專利名稱：一種難溶堿性藥物的控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于減少每日服用次數(shù)的、控制緩釋制劑的口服劑型，它至少由一種難溶堿性藥物組成的。更具體地說，本發(fā)明涉及服法為一日一次的克拉霉素制劑。發(fā)明背景控釋制劑的出現(xiàn)給制藥工業(yè)帶來了效益?？蒯屩苿┦箿p少藥物服用次數(shù)成為可能，尤其是口服給藥的門診病人。
對于門診病人來說，減少藥物服用次數(shù)的優(yōu)點在于方便，更重要的是更好地保證了病人按醫(yī)囑服藥。舉例來說，藥物服用次數(shù)的減少從一天四次(q．i．d．)到一天三次(t．i．d．)，為使得病人能夠在清醒時間服藥。藥物服用次數(shù)減少至一日兩次(b．i．d．)允許病人早晚服藥，這帶來了很大的方便，例如，病人離家在外就不必另外再帶藥了。當(dāng)然，最方便服用形式是一日一次。遺憾的是，大多數(shù)藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)(例如，吸收，清除和代謝)使它們不易被制成單一的口服制劑，不能24小時保持有效的控釋并且具有重現(xiàn)性的生物利用度。
一種用于改進控制緩釋固體制劑的方法指包含一種藻酸鹽凝膠的改良制劑。典型的是，這種水溶性藻酸鹽例如藻酸鈉和鈣鹽中的鈣離子，它們通過反應(yīng)與藻酸鹽交聯(lián)變成一種不溶的藻酸鈣凝膠。將強酸加入藻酸鈉和鈣鹽的混合物，鈣鹽將緩慢離子化產(chǎn)生鈣離子。接著鈣離子與可溶性藻酸鹽反應(yīng)形成一種不溶性藻酸鈣凝膠。凝膠化作用通過鈣鹽緩慢離子化完成。對于這些制劑成分，藻酸鹽凝膠控釋性質(zhì)隨藻酸鹽分子量，藻酸鹽濃度，多價陽離子交聯(lián)劑類型或陽離子濃度的不同而不同。
歐洲專利188040-B1和它的同族美國專利4，842，866描述了一種改良凝膠型藻酸鹽組合物，它能緩慢溶解于體液，例如胃腸道液體，包括至少一種治療活性藥物的有效劑量，它能以藻酸鹽水合物的形式緩慢釋放，其特征在于制劑中不僅有水溶性藻酸鹽，尤其是藻酸鈉的參與，也有藻酸復(fù)鹽，尤其是藻酸鈣鈉的參與，這種復(fù)鹽中一種陽離子單獨存在產(chǎn)生可溶性藻酸鹽，另一種陽離子單獨存在產(chǎn)生不可溶性藻酸鹽。將該U．S．專利的公開內(nèi)容，U．S．4，842，866，全文引做參考。
然而，上述專利中改良技術(shù)末被發(fā)現(xiàn)用于水溶性差的藥物。例如，藥物體外釋放研究中觀察到克拉霉素藻酸鹽制劑的體外釋放較慢，類似地，紅霉素體內(nèi)動物實驗表明具有重現(xiàn)性生物利用度的控釋制劑不可能用藻酸鹽或其他任何整體水凝膠片劑。由此可得出結(jié)論大環(huán)內(nèi)酯類藥物例如紅霉素的單體水凝膠片劑不會產(chǎn)生合適的控釋劑量，這是由于該藥物的酸不穩(wěn)定性，難溶性和可變性胃腸道轉(zhuǎn)運作用。
日本公開專利163823／1985報道了一種生物利用度得到改善的口服制劑，該制劑包括6-O-甲基紅霉素A和檸檬酸，在WPI登記號85-247033／40有摘要。
本發(fā)明的目的是用控釋制劑減少水溶性差的堿性藥物每日服用次數(shù)。
本發(fā)明通過將有機酸和藥物結(jié)合制成藻酸鹽制劑克服了難溶堿性藥物釋放慢和潛在難吸收及可變吸收的問題。
發(fā)明概述本發(fā)明通過將有機酸摻入藻酸鹽骨架減少了難溶堿性藥物每日服用次數(shù)。進入大腸遠端(pH8．0)時，堿性藥物溶解度降低；而它在胃中及小腸上部或近端是可溶的。因此難溶堿性藥物會導(dǎo)致更少的藥物可被用于腸的低端和遠端吸收。該制劑中有機酸的存在解決了這個問題。只要不被特定的理論約束，可以認(rèn)為含有有機酸的該制劑造成了一種低pH值的微環(huán)境，從而在藥物到達胃腸道時增加該制劑中藥物溶解度。
本發(fā)明包括一種適用于口服給藥的固體控釋藥物組合物，它包括至少一種堿性藥物的有效治療劑量，該堿性藥物水中的溶解度少于1∶30；水溶性藻酸鹽；藻酸復(fù)鹽和用于促進堿性藥物溶解的適量有機羧酸。
本發(fā)明特殊的方面在于服法為一日一次的克拉霉素制劑，而目前根據(jù)細菌感染類型不同每天服用兩次250mg或500mg片劑。體內(nèi)吸收克拉霉素的確切部位還不確定。然而，眾所周知克拉霉素在胃部(pH=1．2)易溶，在小腸上部(pH=5．0)最易吸收的部位也有一定的溶解度。由于該藥物在腸的下端pH6至8溶解度降低，這會減少藥物吸收。本發(fā)明提供了一種解決該問題的途徑，即使用含有機酸的藻酸鹽制劑，尤其是，例如使用檸檬酸。
本發(fā)明的另一特殊方面在于該組合物的組成，該組合物是一種適用于口服每天一次的固體控釋制劑，它包括約500mg克拉霉素；約75～400mg藻酸鈉；約10～400mg藻酸鈉鈣，約128mg檸檬酸。優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明的目的是提供一種控釋藥物組合物，該組合物中難溶堿性藥物在通過胃腸道時能持續(xù)釋放。
本發(fā)明提供了一天服用一次的藥物的給藥方案，該組合物中至少有一種難溶堿性藥物，對于需要的病人來說，該固體控釋制劑適于口服。優(yōu)選該藥物組合物片劑形式。
難溶性或少量水溶性堿性藥物的溶解度少于1∶30。本發(fā)明使用了更低溶解度的藥物，例如，溶解度最高到1∶10，000。
少量水溶性堿性藥物可能包括下列抗生素，例如，磺胺甲噁唑水中溶解度為1∶3，400；四環(huán)素，1∶2，500；甲硝唑和西米替丁(組胺H2受體阻滯劑，治療潰瘍)，約1∶100～1∶1000；吲達帕胺(抗高血壓藥／利尿藥)，小于1∶10，000；阿替洛爾(抗高血壓藥)，約1∶30～1∶100；安定(鎮(zhèn)靜藥)，1∶1，000～1∶10，000。
作為優(yōu)選堿性藥物，本發(fā)明包括難溶于水的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。例如，紅霉素，溶解度為1∶1，000；地紅霉素，溶解性與紅霉素相似；交沙霉素，麥迪霉素，吉他霉素，三者在水中溶解度很小，約1；1，000～1∶10，000；泰洛星，獸藥，溶解度為約1∶100到1∶1，000。其他的大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括例如羅紅霉素，羅他霉素，竹桃霉素，美地霉素，氟紅霉素，羅沙米星，阿奇霉素，及化合物ABT-229和ABT-269。本發(fā)明首選的大環(huán)內(nèi)酯類藥物是克拉霉素，它的溶解度約為1∶1，000。
本發(fā)明的藥物組合物包括其他與難溶堿性藥物結(jié)合的藥物，不論這種聯(lián)合治療是必需的還是有益的。
因此，舉例來說，大環(huán)內(nèi)酯類藥物，紅霉素或克拉霉素可以與常規(guī)治療胃炎，潰瘍，胃食管返流疾病(GERD)的藥物結(jié)合做成制劑，像包括抗?jié)兒涂刮秆椎乃巹?；例如，從抑制胃分泌的藥物中選擇，如奧美拉唑、西米替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑、泮托拉唑、硫糖鋁、法莫替丁、尼扎替丁、或抗酸劑，像氫氧化鎂、氫氧化鋁、碳酸鈉、碳酸氫鈉、二甲硅油、氫氧化鎂鋁或其水合物(像其-水合物，即鎂加鋁)。
本發(fā)明藥物組合物中另一些大環(huán)內(nèi)酯類藥物，尤其是紅霉素或克拉霉素，它們適合與一種制劑聯(lián)合服用，這種制劑包括鉍鹽，像堿式檸檬酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式棒酸鉍。
該藥物組合物中藥物占總組合物或片劑的約40～75％。對于克拉霉素，該數(shù)值優(yōu)選超過50％，最高達到75％(重量)。
該制劑的釋放速度由以一種水溶性藻酸鹽和藻酸復(fù)鹽為基礎(chǔ)制成的骨架控制。
盡管本發(fā)明中正常情況下使用藻酸鈉，也可用其他陽離子代替鈉離子；例如，鉀離子或其他堿金屬離子，鎂離子，銨離子，它們均可產(chǎn)生可溶性藻酸鹽。因此藻酸鹽也可以是例如藻酸鉀或藻酸銨。
該藻酸復(fù)鹽是藻酸鈉鈣，其中鈣的量應(yīng)精確控制，不需與胃酸反應(yīng)或另加鈣離子就能自身凝膠化。盡管本發(fā)明中正常情況下使用藻酸鈉鈣，也可用其他陽離子代替鈉離子產(chǎn)生可溶性藻酸鹽；例如，鉀離子或其他堿金屬離子，鎂離子，銨根離子，也可用其他多價陽離子(鎂離子除外)代替鈣離子產(chǎn)生不溶性藻酸鹽；例如，鍶離子、鐵離子、鋇離子。優(yōu)選制劑包括藻酸鈉，例如由英國Alginate Industries有限公司出品，商標(biāo)為“Manucol”，藻酸鈉鈣，由美國圣地亞哥、加利福尼亞Merk公司Kelco部出品，商標(biāo)為“Kelset”，可溶性藻酸鹽與藻酸復(fù)鹽的重量比例范圍是約16∶1～1∶1，優(yōu)選約8∶1～2∶1，藻酸鈉與藻酸鈉鈣的重量比例與此相同。上述可溶性藻酸鹽與復(fù)鹽結(jié)合形成不溶性鹽用來做控釋制劑，這項技術(shù)在歐洲專利188040中有描述。
本發(fā)明控釋制劑中所需有機酸的量用于在水合物周圍產(chǎn)生pH值低于7．0的低pH值微環(huán)境。從另一角度來看，適量有機酸促進堿性藥物經(jīng)過胃腸道時溶解。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，酸量的多少由所選酸和堿性藥物而定。該比例為克分子比例，酸與藥物的比例范圍是約0．2∶1～5∶1，優(yōu)選1∶1。
本發(fā)明所用有機酸包括任何有機酸羧酸，優(yōu)選C3～C20脂肪族羧酸，例如，優(yōu)選酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、馬來酸、扁桃酸、檸檬酸。最優(yōu)選檸檬酸。
本發(fā)明具體優(yōu)選實施方案是適合于口服的固體控釋制劑，服法為一日一次，它包括約500mg克拉霉素；約75～400mg藻酸鈉；約10～400mg藻酸鈉鈣，約128mg檸檬酸。
該組合物優(yōu)選約80～200mg藻酸鈉和約10～40mg藻酸鈉鈣。首選約120mg藻酸鈉和15mg藻酸鈉鈣。
該組合物在劑型方面優(yōu)選片劑，也可選膠囊或丸劑／顆粒劑。
根據(jù)本發(fā)明制劑中其他成分通常包括藥用賦形劑，如防腐劑、稀釋劑；例如，淀粉或微晶纖維素；粘合劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、羧甲基纖維素鈉；助流劑或潤滑劑，如滑石粉和硬脂酸鎂；填充劑如乳糖；著色劑。制劑也可包衣，包衣材料不特別為藥物釋放的控制和改進而設(shè)計。
該藥物可被制成片劑、栓劑或用于填充膠囊。該制劑可能應(yīng)需要被包衣，例如為了掩蓋一種苦味制劑。
通過實例，對于一種成功的服法為一日一次的制劑來說含500mg克拉霉素本發(fā)明代表制劑的生物利用度達到了可接受的標(biāo)準(zhǔn)。這意味著它的曲線下面積AUC0-24至少相當(dāng)于250mg一日兩次(BII)服法的曲線下面積，克拉霉素的24小時血漿濃度與250mgBID服法相似。實施例實施例1片劑制備詳述1a．控釋顆粒所有片劑都按下述常規(guī)制備方法制備。將主藥、聚合物、粘合劑和剩余賦形劑通過850微米孔的篩，除去大的附聚物。然后將過篩的原料放入行星式攪和機最低速干燥攪拌5分鐘。向混合后的原料中加入少量50／50(v／v)乙醇溶液和水使原料顆?；钡将@得合適的顆粒為止。將濕粒通過4．0mm孔篩到襯著紙的盤子里，放入50℃熱氣加熱爐中干燥直到顆粒中水分含量少于4％(w／w)(用Sartorious IR balance測量。型號YTC01L。條件98℃，15分鐘)。最后干粒通過850微米孔篩，用行星式攪和機將干粒與片劑潤滑劑混合，最低速，5分鐘。1b．壓片用旋轉(zhuǎn)壓片機壓片，使片適合卵形沖頭。制劑A，B，C分別被壓縮達到能產(chǎn)生合適厚度和脆碎度的片劑抗碎強度。片劑組合物的組成見下表1。
表1制劑A B C成分 mg／片mg／片mg／片克拉霉素 500 500 500無水檸檬酸(美國藥典標(biāo)準(zhǔn)) 128 128 128藻酸鈉80120 180藻酸鈉鈣 101522．5乳糖300目 100 100 100Providonc K(29-32)303030純凈滑石粉303030硬脂酸212121硬脂酸鎂 101010實施例2生物利用度研究2a．原料和設(shè)備上述制劑A，B，C每天服用一次(QD)，每次500mg，將這三種制劑的穩(wěn)態(tài)血漿濃度與市場出售的BIAXINR250mg片劑作比較，這種片劑每天服用兩次作為對照(即250mg一日兩次，本文指制劑D)。成功的QD制劑的可接受標(biāo)準(zhǔn)是至少與一日兩次(BID)每次250mg的AUC0-24相等。
克拉霉素24小時的血漿濃度與250mg，BID相等。2b．實驗設(shè)計與結(jié)果本實驗為工期臨床多劑量給藥、隨機分布、分四步進行、平衡、交叉實驗。合適的病人根據(jù)其完整的病史、物理檢查和化驗指標(biāo)包括血液學(xué)、腎臟、肝臟參數(shù)評價結(jié)果篩選。
年齡在18～50歲的男性志愿者8名，在四個試驗期的每一期的第1，2，3天的早晨服藥。制劑D(BIAXINR克拉霉素250mg)也在四個試驗期的每一期的第1，2，3天的晚上服用實驗結(jié)束前每個被試者都服用了所有的制劑。
收集服藥第三天(0小時)以前的血樣，及服藥后1，2，3，4，6，8，10，12，16，24小時的血樣。所有的樣品轉(zhuǎn)移到肝素化的收集管里，離心。將分離出的血漿分流成相同的體積轉(zhuǎn)移到相應(yīng)標(biāo)記的試管中，立即冷凍。血漿樣品保持冰凍直到檢測為止。
利用大型薄層生物分析法分析血漿樣品。這種方法測定總抗生素活性，以克拉霉素，mcg／mg的形式表示結(jié)果。2c．?dāng)?shù)據(jù)與統(tǒng)計學(xué)分析上述三種服法為一日一次的制劑的常規(guī)片劑的生物等值通過兩個單側(cè)-t-檢驗來評價。用24小時的AUC、Cmax、血藥濃度的自然對數(shù)計算90％置信區(qū)域。通過將平均對數(shù)差的90％置信限的終點指數(shù)化獲得這些數(shù)據(jù)。如果界限值位于0．80～1．25的范圍內(nèi)，就可推出制劑之間的生物等值。另外，通過分析未轉(zhuǎn)換的AUC和24小時血藥濃度獲得平均數(shù)比率的90％置信限。分析結(jié)果見表3，4，5。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)見表2。表2藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)
由于血漿抽樣不足以監(jiān)測第二種常規(guī)片劑，因此將AUC0-12值乘以2得到AUC0-24。
表3統(tǒng)計學(xué)分析／AUC結(jié)果
表4統(tǒng)計學(xué)分析／Cmax結(jié)果
表5統(tǒng)計學(xué)分析／24小時濃度結(jié)果
2d．討論90％置信限的平均AUC比率表明與常規(guī)用法相比服用制劑A，B，C是生物等效的。所有三種制劑表明了C24小時的治療水平。對于大多數(shù)制劑來說Cmax極限(未轉(zhuǎn)換)是可接受的。與常規(guī)制劑相比所有三種一日一次制劑證明了克拉霉素的吸收延遲了。
制劑A和B，盡管包含不同數(shù)量的藻酸鹽，但產(chǎn)生相似的體內(nèi)特征。然而，以前的研究表明通過增加藻酸鹽的數(shù)量來改善釋放特征的重現(xiàn)性。因此制劑B的總結(jié)果最好。
上述說明、實施例、數(shù)據(jù)提供了本發(fā)明組合物完整的制備和用途。因為本發(fā)明中的許多具體實施例在不違反本發(fā)明的性質(zhì)和范圍情況下可以做到，因而本發(fā)明范圍見后面的權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1．一種適合于口服的控釋、固體藥物組合物，包括至少一種水中溶解度小于1∶30的堿性藥物的有效治療劑量；一種水溶性藻酸鹽；一種藻酸復(fù)鹽，和一種有效劑量的有機羧酸以促進堿性藥物的溶解。
2．權(quán)利要求1的組合物，是片劑形式。
3．權(quán)利要求1的組合物，為一日一次服法的劑型。
4．權(quán)利要求1的組合物，其中該堿性藥物是大環(huán)內(nèi)酯類。
5．權(quán)利要求4的組合物，其中該大環(huán)內(nèi)酯類藥物是克拉霉素。
6．權(quán)利要求1的組合物，其中該水溶性藻酸鹽是藻酸鈉。
7．權(quán)利要求1的組合物，其中該藻酸復(fù)鹽是藻酸鈉鈣。
8．權(quán)利要求1的組合物，其中該有機羧酸選自酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、馬來酸、扁桃酸、檸檬酸。
9．權(quán)利要求8的組合物，其中有機羧酸是檸檬酸。
10．權(quán)利要求1的組合物，其中可溶性藻酸鹽與藻酸復(fù)鹽的重量比例約為16∶1～1∶1。
11．權(quán)利要求10的組合物，其中藻酸鈉與藻酸鈉鈣的重量比例約為16∶1～1∶1。
12．權(quán)利要求11的組合物，其中藻酸鈉與藻酸鈉鈣的重量比例約為8∶1～2∶1。
13．權(quán)利要求1的組合物，其中有機羧酸與堿性藥物的克分子比例約為0．2∶1～5∶1。
14．權(quán)利要求1的組合物，其中有機羧酸與堿性藥物的克分子比例約為1∶1。
15．權(quán)利要求1的組合物，其中堿性藥物選自磺胺異惡唑、甲硝唑、西米替丁、吲達帕胺、阿替洛爾、安定。
16．權(quán)利要求4的組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯類藥物選自紅霉素、地紅霉素、阿其霉素、羅紅霉素、ABT-229。
17．一種適合于口服的服法為一日一次的控釋、固體藥物組合物，包括約500mg克拉霉素；約75～400mg藻酸鈉鈣和約128mg檸檬酸。
18．權(quán)利要求17的組合物，包括約80～200mg藻酸鈉，約10～40mg藻酸鈉鈣。
19．權(quán)利要求18的組合物，包括約120mg藻酸鈉，和約15mg藻酸鈉鈣。
全文摘要
一種用于減少每日服用次數(shù)的口服,固體,控釋藥物組合物,其治療成分是一種難溶的堿性藥物。該制劑使用了一種水溶性藻酸鹽,藻酸復(fù)鹽和有機羧酸與本治療藥物混合物。也描述了具體實施方案,該方案包括克拉霉素一日一次的劑型。
文檔編號A61K9/22GK1205629SQ96199104
公開日1999年1月20日 申請日期1996年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月19日
發(fā)明者N·W·波爾德, A·F·卡爾慕迪, L·C·菲利, B·C·維德爾斯 申請人:艾博特公司