專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為藥物的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的下式所代表的外消旋的和旋光活性的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物及其治療上可接受的鹽和含有這些化合物的藥物組合物其中R為氫或Z-C=O基團(tuán)，其中Z代表C1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基或14-象牙(洪達(dá)木)烯寧基；而n為2，3或4的整數(shù)此外，本發(fā)明還涉及制備上述的化合物和組合物的方法。本發(fā)明的化合物是新的并具有很高價(jià)值的生物學(xué)活性。在體外條件下，這些化合物表現(xiàn)了顯著的抗氧化(脂質(zhì)過(guò)氧化)作用。在活體條件下進(jìn)行的研究表明，這些化合物具有顯著的抗局部缺血和抗遺忘作用。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及一種治療方法，包括以治療有效量的式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向接受治療的患者給藥。在式(Ⅰ)中在R的定義中作為C1-4烷基的Z可以代表直鏈或支鏈的飽和或不飽和基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、乙烯基、丙烯基等；作為芳基的Z可以是例如苯基；作為芳基烷基，Z可以代表芐基、二苯基甲基等；作為雜環(huán)芳基，Z可以是含有相同或不同雜原子(例如氮、氧或硫原子)的5-、6-或7-員環(huán)基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、嗎啉基等。上述的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基的取代基可以是鹵素，例如氟、氯或溴；C1-4烷基或C1-4烷氧基；以及羥基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基等。本發(fā)明的式(Ⅰ)的化合物的醫(yī)療上可接受的鹽可以是酸加成鹽或季鹽。用作原料物質(zhì)的式(Ⅱ)的阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸衍生物可以通過(guò)用酸處理英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)GB2，124，214中所述的一種適當(dāng)?shù)牧u亞氨基八氫吲哚并[2，3-a]喹嗪衍生物而制得。從文獻(xiàn)中已知有與式(Ⅰ)的化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。在匈牙利專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)186，891中描述了具有消炎、抗痙攣、抗帕金森氏病和抗粥樣硬化作用的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸的酯。在匈牙利專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)187，733中公開(kāi)了具有抗缺氧或血管擴(kuò)張作用的、帶有各種側(cè)鏈的阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸衍生物。與上述的文獻(xiàn)中已知的物質(zhì)相反，新的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物具有顯著的抗氧化、抗遺忘和抗局部缺血作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)正常功能的發(fā)揮要求保持血液循環(huán)的連續(xù)性，因?yàn)檫@確保了大腦組織大量葡萄糖和氧氣的適當(dāng)供應(yīng)。由于局部缺血和再灌注，識(shí)別功能受到損傷根據(jù)局部缺血的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，可逆的和不可逆的損傷都可能發(fā)生。神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能的損傷可能導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。由于局部缺血可導(dǎo)致幾種病理學(xué)過(guò)程例如自由基的形成。自由基的形成可導(dǎo)致作為膜的重要成分的不飽和脂肪酸的氧化(脂質(zhì)過(guò)氧化)。這是一種能改變或損傷生物分子的特異性小的細(xì)胞破壞過(guò)程，因此，細(xì)胞、器官或整個(gè)有機(jī)體的各級(jí)功能都可能受到損傷。自由基反應(yīng)可能在幾種局部缺血誘導(dǎo)的損傷(例如缺血性腸道病、心肌缺血、出血性休克、伴隨局部缺血而出現(xiàn)的腦血管功能紊亂、缺血性肝臟損傷、腎缺血等)的致病機(jī)理中起著因果關(guān)系的作用。由于抗氧化劑化合物具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，它們能保證組織在局部缺血條件下不受由自由基誘導(dǎo)的損傷。因此，作為抗局部缺血?jiǎng)┑目寡趸瘎┛捎糜谏鲜龅募膊≈委??？寡趸瘎┳饔玫捏w外研究試驗(yàn)通過(guò)兩種方法對(duì)抗氧化劑作用進(jìn)行了研究1．對(duì)大腦微粒體中NADPH誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化的影響J．M．Braughler等新的21-氨基類(lèi)固醇作為依賴(lài)于鐵的脂質(zhì)過(guò)氧化作用的強(qiáng)有力的抑制劑[J．Biol．Chem．262，10438-10440(1987)]。T．J．Player和A．A．Horton大鼠大腦的微粒體部分中酶脂質(zhì)過(guò)氧化作用[J．Neuronchem．37，422-426(1981)]。體重為150-250g的雄性Hannover-Wistar大鼠用于制備微粒體。斷頭后，取出整個(gè)大腦，在10倍體積的冰冷的0．25M的糖溶液中勻漿。勻漿液用HitachiCR26H儀器以15000g的轉(zhuǎn)速在4℃離心10分鐘，然后收集上清液并用HitachiSCP85H儀器以78000g的轉(zhuǎn)速在4℃離心60分鐘。把沉淀物懸浮于0．15M的KCl溶液中，然后測(cè)定得到的溶液的蛋白含量，在把蛋白濃度調(diào)整到10mg／ml的濃度。這樣得到的微粒體放在干燥的冰-丙酮混合物中冷凍并在-70℃貯存待用。溫育混合物的成分為50mMTRIS-HCl(pH6．8)，0．2mMFeCl3，1mMKH2PO4，0．5mMADP，0．2mg的微粒體及待試驗(yàn)的化合物。溫育在37℃下進(jìn)行，溫育時(shí)間20分鐘，最終體積1ml。通過(guò)加入0．4mM的NADPH來(lái)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化作用(空白樣品不含有NADPH)。通過(guò)加入0．375ml的含有40％的三氯乙酸和5M鹽酸(2∶1)的終止液來(lái)終止反應(yīng)。用硫代巴比土酸測(cè)定生成的丙二醛。終止反應(yīng)后，稱(chēng)重1ml的1％的硫代巴比土酸，加入到各樣品中，然后在100℃的水浴中放置10分鐘。然后，用JanetzkiK70儀器以2000g的轉(zhuǎn)速在4℃離心10分鐘，用Hitachi150-20光譜儀在535nm處測(cè)定有顏色的上清液的吸收值，丙二醛雙(二乙縮醛)用作參照化合物。2．對(duì)大腦勻漿液中Fe2+引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用的影響把每只重為150-250g的Hannover-Wistar大鼠斷頭后，整個(gè)大腦在9倍體積的冰冷的含有15mMHEPES，(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基乙磺酸)(pH7．4)，140mMNaCl，3．6mMKCl，1．5mMCaCl2，0．7mMMgCl2，1．4mMKH2PO4和10mM葡萄糖的Krebs-Ringer緩沖液中勻漿，然后測(cè)定溶液的蛋白含量并把蛋白濃度調(diào)整到10mg／ml的濃度。把5μl待試驗(yàn)的抑制劑加入到200μl的勻漿液中，溫育混合物在37℃溫育20分鐘。通過(guò)加入5μl8mM的Fe2(NH4)2(SO4)2來(lái)實(shí)現(xiàn)Fe2+引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用。溫育時(shí)間過(guò)后，通過(guò)加入1ml含有0．8M鹽酸和12．5％的三氯乙酸的終止液來(lái)終止反應(yīng)，然后樣品用JanetzkiK70儀器以2000g的轉(zhuǎn)速在4℃離心10分鐘。向0．5ml的上清液中加入1ml的1％的硫代巴比土酸溶液，然后樣品在100℃的水浴中放置20分鐘。以丙二醛雙(二乙縮醛)用作參比化合物，用Hitachi150-20光譜儀在535nm處測(cè)定產(chǎn)生的色度。以試驗(yàn)化合物的濃度／作用關(guān)系為基礎(chǔ)，測(cè)定IC50值，表1中示出了兩種方法的測(cè)定結(jié)果。表1從表1的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的每個(gè)試驗(yàn)化合物都表現(xiàn)了抗氧化作用(抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用)活性。同時(shí)用酶催化的(NADPH誘導(dǎo)的，AEI)脂質(zhì)過(guò)氧化試驗(yàn)和非酶催化的(Fe2+誘導(dǎo)的，ANI)脂質(zhì)過(guò)氧化試驗(yàn)研究了抗氧化作用。化合物的抗氧化活性水平用其IC50值來(lái)表征。把具有大腦保護(hù)作用的艾地苯醌、天然的抗氧化劑維生素E(DL-α-生育酚)和具有肝臟保護(hù)作用的水飛薊素用作參比化合物。根據(jù)表1中的數(shù)據(jù)，在抑制NADPH(酶催化)誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用方面，試驗(yàn)化合物表現(xiàn)了比參比化合物更高的活性，正如表中所示，試驗(yàn)化合物的IC50值比DL-α-生育酚或水飛薊素的IC50值低得多。其中證明是很有效的的化合物中，化合物No．2705279，1010961，1011088，1011037和1011047的抗氧化作用與艾地苯醌相當(dāng)?；衔颪o．1010885，1010962，1010960，1011005，1010887，1010886，1011038，1011036和2705283抑制NADPH誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用的能力大約是水飛薊素的20倍。絕大多數(shù)的表1中所列的化合物表現(xiàn)了比參比化合物大得多的抑制Fe2+誘導(dǎo)(非酶催化)的脂質(zhì)過(guò)氧化的作用?；衔颪o．2705279，2705283，2705284，1010962，1010960，1010961，1010887，1010886，1011038和1010336證明是特別有活性的，因?yàn)樗鼈冎械拿恳粋€(gè)的活性都大約為艾地苯醌或DL-α-生育酚的兩倍?；衔颪o．1011005和1011037的抗氧化作用與DL-α-生育酚相似?；衔颪o．1010885和1011047Fe2+離子誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化的作用強(qiáng)于艾地苯醌?；衔颪o．1011008的抗氧化活性也大于水飛薊素。通過(guò)比較兩種體外試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)，可以認(rèn)為化合物No．2705279，1010962，1010960，1010961，1010886，1011038和1011336很顯著地抑制以不同反式(通過(guò)Fe2+離子或NADPH)誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，即證明這些化合物的IC50值低于10μM。由于在兩種試驗(yàn)中沒(méi)有一個(gè)參比化合物能產(chǎn)生這樣的作用(即它們抑制NADPH-或Fe2+-離子誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化的作用達(dá)到不同的量級(jí))，可以認(rèn)為本發(fā)明的化合物比參比化合物更有效。由于每個(gè)被研究的化合物都能抑制通過(guò)在Fenton反應(yīng)(Fe2+催化的)中或在NADPH-細(xì)胞色素c還原酶的活性期間產(chǎn)生的自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，所以它們都具有顯著的抗氧化劑功效。縮寫(xiě)NADPH還原型的磷酸煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸TRIS三(羥甲基)氨基甲烷ADP腺苷-5′-二磷酸艾地苯醌6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌DL-α-生育酚2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基三癸基)-6-苯并二氫呋喃醇鞣花酸2，3，7，8-四羥基[1]苯并吡喃并[5，4，3-cde][1]苯并呋喃-5，10-二酮水飛薊素水飛薊素+異水飛薊素+次水飛薊素AEI酶催化(NADPH-)引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化試驗(yàn)ANI非酶催化(Fe2+)引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化試驗(yàn)用于研究抗局部缺血和抗健忘作用的體外試驗(yàn)1．抗局部缺血作用(兩側(cè)動(dòng)脈結(jié)扎模式)N．Himori等涉及NMDA受體活化及學(xué)習(xí)和記憶能力錯(cuò)亂的有意識(shí)的老鼠的大腦局部缺血模式[J．Pharmacol．Meth．23，311-327(1990)]。用450mg／kg的腹膜注射的(i．p．)水合氯醛使老鼠(每只重30-32g)的頸動(dòng)脈兩側(cè)暴露于麻醉劑下，分開(kāi)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)，在頸動(dòng)脈下兩側(cè)進(jìn)行寬松結(jié)扎，結(jié)扎的兩頭拉出放到背上耳朵下。第二天，在清醒狀態(tài)下，把結(jié)扎的兩頭拉出使得通過(guò)頸動(dòng)脈的血液供應(yīng)停止，這種情況持續(xù)5分鐘，然后松開(kāi)使血液再灌注，記錄這5分鐘期間和以后的24小時(shí)內(nèi)死亡的動(dòng)物數(shù)。顯著性計(jì)算通過(guò)chi2試驗(yàn)進(jìn)行。在結(jié)扎前30分鐘，預(yù)先進(jìn)行腹膜注射(i．p．)化合物。表2中列出了2mg／kg劑量的腹膜注射的化合物對(duì)兩側(cè)動(dòng)脈結(jié)扎引起的死亡率的影響。表2表3中列出了參比化合物和腹膜給藥的最有效的化合物的ED50值。表3以?xún)蓚?cè)動(dòng)脈結(jié)扎引起的大腦局部缺血模式研究了在體外條件下具有顯著的抗氧化作用的化合物在體內(nèi)的生物學(xué)活性。大腦血液供應(yīng)的瞬時(shí)的急驟下降，然后停止結(jié)扎后開(kāi)始再灌注導(dǎo)致形成極其有毒的氧自由基(超氧化物自由基，過(guò)氧化氫)。具有抗氧化性能的化合物在保護(hù)機(jī)體免受自由基的毒害方面是很有效的。5分鐘的兩側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎引起導(dǎo)致了70％的死亡率。2mg／kg劑量的腹膜注射的本發(fā)明的最有效的化合物(2705279，1010960，1010887，1010886)使該死亡率下降到10-30％；而已知的用作參比化合物的抗氧化劑(例如艾地苯醌或維生素E)在同樣的劑量下活性要小得多。發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)良活性的化合物No．2705279是最有效的，當(dāng)比較化合物的ED50值時(shí)尤其引人注目[ED50是與未經(jīng)處理的對(duì)照組相比，使死亡率降低50％時(shí)的劑量(單位mg／kg)。腹膜注射的艾地苯醌的ED50值為4．5mg／kg，而腹膜注射的化合物No．2705279的該值為0．76mg／kg。也可以在口服給藥后測(cè)定該化合物的抗局部缺血作用。在其它的試驗(yàn)中也表明，該化合物不僅在涉及整個(gè)大腦物質(zhì)的完全的局部缺血模式中是活性的，而且在精確定位的大腦區(qū)域中引起的所謂的“聚焦的”局部缺血模式中也是活性的。本發(fā)明的化合物的抗健忘作用通過(guò)下列的試驗(yàn)得到證實(shí)。2．安定誘導(dǎo)的順行健忘C．L．Broekkamp等苯并二吖庚因、氟柳雙胺和PK9084對(duì)老鼠獲得被動(dòng)性免疫的影響的比較[Psychopharmacology(Berlin)83，122-125(1984)]。用被動(dòng)性免疫方法在每只重25-28g的NMRI老鼠身上進(jìn)行記憶試驗(yàn)，該方法基于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的遺傳決定的嗜夜行為。在學(xué)習(xí)期間，把預(yù)先選定的動(dòng)物(在30秒內(nèi)從明亮的空間進(jìn)入黑暗的空間的老鼠)置于一個(gè)明亮的空間，進(jìn)入黑暗的空間后，讓動(dòng)物在30秒內(nèi)從跎足接受電擊(1mA的電流持續(xù)3分鐘)，然后記錄進(jìn)入黑暗的空間前的時(shí)間(潛伏期)。24小時(shí)后，再次把動(dòng)物放入明亮的空間，測(cè)定轉(zhuǎn)入黑暗的空間前的時(shí)間(保留時(shí)間=T，時(shí)間限度為300秒)。為了誘導(dǎo)順行健忘，在學(xué)習(xí)前30分鐘，給動(dòng)物腹膜注射3mg／kg的安定，學(xué)習(xí)前1小時(shí)，以0．1或10mg／kg的劑量給動(dòng)物口服化合物，用下式的方法計(jì)算保護(hù)效果(P％)的百分值并列于表4中。表4在安定誘導(dǎo)的順行健忘模式中化合物的作用</tables>具有抗氧化活性的化合物在大腦局部缺血[瞬時(shí)的局部發(fā)作(TIA)，中風(fēng)]中發(fā)揮了顯著的保護(hù)作用，其中除各種程度不同的神經(jīng)綜合癥外，還可能發(fā)生學(xué)習(xí)和記憶損傷。通過(guò)使用結(jié)構(gòu)相似的而且正在臨床實(shí)踐中使用的長(zhǎng)春西汀作為參照化合物，以安定誘導(dǎo)的順行健忘模式研究了本發(fā)明的化合物的抗健忘效果。在反式-α-乙基-和反式-β-乙基-阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸衍生物中都發(fā)現(xiàn)了活性化合物?；衔颪o．2705279，1010886，1011038和1010887證明是特別有效的?；钚宰詈玫奈镔|(zhì)是2705279，該化合物在所用的兩種劑量下都表現(xiàn)了顯著的保護(hù)作用，其保護(hù)作用遠(yuǎn)大于長(zhǎng)春西汀。在其它的健忘模式中也證實(shí)了2705279的抗健忘效果在電擊誘導(dǎo)的順行健忘模式中，通過(guò)口服0．1-10mg／kg范圍的劑量，2705279顯示了依賴(lài)于劑量的保護(hù)作用；口服0．1-10mg／kg范圍的劑量，2705279保護(hù)免受局部缺血引起的記憶損傷?；衔锏目菇⊥饔靡部梢栽诖笫笾袦y(cè)定。概要本發(fā)明的新的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸衍生物具有顯著的抗氧化劑作用和抗局部缺血作用。發(fā)現(xiàn)化合物No．2705279的抗氧化劑活性是最有效的，其體外活性和在活體中的活性都超過(guò)了分別被用作參比化合物的艾地苯醌或長(zhǎng)春西汀。本發(fā)明的化合物除具有抗氧化劑和抗局部缺血作用外，還具有不同程度的抗健忘作用，在這方面也是化合物No．2705279的活性最強(qiáng)。由于本發(fā)明的化合物具有抗氧化劑、抗局部缺血作用和抗健忘作用，它們可被用于治療各種疾病，其中自由基在疾病的尖銳期或晚期后遺癥的發(fā)展中起作用。這些疾病是腦血管局部缺血、中風(fēng)、卒中、大腦損傷或脊柱損傷、蛛網(wǎng)膜下出血或大腦內(nèi)出血以及各種退行性神經(jīng)疾病，例如早老性癡呆癥。由于這些化合物具有抗局部缺血作用，它們不僅可用于治療局部缺血性大腦損傷，而且還能用于治療其它器官(例如肝臟、心臟或肌肉)的局部缺血性損傷。在上述的臨床綜合癥中，期望本發(fā)明的化合物的治療劑量為0．1-40mg／kg體重，以口服或胃腸外給藥途徑，每天一次或分幾次給藥。本發(fā)明的新的式(Ⅰ)的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物及其治療上可接受的鹽可以通過(guò)使一種外消旋的或旋光活性的下式的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物在一種堿性催化劑的存在下，在一種合適的二元醇中發(fā)生酯交換反應(yīng)而制備其中R1代表C1-4的烷基；以及如果需要的話(huà)，使所得的其中R為氫的式(Ⅰ)的化合物進(jìn)行酰化，以及／或如果需要的話(huà)，拆分式(Ⅰ)的外消旋化合物，以及／或如果需要的話(huà)，把式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲委熒峡山邮艿柠}。下面將詳細(xì)地描述本發(fā)明的新的用于治療的活性化合物。在本發(fā)明的制備其中R代表氫的式(Ⅰ)的化合物的方法中，使式(Ⅱ)的一種化合物發(fā)生酯交換反應(yīng)。該反應(yīng)在過(guò)量的酯交換醇、例如一種合適的二元醇、優(yōu)選乙二醇的存在下，在催化量的一種強(qiáng)堿的存在下，在合適的無(wú)水條件下進(jìn)行。對(duì)于堿，可使用堿金屬氫化物或堿金屬烷氧化物、合適的叔烷氧化物，優(yōu)選例如叔丁醇鉀。酯交換反應(yīng)在80-140℃的溫度范圍進(jìn)行，優(yōu)選在110-120℃的溫度范圍進(jìn)行。如果需要的話(huà)，把進(jìn)行酯交換反應(yīng)后得到的產(chǎn)物用于下一步的反應(yīng)中而不需要分離；或者如果需要的話(huà)，可以這樣回收得到的產(chǎn)物，即把反應(yīng)混合物倒入水中，過(guò)濾后，如果需要的話(huà)，通過(guò)重結(jié)晶純化沉淀物；或者，用水稀釋后，反應(yīng)混合物用一種惰性的、與水不相容的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或氯苯)萃取，然后通過(guò)蒸餾或成鹽來(lái)分離出產(chǎn)物?？梢酝ㄟ^(guò)?；蛊渲蠷為氫的式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷為Z-C=O基團(tuán)的式(Ⅰ)的化合物。?；磻?yīng)可以通過(guò)使用任何包含合適的酰基的有機(jī)羧酸或者用其活性的衍生物(例如酰鹵、優(yōu)選酰氯，或酸酐等)，按照已知的方式，在縛酸劑的存在下進(jìn)行。在用合適的羧酸進(jìn)行酰化時(shí)，反應(yīng)在縮合劑的存在下，在惰性的有機(jī)溶劑(例如偶極的非質(zhì)子性溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈等)中進(jìn)行?？墒褂玫目s合劑例如是碳酰二亞胺的衍生物，例如二環(huán)己基碳酰二亞胺或羰基二咪唑。反應(yīng)在0-40℃的溫度、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。假如反應(yīng)用酰鹵、合適的酰氯進(jìn)行，則反應(yīng)在惰性的有機(jī)溶劑(例如脂肪醚或環(huán)醚，如二乙醚或四氫呋喃(THF)；或氯代烴，例如氯仿；或芳香烴，例如苯、氯苯會(huì)甲苯；或有機(jī)堿，例如吡啶)中進(jìn)行，優(yōu)選在縛酸劑的存在下進(jìn)行。在反應(yīng)中使用的有機(jī)堿(例如吡啶)可以同時(shí)起到溶劑和縛酸劑的作用。其中R為Z-C=O基團(tuán)的式(Ⅰ)的化合物可以按照下列的方式從溶劑中回收得到。除去溶劑后，或者如果需要的話(huà)，除去過(guò)量的反應(yīng)試劑和縛酸劑后，把得到的殘留物溶于一種水和一種與水不相容的溶劑(例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、二乙醚等)，然后，如果需要的話(huà)，通過(guò)加入氫氧化銨水溶液或堿金屬的碳酸氫鹽溶液把混合物的pH值調(diào)節(jié)到弱堿性(pH8到9)，并分離兩相。有機(jī)相用水洗滌、干燥，在減壓下除去溶劑，得到所要的化合物。如果需要的話(huà)，可以把本發(fā)明的式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榧钧}。使用稍高于等摩爾量的烷基鹵化物，優(yōu)選使用氯化物、溴化物、碘化物或硫酸烷基酯以形成季鹽。該反應(yīng)可以在一種惰性的、有機(jī)的、偶極的非質(zhì)子性溶劑溶劑中進(jìn)行。如果需要的話(huà)，通過(guò)使用任何可用于形成治療上可接受的酸加成鹽的酸，按照已知的方式，可以把式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌峒映甥}。如果需要的話(huà)，可以使按照本發(fā)明的方法制備的式(Ⅰ)的化合物接受進(jìn)一步的純化操作，例如重結(jié)晶。可用于重結(jié)晶的溶劑范圍依賴(lài)于要結(jié)晶的化合物的溶解性和結(jié)晶性能。本發(fā)明的新的式(Ⅰ)的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物可以是外消旋的或旋光活性的。通過(guò)使用式(Ⅱ)的旋光活性的化合物作為反應(yīng)物，可以得到式(Ⅰ)的旋光活性的化合物；其中把式(Ⅱ)的旋光活性的化合物用作反應(yīng)物時(shí)，得到式(Ⅰ)的外消旋的化合物。用己知的方法，通過(guò)拆分可以從式(Ⅰ)的外消旋體得到旋光活性的化合物。通過(guò)把新的外消旋的或旋光活性的式(Ⅰ)的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物或其鹽與無(wú)毒的、惰性的固體或液體載體和／或其它的常用于胃腸外給藥或腸道給藥的治療的輔劑混合，可以使其轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锝M合物?？捎玫妮d體例如為水、明膠、乳糖、淀粉、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、植物油(例如花生油、橄欖油)等?？梢园鸦钚猿煞种瞥扇魏纬Ｓ玫乃幬锝M合物、特別是固體組合物，例如片劑、糖衣丸、膠囊、栓劑等。固體載體的數(shù)量可以在很寬的限度內(nèi)變化，優(yōu)選地，固體載體的數(shù)量為大約25mg-1g。組合物還可以選擇性地含有常用的其它藥物輔劑，例如穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、乳化劑等。該藥物組合物可以用常用的制藥技術(shù)，按照已知的方式制備，而且，如果需要的話(huà)，可以使該組合物接受其它常規(guī)的處理，例如滅菌。借助于下列的非限定性的實(shí)施例，可以詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)的制備在120℃下，在1g叔丁醇鉀的存在下，在300ml的乙二醇中攪拌15g(0．045摩爾)(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸甲酯(3β，16α)5小時(shí)，然后把反應(yīng)混合物冷卻到室溫，將混合物倒入1升的冰水中，過(guò)濾出結(jié)晶沉淀，每次用50ml水洗滌兩次，干燥，得到15．9g(產(chǎn)率97％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)82-87℃；[α]D20=-138．7℃(c=0．2；氯仿)。1H-NMR(CDCl3)δ0．65(3H，t，CH3CH2)；0．66-3．2(14H，m，骨架質(zhì)子，OH)；3．85(2H，m，HO-CH2)；4．43(2H，m，CH2-O-C=O)；6．35(1H，s，H-15)；7．00-7．55(4H，m，芳烴質(zhì)子)。元素分析C22H26N2O3(分子量366．44)計(jì)算值C72．10；H7．15；N7．65％；測(cè)定值C71．89；H7．15；N7．62％；實(shí)施例2(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-乙酰氧基乙基酯(3β，16α)-鹽酸鹽的制備向含有3．66g(0．01摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于50ml的無(wú)水吡啶的溶液中，滴加入5ml(0．052摩爾)的乙酸酐，使反應(yīng)混合物在室溫下靜置過(guò)夜，然后在減壓下蒸干。把蒸餾的殘留物溶于100ml的乙酸乙酯、30ml的水和50ml的飽和碳酸氫鈉溶液的混合物后，分離兩相。有機(jī)層每次用20ml水洗滌3次，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。通過(guò)加入氯化氫的乙醇溶液把蒸餾的殘留物溶于30ml異丙醇的溶液酸化到pH4，置于冰箱中靜置過(guò)夜，然后過(guò)濾出結(jié)晶沉淀物，并干燥，得到2．8g(產(chǎn)率62％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)179-189℃；[α]D20=-118．9℃(c=0．2；甲醇)。1H-NMR(CDCl3)δ0．75(3H，t，CH3CH2)；2．1(3H，s，CH3CO)；4．28(1H，s，H-3)；6．28(1H，s，H-15)；4．30-4．70(4H，m，-OCH2CH2CH2O-)；7．05-7．60(4H，m，芳烴質(zhì)子)。實(shí)施例3(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(2-硫代苯酰氧基)乙基酯(3β，16α)-鹽酸鹽的制備向通過(guò)在室溫下把3．66g(0．01摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于20ml的無(wú)水吡啶而制備的溶液中，滴加入4．8ml(0．045摩爾)的氯化硫代苯基-2-羧酸，使反應(yīng)混合物靜置24小時(shí)，然后在減壓下蒸干。向蒸餾的殘留物中加入100ml的二氯甲烷和30ml的水。通過(guò)加入20ml的飽和碳酸氫鈉溶液把pH調(diào)節(jié)到9。分離兩相后，有機(jī)相用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，在減壓下把溶液蒸干，將殘留物溶于50ml異丙醇中，并通過(guò)加入氯化氫的乙醇溶液把溶液的pH調(diào)節(jié)到4。在冰箱中靜置過(guò)夜后，過(guò)濾溶液，結(jié)晶沉淀物用冷的異丙醇洗滌，得到2．9g(產(chǎn)率57％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)178-183℃；[α]D20=-113．9℃(c=0．2；氯仿)。實(shí)施例4(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(4-硝基芐氧基)乙基酯(3β，16α)的制備向通過(guò)在室溫下把3．66g(0．01摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于20ml的無(wú)水吡啶而制備的溶液中，滴加入4．2g(0．0225摩爾)的4-硝基苯甲酰，使反應(yīng)混合物靜置24小時(shí)。反應(yīng)混合物用150ml的乙酸乙酯稀釋后，加入50ml的水和3ml的濃氫氧化銨溶液。分離兩相后，有機(jī)相每次用25ml水洗滌4次，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，在減壓下把溶液蒸干，將油狀的殘留物溶于50ml熱的異丙醇中，加活性炭澄清，過(guò)濾后把溶液靜置幾小時(shí)。過(guò)濾出結(jié)晶沉淀物，用10ml異丙醇洗滌并干燥，得到2．6g(產(chǎn)率58％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)139-142℃；[α]D20=-86．7℃(c=0．2；氯仿)。實(shí)施例5(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(尼古丁酰氧基)乙基酯(3β，16α)二鹽酸鹽的制備向含有2．4g(0．0065摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于20ml的無(wú)水吡啶的溶液中，滴加入2．15g(0．015摩爾)的尼古丁酰氯溶于10ml的吡啶的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在減壓下蒸干。把蒸餾的殘留物溶于150ml的乙酸乙酯和50ml的飽和碳酸氫鈉溶液后，分離兩相，有機(jī)層每次用20ml水洗滌2次，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，在減壓下把溶液蒸干，將蒸餾的殘留物溶于30ml異丙醇中，并通過(guò)加入氯化氫的乙醇溶液把溶液的pH調(diào)節(jié)到4。在減壓下把溶液蒸干后，過(guò)濾溶液，殘留物用50ml乙酸乙酯結(jié)晶，得到1．30g(產(chǎn)率36％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)158-164℃；[α]D20=-69．5℃(c=0．2；氯仿)。元素分析C28H29N3O4·2HCl(分子量544．47)計(jì)算值C61．76；H5．73；N7．71；Cl13．02％；測(cè)定值C61．73；H6．05；N7．69；Cl12．90％。實(shí)施例6(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(苯甲酰氧基)乙基酯(3β，16α)的制備向4．4g(0．012摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于60ml的無(wú)水吡啶的溶液中，加入1．83g(0．018摩爾)的三乙胺和2．5g(0．018摩爾)的苯甲酰氯，在40℃下攪拌混合物30分鐘，然后通過(guò)加入15ml10％的碳酸氫鈉溶液把堿調(diào)節(jié)到pH8。分離兩相后，有機(jī)相每次用20ml水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，溶液每次用3ml的氯苯洗滌兩次，加入氯化氫的二噁烷溶液，直到pH3-4，然后在0℃下過(guò)濾結(jié)晶沉淀物。用冷的丙酮充分研制并過(guò)濾，得到4．8g(產(chǎn)率79％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)216-217．5℃；[α]D20=-86．6℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例7(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(4-氯苯甲酰氧基)乙基酯(3β，16α)甲磺酸鹽的制備把4．4g(0．012摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于60ml的二氯甲烷中后，加入1．83g(0．018摩爾)的三乙胺和3．15g(0．018摩爾)的4-氯代苯甲酰氯，在40℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，冷卻到10℃后，加入25ml水，通過(guò)加入15ml10％的碳酸氫鈉溶液把混合物的pH值調(diào)節(jié)到8。分離兩相后，有機(jī)相每次用20ml水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，溶液每次用5ml的氯苯洗滌兩次，蒸餾有機(jī)相直到它不含有溶劑。把殘留物溶解于35ml的丙酮中，并通過(guò)加入甲磺酸酸化到pH4，然后在0℃下過(guò)濾結(jié)晶沉淀物，用冷的丙酮洗滌并干燥得到5．85g(產(chǎn)率81％)的標(biāo)題鹽，熔點(diǎn)197-199℃；[α]D20=-73．3℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例8(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸-2-(丙酰氧基乙基)酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備向含有4．4g(0．012摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于100ml的氯苯的溶液中，加入5．33g(0．04摩爾)的丙酸酐和1．4g(0．014摩爾)三乙胺，在80℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，在減壓下蒸去40ml的氯苯和過(guò)量的丙酸酐。在室溫下向殘留物中加入25ml水后，通過(guò)加入20ml10％的碳酸氫鈉溶液把混合物的pH值調(diào)節(jié)到8。分離兩相后，有機(jī)相每次用20ml水洗滌兩次，并通過(guò)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，溶液每次用3ml的氯苯洗滌兩次，減壓下蒸餾直到它不含有溶劑。把殘留物溶解于40ml的丙酮中，并用加入氯化氫的二噁烷溶液把溶液酸化到pH4，然后在5℃下過(guò)濾結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥，得到4．2g(產(chǎn)率76％)的標(biāo)題的鹽酸鹽，熔點(diǎn)219-220℃；[α]D20=-111．9℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例9(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)乙基酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備向含有5．1g(0．014摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于80ml的氯苯的溶液中，加入2g(0．02摩爾)的三乙胺和4．6g(0．02摩爾)的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，在50℃下攪拌混合物1小時(shí)，然后在室溫下加入50ml水，通過(guò)加入20ml10％的碳酸氫鈉溶液把混合物堿化到pH8。分離兩相后，有機(jī)相每次用25ml水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，溶液每次用5ml的氯苯洗滌兩次，減壓下把濾液蒸餾至干。把殘留物溶解于25ml的乙酸乙酯中，并用氯化氫的二噁烷溶液把溶液酸化到pH4，然后在10℃下過(guò)濾結(jié)晶沉淀物，并用丙酮洗滌，得到6．2g(產(chǎn)率76％)的標(biāo)題的鹽酸鹽，熔點(diǎn)19(-)94℃；[α]D20=-96．2℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例10(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)乙基酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備向含有5．1g(0．014摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于100ml的二氯甲烷的溶液中，加入6g(0．06摩爾)的三乙胺，然后在冷卻下加入7．54g(0．02摩爾)的(-)-反式氯化阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸鹽酸鹽，之后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入50ml水和20ml10％的碳酸氫鈉溶液直到pH8并分離后，有機(jī)相每次用25ml水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。濾液每次用5ml的二氯甲烷洗滌兩次，蒸餾有機(jī)層直到不含溶劑。把殘留物溶解于60ml的丙酮中，并通過(guò)加入氯化氫的二噁烷溶液把溶液酸化到pH3．5，然后在5℃下過(guò)濾結(jié)晶沉淀物，并用丙酮洗滌，得到6．55g(產(chǎn)率63％)的標(biāo)題的二鹽酸鹽，熔點(diǎn)222-225℃；[α]D20=-131．5℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例11(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(乙酰氧基)乙基酯(3β，16α)甲磺酸鹽的制備向7．3g(0．02摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于100ml的二氯甲烷的溶液中，加入2．2g(0．022摩爾)的三乙胺和2．42g(0．03摩爾)的乙酰氯，在50℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘后，在室溫下加入50ml水，通過(guò)加入20ml10％的碳酸氫鈉溶液把混合物堿化到pH8。分離兩相后，有機(jī)相每次用25ml水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，溶液每次用5ml的二氯甲烷洗滌兩次，減壓下蒸餾濾液直到不含溶劑。把殘留物溶解于40ml的乙酸乙酯中，并用甲磺酸把溶液酸化到pH3，在0℃下過(guò)濾結(jié)晶沉淀物，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到7．75g(產(chǎn)率77％)的標(biāo)題的鹽，熔點(diǎn)130-133℃；[α]D20=-92．2℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例12(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(乙酰氧基)乙基酯(3β，16α)苯磺酸鹽的制備按照實(shí)施例11的方法，用苯磺酸代替甲磺酸在pH3．5時(shí)進(jìn)行成鹽，得到苯磺酸鹽，產(chǎn)率7．9g(70％)，熔點(diǎn)180．5-183℃；[α]D20=-90．3℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例13(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)的制備在120℃下，把含有16．88g(0．05摩爾)的(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸甲酯(3β，16α)溶于335ml的乙二醇的溶液與1g的叔丁醇鉀攪拌5小時(shí)。冷卻到室溫后，把反應(yīng)混合物慢慢倒入1升的冰水中。過(guò)濾沉淀，每次用500ml的水洗滌3次，并干燥，得到17．6g(產(chǎn)率96％)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)85-90℃；[α]D20=+131．2℃(c=1；氯仿)。實(shí)施例14(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(苯甲酰氧基)乙基酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備按照實(shí)施例6中所述的方法，用4．4g(0．12摩爾)的(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)代替(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)，得到4．7g(77％)的標(biāo)題的鹽酸鹽，熔點(diǎn)217-219℃；[α]D20=+84．9℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例15(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(4-氯-苯甲氧基)乙基酯(3β，16α)甲磺酸鹽的制備按照實(shí)施例7中所述的方法，用4．4g(0．12摩爾)的(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)代替4．4g(0．12摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)，得到5．5g(76％)的標(biāo)題的鹽，熔點(diǎn)199-200℃；[α]D20=+73．3℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例16(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(丙酰氧基)乙基酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備按照實(shí)施例8中所述的方法，但是用4．4g(0．12摩爾)的(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)代替4．4g(0．12摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)，得到4．35g(79％)的標(biāo)題的鹽酸鹽，熔點(diǎn)220-221℃；[α]D20=+109．7℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例17(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)乙基酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備按照實(shí)施例9中所述的方法，但是用5．1g(0．14摩爾)的(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)代替5．1g(0．14摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)，得到6．2g(76％)的標(biāo)題的鹽酸鹽，熔點(diǎn)192-195℃；[α]D20=+95．3℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例18(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(乙酰氧基)乙基酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備向7．3g(0．02摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)溶于100ml的二氯甲烷的溶液中，加入2．2g(0．022摩爾)的三乙胺和2．42g(0．03摩爾)的乙酰氯，在40℃下攪拌25分鐘后，在室溫下加入50ml水，通過(guò)加入20ml10％的碳酸氫鈉溶液把pH值調(diào)節(jié)到8。分離兩相后，有機(jī)相每次用25ml水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，干燥劑每次用5ml的二氯甲烷洗滌兩次，減壓下蒸餾濾液直到不含溶劑。把殘留物溶解于40ml的乙酸乙酯中，并通過(guò)加入氯化氫的二噁烷溶液把溶液酸化到pH4，在0℃下過(guò)濾結(jié)晶沉淀物，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到6．95g(產(chǎn)率78％)的標(biāo)題的鹽，熔點(diǎn)221-224．5℃；[α]D20=+107．4℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例19外消旋的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備按照實(shí)施例13中所述的方法，但是用16．8g(0．05摩爾)的外消旋的-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸甲酯(3β，16α)代替16．8g(0．05摩爾)的(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸甲酯(3β，16α)，得到17．4g(95％)的標(biāo)題的外消旋的鹽酸鹽，熔點(diǎn)97-101℃。實(shí)施例20外消旋的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-(乙酰氧基)乙基酯(3β，16α)鹽酸鹽的制備按照實(shí)施例18中所述的方法，但是用7．3g(0．02摩爾)的外消旋的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)代替7．3g(0．02摩爾)的(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)，得到7．1g(80％)的標(biāo)題的鹽酸鹽，熔點(diǎn)187-189℃。實(shí)施例21(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸3-羥基丙基酯(3β，16α)的制備按照實(shí)施例1中所述的方法，但是用300ml的丙二醇代替300ml的乙二醇。倒入水中后，把得到的不與水混溶的油狀物溶于100ml的二氯甲烷中，每次用20ml的水洗滌兩次，有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，干燥劑每次用5ml的二氯甲烷洗滌兩次，在減壓下蒸餾濾液直到不含溶劑。得到16．8g的淡黃色的、粘稠油狀的標(biāo)題化合物。用丙酮重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為216-218℃的鹽酸鹽；[α]D20=-122．2℃(c=1；甲醇)。實(shí)施例22(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸3-(乙酰氧基)丙基酯(3β，16α)鹽酸鹽制備按照實(shí)施例18中所述的方法，但是用7．6g(0．02摩爾)的(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸3-羥基丙基酯(3β，16α)代替7．3g(0．02摩爾)的(+)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸2-羥乙基酯(3β，16α)，得到7．0g(76％)的標(biāo)題的鹽酸鹽，熔點(diǎn)205-207℃；[α]D20=-113．2℃(c=1；甲醇)。權(quán)利要求1．新的下式所代表的外消旋的和旋光活性的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物及其治療上可接受的鹽其中R為氫或Z-C=O基團(tuán)，其中Z代表C1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基或14-象牙(洪達(dá)木)烯寧基；以及n為2，3或4的整數(shù)。2．(-)-反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸α-(乙酰氧基)乙基酯(3β，16α)及其治療學(xué)上可接受的鹽。3．藥物組合物，包含作為活性成分的下式的化合物或其治療上可接受的鹽其中R為氫或Z-C=O基團(tuán)，其中Z代表C1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基或14-象牙(洪達(dá)木)烯寧基；以及n為2，3或4的整數(shù)，與載體和／或制藥工業(yè)中常用的其它添加劑的混合物。4．制備新的下式所代表的外消旋的和旋光活性的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物及其治療上可接受的鹽的方法其中R為氫或Z-C=O基團(tuán)，其中Z代表C1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基或14-象牙(洪達(dá)木)烯寧基；以及n為2，3或4的整數(shù)，包括使外消旋的或旋光活性的下式代表的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物其中R1代表C1-4的烷基，在堿性催化劑的存在下，在合適的二元醇中發(fā)生酯交換反應(yīng)而制備；以及如果需要的話(huà)，使所得的其中R為氫的式(Ⅰ)的化合物進(jìn)行?；?，以及／或如果需要的話(huà)，拆分式(Ⅰ)的外消旋化合物，以及／或如果需要的話(huà)，把式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲委熒峡山邮艿柠}。5．制備藥物組合物的方法，包括使新的下式所代表的外消旋的或旋光活性的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物或其治療上可接受的鹽其中R為氫或Z-C=O基團(tuán)，其中Z代表C1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基或14-象牙(洪達(dá)木)烯寧基；以及n為2，3或4的整數(shù)，與載體和／或制藥工業(yè)中常用的其它添加劑混合，以及把該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锝M合物。6．抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用并保護(hù)或治療局部缺血和健忘以及各種退行性疾病例如早老性癡呆癥的方法，包括以治療有效量的下式所代表的外消旋的或旋光活性的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物或其治療上可接受的鹽其中R為氫或Z-C=O基團(tuán)，其中Z代表C1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基或14-象牙(洪達(dá)木)烯寧基；以及n為2，3或4的整數(shù)，單獨(dú)或以藥物組合物的形式，向接受治療的患者給藥。7．下式化合物或其治療上可接受的鹽R為氫或Z-C=O基團(tuán)，其中Z代表C1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基或14-象牙(洪達(dá)木)烯寧基；以及n為2，3或4的整數(shù)，用于制備抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用并保護(hù)或治療局部缺血和健忘以及各種退行性疾病例如早老性癡呆癥的藥物組合物。8．下式化合物或其治療上可接受的鹽R為氫或Z-C=O基團(tuán)，其中Z代表C1-4烷基，取代或未取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)芳基或14-象牙(洪達(dá)木)烯寧基；以及n為2，3或4的整數(shù)，用于抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用并保護(hù)或治療局部缺血和健忘以及各種退行性疾病例如早老性癡呆癥。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)的外消旋的和旋光活性的反式阿樸長(zhǎng)春蔓寧酸酯衍生物及其治療上可接受的鹽,其中R為氫或基團(tuán)(a),其中Z代表C文檔編號(hào)A61P25/28GK1205701SQ9619913公開(kāi)日1999年1月20日申請(qǐng)日期1996年12月13日優(yōu)先權(quán)日1995年12月22日發(fā)明者喬包·桑泰,伊什特萬(wàn)·莫爾德瓦伊,安德拉斯·韋德?tīng)査?瑪麗亞·因采,亞諾什·克賴(lài)德?tīng)?拉斯洛·奇布拉,耶諾奈·福爾考什(瑪麗亞·柯杰克),伊達(dá)·多伊奇柰尤哈茲,阿尼克·蓋爾,瑪吉特·佩廖尼茲奈帕羅猜,伊麗莎白·拉彼斯,安德拉斯·塞凱瑞斯,瑪麗亞·扎杰爾奈包拉日,亞當(dāng)·薩卡地,費(fèi)倫茨·奧什,貝拉·基斯,埃貢·卡爾帕蒂,山多爾·福爾考什申請(qǐng)人:里克特格登化工有限公司