予了安慰劑(○)或GLP-1(7-36)酰胺(●)者的血漿胰高血糖素的測定結(jié)果。
圖7所示為用按照本發(fā)明的雙層片劑通過頰側(cè)給藥而給予了安慰劑(虛線)或藥物(實線)者的血漿GLP-1(7-36)酰胺的測定結(jié)果。
圖8所示為以不同劑量通過皮下給藥的空腹者的血漿GLP-1測定結(jié)果(◆)安慰劑；(■)0.15nmol/kg；(▲)0.50nmol/kg；(X)1.50nmol/kg；(☆)4.50nmol/kg。
在公開和描述本發(fā)明的用于經(jīng)頰釋放胰高血糖素樣促胰島素肽的組合物及方法前，應(yīng)理解本發(fā)明并不限于本文中公開的特定的制劑、方法步驟和物質(zhì)，因此制劑、方法步驟和物質(zhì)可以稍有變化。還應(yīng)理解本文所采用的術(shù)語目的僅僅是為了描述特定的實施方案而絕沒有限制作用，本發(fā)明范圍將僅由附加的權(quán)利要求及其等效物來限定。
必須注意的是，除非在上下文中另有清楚的說明，否則在本說明書和所附的權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“a，”“an，”和“the”包括復(fù)數(shù)對象。因此，例如，含有“胰高血糖素樣促胰島素肽”的雙層片劑包括兩種或多種這樣的肽的混合物，“粘附劑”包括一種或多種這樣的粘附劑，“膽汁鹽”包括兩種或多種這樣的膽汁鹽的混合物。
在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中將使用與下面所列出的定義相一致的術(shù)語。
本文中所用的“胰高血糖素樣促胰島素肽”或“GLIP”是指顯示出與胰高血糖素基本相似的氨基酸序列的促胰島素肽，如GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段，其中所述前體，類似物，和片段具有促胰島素或胰島素刺激活性。這樣的前體，類似物，和片段包括具有GLP-1(7-36)酰胺的基本序列的多肽，其中一個或多個L-氨基酸殘基可與其C-末端或N-末端結(jié)合，例如GLP-1(7-37)；其中C-末端含有羧基，酰胺或取代酰胺，酯，或鹽；及其結(jié)合物。此定義中也包括與GLP-1(7-36)酰胺基本同源的肽及其類似物，條件是這樣的同源肽也有促胰島素活性。本文中所用的“基本同源”是指盡管初級結(jié)構(gòu)不同但保持了官能度的肽。例如，與GLP-1(7-36)酰胺基本同源的肽是盡管它可能包括其他氨基酸殘基或是其截短物，缺失變體，或取代變體，但仍保持了作為促胰島素劑的官能度的肽。取代變體是含有一個或多個氨基酸殘基的保守替換的肽。保守替換是一個氨基酸殘基替換了另一個氨基酸殘基，但仍保持了該肽的官能度，在這種情況下，官能度是作為促胰島素劑。列入某種保守替換基團的氨基酸殘基有時可在同一基團中替換另一個氨基酸殘基。保守替換基團的一種分類如下(a)pro；(b)Ala，Gly；(c)Ser，Thr；(d)Asn，Gln；(e)Asp，Glu；(f)His；(g)Lys，Arg；(h)Cys；(I)Ile，Leu，Met，Val；和(j)Phe，Trp，Tyr。M.Jimenez-Montano & L.Zamora-Cortina，氨基酸序列生成的發(fā)展模型及其在哺乳動物α-血紅蛋白鏈的研究中的應(yīng)用，Proc.VIIth Int’l Biophysics Congress，Mexico City(1981)。另一種這樣的分類描述于M.Dayhoff等人，蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)圖冊1978(Nat’lBiomed.Res.Found.，Washington，D.C.)，在此結(jié)合參考。被認(rèn)為是基本同源的其他變化包括D-氨基酸取代了天然L-氨基酸，氨基酸衍生物的取代如含有其他側(cè)鏈的那些，以及非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸的取代，即稀有的或不產(chǎn)生于蛋白質(zhì)中的α-氨基酸?；就措牡某跫壗Y(jié)構(gòu)僅受功能限制。
本文所用的“肽”是指任何長度的肽并包括蛋白質(zhì)。本文中所用的術(shù)語“多肽”和“寡肽”對大小沒有任何特別的限制意義，除非對大小另有特定說明。
本文中所用的“化學(xué)增強劑”，“滲透增強劑”等包括所有能增加滲透物、藥物或其他分子穿過粘膜的流量的增強劑且僅受官能度的限制。換句話說，所有干擾細(xì)胞膜化合物，溶劑，甾族洗滌劑，膽汁鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑，脂肪酸，以及任何其他化學(xué)增強劑都包括在內(nèi)。
藥物或分析物穿過粘膜的流量可通過改變抵抗性(擴散系數(shù))或改變驅(qū)動力(擴散梯度)而增加。流量也可通過使用所謂的滲透或化學(xué)增強劑而增加。
滲透增強劑由兩種基本類型的成分組成，即干擾細(xì)胞膜化合物和溶劑或含有干擾細(xì)胞膜化合物和溶劑的二元系統(tǒng)。如上所述，其他類型的滲透增強劑也是已知的，如甾族洗滌劑，膽汁鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑和脂肪酸。
細(xì)胞膜干擾化合物在局部藥物制劑中的用途和在通過皮膚或粘膜的藥物釋放中的功能是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這些化合物被認(rèn)為是通過擾亂角質(zhì)層細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)而幫助皮膚滲透的。歐洲專利申請43,738，1982年6月13日公開，其中列出了這樣的化合物，該文結(jié)合在此參考。相信任何干擾細(xì)胞膜化合物都可用于本發(fā)明目的。典型的干擾細(xì)胞膜化合物可用下式表示R-X其中R是約7-16個碳原子的直鏈烷基，約7-22個碳原子的非末端鏈烯基，或約13-22個碳原子的支鏈烷基，X是-OH，-COOCH3，-COOC2H5，-OCOCH3，-SOCH3，-P(CH3)2O，-COOC2H4OC2H4OH，-COOCH(CHOH)4CH2OH，-COOCH2CHOHCH3，-COOCH2CH(OR″)CH2OR″，-(OCH2CH2)mOH，-COOR′，或-CONR′2，其中R1為-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，或-C2H4OH；R″為-H或約7-22個碳原子的非末端鏈烯基；m為2-6；條件是當(dāng)R″為鏈烯基，X為-OH或-COOH時，在順式構(gòu)型中至少有一個雙鍵。
合適的溶劑包括水；二醇如丙二醇和甘油；一元醇如乙醇，丙醇，和高級醇；DMSO；二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；2-吡咯烷酮；N-(2-羥乙基)吡咯烷酮；N-甲基吡咯烷酮；1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮和其他n-取代烷基-氮雜環(huán)烷基-2-酮(阿綜)等。
美國專利4,537,776，Cooper，1985年8月27日公開，其中就某些二元系統(tǒng)增強滲透的用途的現(xiàn)有技術(shù)和背景資料作了詳細(xì)總結(jié)描述。因為其已公開得很完全，因此該文中所用的資料和術(shù)語作為參考結(jié)合在此。
與此相似，上文提到的歐洲專利申請43,738指出利用挑選出的二醇作為溶劑與寬范疇的細(xì)胞膜擾亂化合物一起來釋放親脂的藥理學(xué)活性化合物。因為歐洲專利申請43,738已詳細(xì)公開了干擾細(xì)胞膜化合物和二醇，因此其也作為參考結(jié)合在此。
用于增強metaclopramide滲透的二元系統(tǒng)公開于英國專利申請GB2,153,223A，1985年8月21日公開，其由C8-32脂族一元羧酸(如果是C18-32則是不飽和的和/或分支的)的一價醇酯或C6-24脂族一元醇(如果是C14-24則是不飽和的和/或分支的)和N-環(huán)化合物如2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮等組成。
由二甘醇單乙基醚或單甲基醚與丙二醇單月桂酸酯和月桂酸甲酯組成的增強劑的結(jié)合物公開于美國專利4,973,468中，用于增強類固醇如孕激素類和雌激素類的經(jīng)皮釋放。美國專利4,820,720公開了由單月桂酸甘油酯和乙醇組成的、用于經(jīng)皮釋放藥物的二元增強劑。美國專利5,006,342列出了許多用于經(jīng)皮給藥的、由脂肪酸酯或C2-C4鏈烷二醇的脂肪醇醚組成的增強劑，其中酯/醚的脂肪酸/醇部分為約8-22個碳原子。美國專利4,863,970顯示了局部應(yīng)用的滲透增強組合物，其含有包含在滲透增強賦形劑中的活性滲透物，其中含有特定量的一種或多種干擾細(xì)胞膜化合物如油酸，油醇，和油酸的甘油酯；C2或C3鏈烷醇以及惰性稀釋劑如水。
其他不一定與二元系統(tǒng)相聯(lián)系的滲透增強劑包括DMSO或DMSO的水溶液，如Herschler，美國專利3,551,554，Herschler，美國專利3,711,602，和Herschler，美國專利3,711,606中指出的，和如Cooper，美國專利4,557,943中提到的阿綜(n-取代烷基-氮雜環(huán)烷基-2-酮)。
本文中所用的“膽汁鹽”是指甾族洗滌劑，它們是膽烷酸的天然或合成鹽，例如膽酸和脫氧膽酸的鹽或這種鹽的結(jié)合物，也包括未電離的酸形式。膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸的軛合物的鹽是優(yōu)選的，尤為優(yōu)選的是與牛磺酸的鹽。具有相同物理性能且也起滲透增強劑作用的膽汁鹽類似物也包括在這一定義內(nèi)。“NaTC”是膽汁鹽，?；悄懰徕c?！癈HAPS”是膽汁鹽類似物，3-[3-膽酰氨基丙基)二甲氨基]-1-硫酸丙酯，內(nèi)鹽。
本文中所用的“經(jīng)粘膜”，“經(jīng)頰”以及類似術(shù)語是指胰高血糖素樣促胰島素肽進(jìn)入并通過頰粘膜而達(dá)到其有效治療血液濃度或深組織濃度的通道。
本文中所用的“有效量”是指無毒但足以提供預(yù)期的系統(tǒng)作用并在任何醫(yī)學(xué)治療時能以適當(dāng)?shù)膬?yōu)點/危險比實現(xiàn)這一點的胰高血糖素樣促胰島素肽的量。本文中所用的滲透增強劑的有效量是指為了提供預(yù)期的粘膜滲透性的提高和，相應(yīng)地，預(yù)期的滲透深度，給藥速率和藥物釋放量而挑選出的滲透增強劑的用量。
本文中所用的“粘附劑”，“粘附聚合物”，“粘膜粘附劑”或這種類似的術(shù)語是指親水性聚合物，天然或合成的，通過親水性設(shè)計使其即可以是水溶性的也可以是可膨脹的，并且是與增強劑和胰高血糖素樣促胰島素肽相適應(yīng)的。這樣的粘附劑的功能是將劑型附著到口腔的粘膜組織如齦上。這樣的粘附劑包括羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，葡聚糖，gaur樹膠，聚乙烯吡咯烷酮，果膠，淀粉，明膠，酪蛋白，丙烯酸聚合物，丙烯酸酯的聚合物，丙烯酸共聚物，乙烯聚合物，乙烯共聚物，乙烯醇的聚合物，烷氧基聚合物，聚環(huán)氧乙烷聚合物，聚醚，以及它們的混合物等等。
“系統(tǒng)”，“藥物釋放系統(tǒng)”，“經(jīng)粘膜釋放系統(tǒng)”等是指藥物組合物的單位劑型，包括載體，增強劑，以及其他成分，其中藥物組合物含在或附在用于維持藥物組合物與頰粘膜的藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的裝置上。這樣的裝置即可以是貼片，片劑，錠劑，或其他針對頰粘膜的使藥物連續(xù)釋放到其上進(jìn)行系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的確定外形的設(shè)備，也可以配制成能直接應(yīng)用于頰粘膜的游離形式，如霜，凝膠，膠質(zhì)，油膏等。術(shù)語“錠劑”包括軟錠劑，糖錠，morsulus，糖丸，trochiscus等?！坝坞x形式”是指該制劑在應(yīng)用時可展開或延展成預(yù)期形狀?！按_定外形”是指該制劑具有由設(shè)備確定了的形式。優(yōu)選所用的裝置將是一種設(shè)備如片劑或者基質(zhì)或液體貯庫貼片?；|(zhì)貼片含有懸浮或分散于粘附劑層中的藥物，滲透增強劑，以及其他任選成分。貯庫貼片含有置于容貯庫中的藥物，滲透增強劑，以及其他任選成分，它們可以是液體形式的，或者該液體被試劑如礦物油，礦脂和各種含水膠凝劑以及親水性聚合物膠凝化或稠化。讓這樣的貯庫或基質(zhì)貼片與頰粘膜接觸并利用合適的粘附劑使其固定就位。在貯庫貼片中，藥物組合物是通過與頰粘膜直接接觸的構(gòu)成貯庫底面的可滲透膜而應(yīng)用到頰粘膜上的。
本發(fā)明的實施方法可在限定范圍內(nèi)進(jìn)行變化，但必需將預(yù)期的藥物組合物應(yīng)用于頰粘膜上，以使藥物開始釋放并持續(xù)足夠長的時間以提供預(yù)期的藥理學(xué)或生物學(xué)應(yīng)答。用于釋放GLIP的雙層片劑根據(jù)圖1，它顯示了按照本發(fā)明的用于GLIP通過頰粘膜給藥的劑型。該劑型為雙層片劑10，通過它使得抑制GLIP通過粘膜組織的有效經(jīng)膜流量的藥物/粘附劑相互作用被大大削弱或消除了。該雙層片劑10包含一個粘附層12和一個活性或含藥層14。粘附層12配制成可附著到口腔的粘膜表面，以使活性層14與粘膜組織如頰粘膜有藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系，由此藥物通過粘膜滲透并吸收到個體的血流中。在圖1說明的實施方案中，片劑10置于口腔中以使粘附層12附著在齦(角化的)表面16上，而活性層14與頰粘膜18有藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系。
雙層片劑是用合適的壓片機通過傳統(tǒng)的雙層片劑壓縮技術(shù)制成的。根據(jù)圖1，雙層片劑10由粘附層12和活性或含藥層14組成，為了便于應(yīng)用，它們可以是不同的顏色以將各層區(qū)別開。將含藥的非粘附層14標(biāo)記出來有助于患者用藥并防止其他口腔組織附帶粘附到片劑上。粘附層12可以通過將成分干燥混合后壓縮成片而制備，或者將該成分混合物進(jìn)行濕法制粒然后按照可接受的制藥技術(shù)進(jìn)行壓片。一般說來，合適的是將粘附劑聚合物和任何助劑如填充劑，片劑賦形劑，潤滑劑，調(diào)味劑，染料等混合，然后用壓片機壓制該混合物。
首先將藥物與滲透增強劑以及任何其他助劑如片劑賦形劑，染料，調(diào)味劑，掩味劑，穩(wěn)定劑，酶抑制劑，潤滑劑等均勻混合制備成含藥或活性層14?？梢杂酶煞ɑ旌匣蛴贸Ｒ?guī)的濕法制粒及篩制技術(shù)后再進(jìn)行干燥。無論怎樣，都再將混合后的含藥層成分置于已部分壓縮的粘附劑上，再將這兩層壓在一起。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識到首先制備含藥層，然后再制備粘附層，這樣也可制成速溶片劑。
本發(fā)明組合物的含藥層和粘膜接觸的表面積優(yōu)選制成大小約為0.05cm2-10cm2，優(yōu)選約0.07cm2-5cm2，約0.18cm2-5cm2是最佳的。一般含藥或活性層的厚度為約0.1-3mm，優(yōu)選約0.5-2mm。
下述實施例闡述了按照本發(fā)明的雙層片劑的制備方法。實施例1用下述方法制備雙層片劑。用70重量份的聚環(huán)氧乙烷(Polyox301N；Union Carbide)，20重量份聚丙烯酸(Carbopol 934P；B.F.Goodrich)，和10重量份可壓縮的木糖醇/羧甲基纖維素填充劑(Xylitab 200；Xyrofin)制備粘附層。將這些成分在缸中滾動混合3分鐘。然后將該混合物轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)皿中并用無水乙醇快速濕法制粒，制成半面團樣稠度的軟材。立即并迅速地將該軟材壓過14目(1.4mm篩孔)不銹鋼篩，所得濕顆粒附著其上。用多孔鋁箔將篩子蓋上，在30℃下將該濕顆粒干燥過夜。將干燥后的顆粒從篩子上除下來，然后通過20目(0.85mm篩孔)篩以進(jìn)一步減小顆粒的尺寸。用乳缽和研杵將未通過20目篩的顆粒簡單研磨使成微細(xì)粉末，然后再通過20目篩。然后將所得顆粒置于混合缸中，加入0.25重量份的硬脂酸和0.06重量份的薄荷調(diào)味劑(Universal Flavors)并混合成顆粒。各成分的最終重量百分?jǐn)?shù)是69.78％的聚環(huán)氧乙烷，9.97％可壓縮的木糖醇/羧甲基纖維素填充劑，19.94％聚丙烯酸，0.25％硬脂酸，和0.06％薄荷調(diào)味劑。將50mg該混合物置于0.375英寸直徑的塑模上并用0.25公噸壓力在Carver Press Model C上預(yù)壓3秒鐘形成粘附層。
用49.39重量份的甘露糖醇，34.33重量份的羥丙基纖維素(Klucel LF；Aqualon，Wilmington，Delware)和15.00重量份的牛磺膽酸鈉(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin)制備活性層，將它們在缸中滾動混合3分鐘。然后將該混合物轉(zhuǎn)移到蒸發(fā)皿中并用無水乙醇快速濕法制粒，制成半面團樣稠度的軟材。立即并迅速地將該軟材壓過14目不銹鋼篩，所得濕顆粒附著其上。用多孔鋁箔將篩子蓋上，在30℃下干燥該濕顆粒。然后將干燥后的顆粒順序通過20目，40目(0.425mm篩孔)和60目(0.25mm篩孔)篩以進(jìn)一步減小顆粒的尺寸。用乳缽和研杵將未通過篩子的顆粒簡單研磨使成微細(xì)粉末，然后再通過篩子。過篩后的顆粒稱重，然后通過幾何稀釋法將0.91重量份的GLP-1(7-36)酰胺和0.06重量份的FD&C黃色#6HT鋁色淀染料順序與該干燥顆粒混合。然后將該染色后的顆粒置于混合缸中并與0.25重量份的硬脂酸鎂(潤滑劑)和0.06重量份的薄荷調(diào)味劑一起滾動混合3分鐘。將50mg這種物質(zhì)的樣品置于部分壓縮的粘附劑層上，然后將這兩層用1.0噸壓力壓3秒鐘，得到適于經(jīng)頰釋放的雙層片劑。
通過此過程制得了齒齦片劑，其中活性層含有0.91％重量的GLP-1(7-36)酰胺，15％重量的NaTC，和84.09％重量的填充劑，潤滑劑，著色劑，助劑或調(diào)味劑。實施例2采用實施例1的方法，只是改變了活性層成分的用量，活性層含有65.30％重量的甘露糖醇，34.33％重量的羥丙基纖維素，0.25％硬脂酸鎂，0.06％FD&C黃色#6HT鋁色淀染料，和0.06％薄荷調(diào)味劑。該方法制得了適用于人志愿者體內(nèi)雙盲研究的安慰劑片劑。實施例3用實施例1的方法制備頰部片劑，其中活性層所含原料量相同，只是通過干法混合而不是用溫法制粒來制備。用于GLIP釋放的頰貼片圖2顯示了用于GLIP經(jīng)頰釋放的膜貼片，其中貼片20由位于內(nèi)層的藥物/增強劑/聚合物層21和外層的與活性層21直徑相同的外層惰性膜層22組成。不過，該貼片的外層惰性層也可以延伸到內(nèi)層活性層的邊緣以外并在其下表面上還含有粘膜粘附劑(未顯示)，或者如圖2中所示，有一個任選的表層23，在該表層23的惰性表面上含有粘膜粘附劑，表層23伸展到活性層21和惰性膜層22二者的邊緣以外。在這種方式下，活性或惰性層完全被附著在粘膜上的表層膜包圍并進(jìn)一步確保藥物/增強劑結(jié)合物將保持在其施用的口腔粘膜面上，直到層中的藥物/增強劑部分已充分釋放。任選的表層23也可以是具有預(yù)期的分子量截流(MWCO)孔結(jié)構(gòu)的選擇性滲透膜。在某些情況下，膜22和表層23均為MWCO膜將是有益的，它們各自有不同的可控制或改變水或其他物質(zhì)通過這種膜的量或程度的MWCO值。
圖3顯示了本發(fā)明用于將胰高血糖素樣促胰島素肽釋放到頰粘膜中的液體貯庫貼片。該液體貯庫貼片描述于美國專利No.4,849,224中，此文結(jié)合在此作為參考。如該專利中所描述，這樣的產(chǎn)品一般顯示為圖3中的24，它是由可熱封的背膜26的表層組成，該表層具有可用作容納藥物組合物的貯庫28的倒置的杯形凹槽。該背膜的外邊緣的內(nèi)面帶有一個與貯庫的外周粘附的環(huán)形層30。在貯庫下面，粘附劑外周環(huán)向內(nèi)是一個藥物組合物可滲透的膜層32。在膜32和部分背膜26下有一個可密封的桿內(nèi)套34?？擅芊鈼U的釋放套36覆蓋著整個裝置的下表面并構(gòu)成該產(chǎn)品的底面。產(chǎn)品18的膜和背膜之間有一個熱密封塊38。另一種可與本發(fā)明結(jié)合使用的液體貯庫型產(chǎn)品描述于美國專利No.4,983,395中，該文結(jié)合在此參考。實施例4利用500 MWCO透析膜作為外覆蓋層制備含有400μg GLP-1(7-36)酰胺的頰貼片制劑。向小玻璃瓶中加入278.3μl 30％重量的NaTC水溶液和59μl 1.2％重量的GLP-1(7-36)酰胺水溶液，攪拌該溶液直到形成澄清溶液。向其中加入含有1130.8μl 19.85％羥丙基纖維素的乙醇溶液并攪拌直到得到均勻混合物。然后將718μl該混合物澆注到已在70℃下干燥箱中干燥成干基質(zhì)的500 MWCO透析膜上，將它們置于玻璃塑模中并干燥過夜。將過量的膜從半透明的均勻活性層周圍切去，得到表面積約5cm2的頰貼片。該貼片的活性層含有400μg GLP-1(7-36)酰胺(4.8％重量)，45mg NaTC(15％重量)，和100.4mg羥丙基纖維素(34％重量)。實施例5用于GLIP釋放的錠劑用本領(lǐng)域中熟知的制備錠劑的方法，通過將400μg GLP-1(7-36)酰胺摻入由糖和粘膠制成并含有15％重量NaTC的質(zhì)塊中，然后將該混合物空氣干燥，從而制得用于胰高血糖素樣促胰島素肽的經(jīng)頰釋放的錠劑。實施例6用于GLIP釋放的游離型劑型通過下述方法制備用于釋放胰高血糖素樣促胰島素肽的游離型劑型將400μg GLP-1(7-36)酰胺摻入由約15％重量的NaTC和85％重量的水組成的液體混合物中，向12ml該混合物中加入0.15g聚羧乙烯1342丙烯酸共聚物，將該混合物勻化得到膠凝化藥物組合物。GLIP釋放的體內(nèi)試驗實施例7該實施例描述了在隨機分組條件下的雙盲的、安慰劑對照的、交叉比較的治療結(jié)果。挑選8位健康的志愿者進(jìn)行該體內(nèi)研究，分別接受按照實施例1和2制備的的含有400μg GLP-1(7-36)酰胺的含藥雙層片劑或安慰劑后，測定他們體內(nèi)的血糖，胰島素，胰高血糖素和GLP-1(7-36)酰胺濃度。志愿者的選定標(biāo)準(zhǔn)是有正常葡萄糖耐受，體重在22＜BMI＜26，知道并同意參與該研究，年齡為20-60歲的。排除的標(biāo)準(zhǔn)是有葡萄糖耐受損傷(2小時葡萄糖耐受試驗；OGTT)，胃腸癥狀，正在進(jìn)行治療或正患病，急性感染，異常試驗室變量(血紅蛋白，血細(xì)胞比容，白細(xì)胞，肌酸酐，膽紅素，鈣，鉀，鈉，堿性磷酸酶，γ-GT，SGOT，SGPT，膽甾醇，和甘油三酯)，以及血壓大于185mmHg收縮壓和/或90mmHg舒張壓的。
按照受試者在研究中的登記順序給他們分配受試號。分配給每個受試者的號確定其接受的治療順序。接受治療順序1者先用藥物，然后用安慰劑進(jìn)行治療，接受治療順序2者先用安慰劑，再用藥物進(jìn)行治療。
受試者在治療前一晚通知其禁食。在臨床上給予這些受試者含藥的雙層片劑或安慰劑。時間為0時，將雙層片劑應(yīng)用于受試者的齒齦，活性層與唇的組織或面頰的內(nèi)皮接觸，受試者處于睡眠姿勢。4.5小時后除去該雙層片劑。這一期間不允許進(jìn)食直到4.5小時后給予標(biāo)準(zhǔn)餐，任何時候都不許吃東西。標(biāo)準(zhǔn)餐含有550千卡熱量，來自蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的能量分別為28％、22％和50％。試驗持續(xù)到雙層片劑應(yīng)用后8小時，9小時后受試者離開醫(yī)院。在臨床中受試者由護(hù)士給藥并始終處于觀測下。在試驗期間干擾或破壞受試者良好狀態(tài)的任何癥狀或感覺都仔細(xì)記錄。每次試驗前測定禁食狀態(tài)下的標(biāo)準(zhǔn)安全變量。時常監(jiān)測血糖，低血糖時(＜2.5mmol/1)給予葡萄糖輸液。如果有任何受試者出現(xiàn)低血糖癥狀，為了安全原因?qū)y定血液外葡萄糖。每次試驗間有1-4天的清除期。該研究在首批志愿者登記后6周內(nèi)完成。
在用藥前10分鐘，以及用藥后5、10、15、20、25、30、40、50、60、75、90、120、150、180、210、240和270分鐘，6小時和8小時時采集血樣進(jìn)行藥物動力學(xué)分析。將樣品冷凍直到利用雙倍抗體放射免疫測定法(RIA)測定其GLP-1(7-36)酰胺含量。利用HPLC測定雙層片劑樣品的肽含量。利用梯形規(guī)則通過曲線下面積(AUC)計算平均血糖、胰島素、胰高血糖素和GLP-1(7-36)酰胺濃度。以肽的血漿濃度為基準(zhǔn)，計算GLP-1(7-36)酰胺的最大濃度(Cmax)，半衰期(T)，和最大血液濃度對應(yīng)的時間(Tmax)。檢驗結(jié)果是否為正態(tài)分布。對正態(tài)分布的樣品進(jìn)行雙尾t檢驗，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用Wilcoxon等級和測驗。所有統(tǒng)計檢驗使用0.05顯著水平。
圖4顯示了給予安慰劑(虛線)或藥物(實線)的受試者的血糖測定結(jié)果。安慰劑組的血糖水平從雙層片劑應(yīng)用前10分鐘到應(yīng)用后270分鐘都保持相對恒定。在相同的時間期限內(nèi)，接受GLP-1(7-36)酰胺滴劑的受試者的血糖水平在用藥20分鐘后低于安慰劑組，約50分鐘達(dá)到最低水平，約為3mmol/L，約90分鐘恢復(fù)到正常水平。進(jìn)食后兩組的血糖水平是難區(qū)分開的。這些數(shù)據(jù)顯示用按照本發(fā)明的雙層片劑將GLP-1(7-36)酰胺經(jīng)頰給藥使得與安慰劑對照組相比血糖水平顯著降低。
圖5顯示了給予安慰劑(○)或藥物(●)的受試者的血漿胰島素測定結(jié)果。在雙層片劑給藥前10分鐘到給藥后270分鐘的期間內(nèi)，安慰劑組的血漿胰島素水平保持相對恒定或輕微下降。給藥后10分鐘接受GLP-1組的血漿胰島素水平迅速從正常水平升高，到給藥后15分鐘升高到正常水平的約3倍。GLP-1(7-36)酰胺給藥后約20分鐘達(dá)到血漿胰島素水平峰值，約50分鐘又迅速下降到正常水平。其他時間，藥物組的胰島素水平與安慰劑組的胰島素水平一致。因此，GLP-1(7-36)酰胺經(jīng)頰給藥使得血漿胰島素濃度迅速升高，接著迅速下降，這都發(fā)生在藥物給藥后的1小時內(nèi)。
圖6顯示了給予安慰劑(○)或藥物(●)的受試者的血漿胰高血糖素測定結(jié)果。從雙層片劑給藥前10分鐘直到其給藥后270分鐘，安慰劑組的血漿胰高血糖素水平緩慢而平穩(wěn)地下降。藥物組的血漿胰高血糖素水平從0時開始急劇下降，直到約30分鐘后顯著低于安慰劑組，然后該濃度又急劇升高到顯著高于安慰劑組，給藥后約60-75分鐘達(dá)到峰值。從此峰值開始，血漿胰高血糖素水平不斷下降直到藥物給藥后約150分鐘開始與安慰劑組的水平一致。這些數(shù)據(jù)表明GLP-1(7-36)酰胺經(jīng)頰給藥后使血漿胰高血糖素水平迅速下降到低于安慰劑組，然后又升高到高于正常水平，在給藥后約150分鐘又再次恢復(fù)到正常水平。
圖7顯示了給予安慰劑(虛線)或藥物(實線)的受試者的血漿GLP-1(7-36)酰胺的測定結(jié)果。對于安慰劑組，從藥物給藥前10分鐘開始直到給藥后270分鐘，GLP-1(7-36)酰胺在血漿中的量相當(dāng)恒定地保持在非常低的水平。進(jìn)食后，血漿GLP-1(7-36)酰胺濃度升高，然后又不斷下降。對于藥物組，在給藥后5分鐘內(nèi)開始血漿GLP-1(7-36)酰胺濃度急劇升高，給藥后約30分鐘達(dá)到峰值。然后該GLP-1(7-36)酰胺濃度迅速下降直到給藥后約90分鐘，之后更緩慢地下降，從約150分鐘開始下降到與安慰劑組相一致。進(jìn)食后，GLP-1(7-36)酰胺濃度與安慰劑組大致相同。這些結(jié)果表明GLP-1(7-36)酰胺經(jīng)頰給藥使得其迅速通過頰粘膜吸收到血流中，升高的GLP-1(7-36)酰胺濃度在血液中保持到給藥后約150分鐘。
綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明用本發(fā)明的雙層片劑將GLP-1(7-36)酰胺經(jīng)頰給藥使得其迅速吸收到血流中，從而導(dǎo)致血漿胰島素量急劇升高并相應(yīng)降低了血液中葡萄糖的量。另外，血糖水平?jīng)]有導(dǎo)致低血糖癥，這很可能是因為上文所提到的藥物的促胰島素作用的葡萄糖依賴性。實施例8在該實施例中，GLP-1(7-36)酰胺經(jīng)頰給藥后的相對生物利用度與GLP-1皮下給藥后的相對生物利用度進(jìn)行對比。這是與公開數(shù)據(jù)進(jìn)行比較做的。在空腹個體中提供靜脈內(nèi)輸液數(shù)據(jù)的兩項研究是可如下得到的參見D.M.Nathan等人，胰高血糖素樣肽-1(7-37)對糖尿病和非糖尿病者的促胰島素作用，15糖尿病護(hù)理270(1992)；C.φrskov等人，胰高血糖素樣肽-17-36酰胺和胰高血糖素樣肽-17-37對健康者的生物作用和代謝率是不能區(qū)分的，42糖尿病658(1993)。這兩種研究支持了約15ml/分鐘/kg的消除率。
一項通過M.A.Nauck的將GLP-1皮下給藥于空腹者的研究說明了在藥物動力學(xué)中隨劑量的變化(圖8)。這可能是由于生物利用度與劑量的變化，清除率與劑量的變化，或二者作用的結(jié)合。以任何比率對所有結(jié)果的回歸分析表明清除率為約40ml/分鐘/kg，這與相對于靜脈給藥來說皮下給藥的生物利用度為38％相符合。
總結(jié)于圖7中的數(shù)據(jù)利用AUC分析以提供對經(jīng)頰給藥與皮下給藥對比的相對生物利用度的評估。這些數(shù)據(jù)見表1。
這些數(shù)據(jù)表明與圖8數(shù)據(jù)比較相對生物利用度為27％。
權(quán)利要求
1.一種用于將胰高血糖素樣促胰島素肽經(jīng)頰釋放到個體的頰粘膜的藥物釋放系統(tǒng)，它包含(a)包含有效量的胰高血糖素樣促胰島素肽和有效量的用于增強所述胰高血糖素樣促胰島素肽通過所述頰粘膜的滲透性的滲透增強劑的藥物組合物；和(b)使所述藥物組合物與所述頰粘膜維持藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的裝置，其中所述藥物組合物與所述維持裝置結(jié)合成一個單個的制劑。
2.按照權(quán)利要求1的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包含確定外形的裝置。
3.按照權(quán)利要求2的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述確定外形的裝置選自下列成員貼片和片劑，其中所述維持裝置是粘附劑。
4.按照權(quán)利要求3的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述滲透增強劑選自下列成員干擾細(xì)胞膜化合物，溶劑，甾族洗滌劑，膽汁鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑，脂肪酸，及其混合物。
5.按照權(quán)利要求4的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述確定外形的裝置是片劑。
6.按照權(quán)利要求5的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述片劑包含一個由親水性聚合物組成的粘附層，它有一個適于與口腔的第一層組織接觸且當(dāng)其濕潤時附著在其上的表面，和一個與相鄰的藥物/增強劑層接觸并附著其上的相反表面，該藥物/增強劑層含有所述滲透增強劑和所述胰高血糖素樣促胰島素肽，當(dāng)所述粘附層接觸并附著在所述第一層組織上時，所述藥物/增強劑層適于與所述頰粘膜接觸并與其有藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系。
7.按照權(quán)利要求6的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述滲透增強劑是膽汁鹽，它包含選自膽烷酸的天然和合成鹽及其混合物的甾族洗滌劑。
8.按照權(quán)利要求7的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述親水性聚合物包含至少一種選自下列成員的物質(zhì)羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，葡聚糖，瓜爾膠，聚乙烯吡咯烷酮，果膠，淀粉，明膠，酪蛋白，丙烯酸聚合物，丙烯酸酯的聚合物，丙烯酸共聚物，乙烯聚合物，乙烯共聚物，乙烯醇的聚合物，烷氧基聚合物，聚環(huán)氧乙烷聚合物，聚醚，及其混合物。
9.按照權(quán)利要求8的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述粘附層還含有一種或多種選自下列成員的物質(zhì)填充劑，片劑賦形劑，潤滑劑，調(diào)味劑，和染料，其中所述藥物/增強劑層還含有一種或多種選自下列成員的物質(zhì)片劑賦形劑，填充劑，調(diào)味劑，掩味劑，染料，穩(wěn)定劑，酶抑制劑，和潤滑劑。
10.按照權(quán)利要求9的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述膽汁鹽增強劑是膽汁酸與牛磺酸的軛合物的鹽。
11.按照權(quán)利要求10的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述親水性聚合物包含聚環(huán)氧乙烷和聚丙烯酸的混合物。
12.按照權(quán)利要求11的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述第一層組織是齒齦組織。
13.按照權(quán)利要求12的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
14.按照權(quán)利要求13的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
15.按照權(quán)利要求4的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述確定外形的裝置是基質(zhì)貼片。
16.按照權(quán)利要求15的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述有機溶劑是選自下列成員中的一種C2或C3醇，C3或C4二醇，DMSO，DMA，DMF，1-正十二烷基-環(huán)氮雜環(huán)-庚-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)吡咯烷酮，甘油三乙酸酯，碳酸丙烯酯和異山梨糖醇二甲酯，及其混合物；所述干擾細(xì)胞膜化合物是選自下列成員中的一種肉豆蔻酸異丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，單油酸甘油酯，二油酸甘油酯，三油酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，單月桂酸甘油酯，單月桂酸丙二醇酯，十二烷基硫酸鈉，和脫水山梨糖醇酯及其混合物；所述膽汁鹽是選自下列成員的甾族洗滌劑膽烷酸的天然和合成鹽及其混合物。
17.按照權(quán)利要求16的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
18.按照權(quán)利要求17的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
19.按照權(quán)利要求4的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述確定外形的裝置是液體貯庫貼片，其中所述藥物組合物包含在所述貯庫中。
20.按照權(quán)利要求19的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述有機溶劑是選自下列成員中的一種C2或C3醇，C3或C4二醇，DMSO，DMA，DMF，1-正十二烷基-環(huán)氮雜環(huán)-庚-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)吡咯烷酮，甘油三乙酸酯，碳酸丙烯酯和異山梨糖醇二甲酯，及其混合物；所述干擾細(xì)胞膜化合物是選自下列成員中的一種肉豆蔻酸異丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，單油酸甘油酯，二油酸甘油酯，三油酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，單月桂酸甘油酯，單月桂酸丙二醇酯，十二烷基硫酸鈉，和脫水山梨糖醇酯及其混合物；所述膽汁鹽是選自下列成員的甾族洗滌劑膽烷酸的天然和合成鹽及其混合物。
21.按照權(quán)利要求20的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
22.按照權(quán)利要求21的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
23.按照權(quán)利要求4的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述確定外形的裝置是錠劑。
24.按照權(quán)利要求23的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
25.按照權(quán)利要求24的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
26.按照權(quán)利要求1的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述制劑是以游離形式應(yīng)用于所述頰粘膜的，該游離形式選自凝膠，膠質(zhì)，霜，和油膏。
27.按照權(quán)利要求25的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述滲透增強劑是選自下列成員中的一種有機溶劑，干擾細(xì)胞膜化合物，甾族洗滌劑，膽汁鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑，脂肪酸，及其混合物。
28.按照權(quán)利要求26的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述有機溶劑是選自下列成員中的一種C2或C3醇，C3或C4二醇，DMSO，DMA，DMF，1-正十二烷基-環(huán)氮雜環(huán)-庚-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)吡咯烷酮，甘油三乙酸酯，碳酸丙烯酯和異山梨糖醇二甲酯，及其混合物；所述細(xì)胞膜干擾化合物是選自下列成員中的一種肉豆蔻酸異丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，一油酸甘油酯，二油酸甘油酯，三油酸甘油酯，一硬脂酸甘油酯，一月桂酸甘油酯，一月桂酸丙二醇酯，十二烷基硫酸鈉，和脫水山梨糖醇酯及其混合物；所述膽汁鹽是選自下列成員的甾族洗滌劑膽烷酸的天然和合成鹽及其混合物。
29.按照權(quán)利要求28的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
30.按照權(quán)利要求28的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
31.按照權(quán)利要求1的藥物釋放系統(tǒng)，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含磺酰脲。
32.一種將用于經(jīng)頰釋放的胰高血糖素樣促胰島素肽釋放到個體的頰粘膜的方法，其包括讓所述頰粘膜與釋放系統(tǒng)相接觸，該系統(tǒng)包括(a)包含有效量的所述胰高血糖素樣促胰島素肽和有效量的用于增強所述胰高血糖素樣促胰島素肽通過所述頰粘膜的滲透的滲透增強劑的藥物組合物；和(b)使所述藥物組合物與所述頰粘膜維持藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的裝置，其中所述藥物組合物與所述維持裝置結(jié)合成一個單個的制劑；使所述釋放系統(tǒng)與所述粘膜接觸足夠長的時間，以使有效量的所述肽釋放到所述個體體內(nèi)。
33.按照權(quán)利要求32的方法，其中所述系統(tǒng)包含確定外形的設(shè)備。
34.按照權(quán)利要求33的方法，其中所述確定外形的裝置選自下列成員貼片和片劑，其中所述維持裝置是粘附劑。
35.按照權(quán)利要求34的方法，其中所述滲透增強劑是選自下列成員中的一種干擾細(xì)胞膜化合物，溶劑，甾族洗滌劑，膽汁鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑，脂肪酸，及其混合物。
36.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述確定外形的裝置是片劑。
37.按照權(quán)利要求36的方法，其中所述片劑包含一個由親水性聚合物組成的粘附層，它有一個適于與口腔的第一層組織接觸且當(dāng)其濕潤時附著在其上的表面，和一個與相鄰的藥物/增強劑層接觸并附著其上的相反表面，該藥物/增強劑層含有所述滲透增強劑和所述胰高血糖素樣促胰島素肽，當(dāng)所述粘附層接觸并附著在所述第一層組織上時，所述藥物/增強劑層適于與所述頰粘膜接觸并與其有藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系。
38.按照權(quán)利要求37的方法，其中所述滲透增強劑是膽汁鹽，它包含選自膽烷酸的天然和合成鹽及其混合物的甾族洗滌劑。
39.按照權(quán)利要求38的方法，其中所述親水性聚合物包含至少一種選自下列成員的物質(zhì)羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，葡聚糖，瓜爾膠，聚乙烯吡咯烷酮，果膠，淀粉，明膠，酪蛋白，丙烯酸聚合物，丙烯酸酯的聚合物，丙烯酸共聚物，乙烯聚合物，乙烯共聚物，乙烯醇的聚合物，烷氧基聚合物，聚環(huán)氧乙烷聚合物，聚醚，及其混合物。
40.按照權(quán)利要求39的方法，其中所述粘附層還含有一種或多種選自下列成員的物質(zhì)填充劑，片劑賦形劑，潤滑劑，調(diào)味劑，和染料，其中所述藥物/增強劑層還含有一種或多種選自下列成員的物質(zhì)片劑賦形劑，填充劑，調(diào)味劑，掩味劑，染料，穩(wěn)定劑，酶抑制劑，和潤滑劑。
41.按照權(quán)利要求40的方法，其中所述膽汁鹽增強劑是膽汁酸與?；撬岬能椇衔锏柠}。
42.按照權(quán)利要求40的方法，其中所述親水性聚合物包含聚環(huán)氧乙烷和聚丙烯酸的混合物。
43.按照權(quán)利要求42的方法，其中所述第一層組織是齒齦組織。
44.按照權(quán)利要求43的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
45.按照權(quán)利要求44的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
46.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述確定外形的裝置是基質(zhì)貼片。
47.按照權(quán)利要求46的方法，其中所述有機溶劑是選自下列成員中的一種C2或C3醇，C3或C4二醇，DMSO，DMA，DMF，1-正十二烷基-環(huán)氮雜環(huán)-庚-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)吡咯烷酮，甘油三乙酸酯，碳酸丙烯酯和異山梨糖醇二甲酯，及其混合物；所述干擾細(xì)胞膜化合物是選自下列成員中的一種肉豆蔻酸異丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，一油酸甘油酯，二油酸甘油酯，三油酸甘油酯，一硬脂酸甘油酯，一月桂酸甘油酯，一月桂酸丙二醇酯，十二烷基硫酸鈉，和脫水山梨糖醇酯及其混合物；所述膽汁鹽是選自下列成員的甾族洗滌劑膽烷酸的天然和合成鹽及其混合物。
48.按照權(quán)利要求47的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
49.按照權(quán)利要求48的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
50.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述確定外形的裝置是液體貯庫貼片，其中所述藥物組合物包含在所述貯庫中。
51.按照權(quán)利要求50的方法，其中所述有機溶劑是選自下列成員中的一種C2或C3醇，C3或C4二醇，DMSO，DMA，DMF，1-正十二烷基-環(huán)氮雜環(huán)-庚-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)吡咯烷酮，甘油三乙酸酯，碳酸丙烯酯和異山梨糖醇二甲酯，及其混合物；所述干擾細(xì)胞膜化合物是選自下列成員中的一種肉豆蔻酸異丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，一油酸甘油酯，二油酸甘油酯，三油酸甘油酯，一硬脂酸甘油酯，一月桂酸甘油酯，一月桂酸丙二醇酯，十二烷基硫酸鈉，和脫水山梨糖醇酯及其混合物；所述膽汁鹽是選自下列成員的甾族洗滌劑膽烷酸的天然和合成鹽及其混合物。
52.按照權(quán)利要求51的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
53.按照權(quán)利要求52的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
54.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述確定外形的裝置是錠劑。
55.按照權(quán)利要求54的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
56.按照權(quán)利要求55的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
57.按照權(quán)利要求32的方法，其中所述制劑是以游離形式應(yīng)用于所述頰粘膜的，該游離形式選自凝膠，膠質(zhì)，霜，和油膏。
58.按照權(quán)利要求57的方法，其中所述滲透增強劑是選自下列成員中的一種有機溶劑，干擾細(xì)胞膜化合物，甾族洗滌劑，膽汁鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑，脂肪酸，及其混合物。
59.按照權(quán)利要求58的方法，其中所述有機溶劑是選自下列成員中的一種C2或C3醇，C3或C4二醇，DMSO，DMA，DMF，1-正十二烷基-環(huán)氮雜環(huán)-庚-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，N-(2-羥乙基)吡咯烷酮，甘油三乙酸酯，碳酸丙烯酯和異山梨糖醇二甲酯，及其混合物；所述細(xì)胞膜擾亂化合物是選自下列成員中的一種肉豆蔻酸異丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，一油酸甘油酯，二油酸甘油酯，三油酸甘油酯，一硬脂酸甘油酯，一月桂酸甘油酯，一月桂酸丙二醇酯，十二烷基硫酸鈉，和脫水山梨糖醇酯及其混合物；所述膽汁鹽是選自下列成員的甾族洗滌劑膽烷酸的天然和合成鹽及其混合物。
60.按照權(quán)利要求59的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是選自下列成員中的一種GLP-1(7-36)酰胺及其前體，類似物，和片段。
61.按照權(quán)利要求60的方法，其中所述胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP-1(7-36)酰胺。
62.按照權(quán)利要求32的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含磺酰脲。
63.一種治療糖尿病的方法，它包含將用于經(jīng)頰釋放的胰高血糖素樣促胰島素肽釋放到個體的頰粘膜中，其包括讓頰粘膜與釋放系統(tǒng)相接觸，該系統(tǒng)包含(a)包含有效量的胰高血糖素樣促胰島素肽和有效量的用于增強胰高血糖素樣促胰島素肽通過頰粘膜的滲透的滲透增強劑的藥物組合物；和(b)使藥物組合物與頰粘膜維持藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的裝置，其中藥物組合物與維持裝置結(jié)合成一個單個的制劑；使所述釋放系統(tǒng)與所述粘膜接觸足夠長的時間，以使有效量的所述肽釋放到所述個體體內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于將胰高血糖素樣促胰島素肽給藥到口腔粘膜以使藥物經(jīng)粘膜釋放的藥物釋放系統(tǒng)及方法。該藥物釋放系統(tǒng)包含:含有有效量的胰高血糖素樣促胰島素肽和有效量的用于增強胰高血糖素樣促胰島素肽通過頰粘膜的滲透性的滲透增強劑的藥物組合物,和使該藥物組合物與頰粘膜維持藥物轉(zhuǎn)運關(guān)系的裝置。這些系統(tǒng)可以是游離形式如霜、凝膠和油膏,或者可以包含一種確定外形的設(shè)備如片劑、貼片和錠劑。優(yōu)選的胰高血糖素樣促胰島素肽是GLP－1(7—36)酰胺。
文檔編號A61K9/00GK1202820SQ96198618
公開日1998年12月23日 申請日期1996年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月23日
發(fā)明者S·J·赫伯, C·D·伊伯特, M·K·古特尼阿克 申請人:瑟垃技術(shù)有限公司