專利名稱：氟苯布洛芬的透皮給藥裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及透皮給藥裝置。另一方面。本發(fā)明涉及含氟苯布洛芬(flurbiprofen)的藥用劑型。
背景技術(shù)：
透皮給藥裝置是為了將治療有效量的藥物透過患者皮膚給藥而設(shè)計(jì)的。透皮給藥裝置典型地包含載體(如液體、凝膠或固體基質(zhì)，或壓敏粘合劑)，在載體中摻入了待釋放的藥物。本領(lǐng)域已知的裝置包括具有可控制藥物釋放至皮膚的速度的膜的貯庫(kù)型裝置以及包括在基質(zhì)如壓敏粘合劑中含有藥物分散體的裝置。然而，皮膚對(duì)外來(lái)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生巨大的屏障作用。因此，摻入可增加藥物通過皮膚的速度的某些物質(zhì)常常是可取的或必需的。然而，裝置的類型、裝置中供使用的合適的成分、合適的透皮流速以及合適的配方成分則取決于所要釋放與轉(zhuǎn)運(yùn)的特定藥物。
氟苯布洛芬，(±)-2-氟-α-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-乙酸，是非甾族類抗炎藥，它在藥理研究中顯示出抗炎、止痛和退熱的性質(zhì)。
發(fā)明綜述簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種透皮給藥裝置，它包括(A)襯底；(B)粘合劑層，該粘合劑層粘附在襯底的一側(cè)表面上并包含下述物質(zhì)的混合物(1)包括衍生自下列物質(zhì)的共聚單元的共聚物(a)一個(gè)或多個(gè)單體A，它選自烷基部分含4-10個(gè)碳原子的丙烯酸烷酯和烷基部分含4-10個(gè)碳原子的甲基丙烯酸烷酯；和(b)一個(gè)或多個(gè)烯不飽和單體B，它含選自羧酸、磺酰胺、脲、氨甲酸酯、羧酰胺、羥基、氨基、氧基、氧代和氰基的一個(gè)官能團(tuán)；(2)治療有效量的氟苯布洛芬；(3)占粘合劑層總重量的約20-40重量％肉豆蔻酸異丙酯；和(4)占粘合劑層總重量的約1-10重量％聚乙烯吡咯烷酮，其中襯底和粘合劑層合計(jì)的濕蒸汽傳送速率大于400克／米2／24小時(shí)。較好的是，粘合劑層混合物是均勻的。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種含氟苯布洛芬，特別是S(+)-氟苯布洛芬的透皮給藥裝置。氟苯布洛芬以治療有效量存在，即在治療條件下能有效地得到所需治療結(jié)果的量。具體的治療有效量視治療的疾病、與氟苯布洛芬共同給藥的任何藥物、治療所需的持續(xù)時(shí)間、裝置所放置的皮膚的表面積和透皮給藥裝置中的其它成分而異。因此，列舉特定的優(yōu)選含量是不實(shí)際的，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員在充分考慮這些因素的基礎(chǔ)上可容易地加以確定。但氟苯布洛芬一般以占粘合劑層的總重量約1-25重量％，較好的為約5-15重量％存在于本發(fā)明的裝置中。在較好的技術(shù)方案中，粘合劑層基本上沒有固體未溶解的氟苯布洛芬。
粘合劑層包括占粘合劑層總重量為約20-40重量％，較好的為約25-35重量％的肉豆蔻酸異丙酯。肉豆蔻酸異丙酯一般是分散在，較好地是溶于粘合劑層中，在用下述皮膚通透試驗(yàn)方法測(cè)量此現(xiàn)象時(shí)能增加氟苯布洛芬經(jīng)皮膚的通透性。
用于本發(fā)明的共聚物較好的是對(duì)氟苯布洛芬和肉豆蔻酸異丙酯基本都是化學(xué)惰性的。共聚物的比濃對(duì)數(shù)粘度(inherent viscosity)數(shù)值的確定應(yīng)達(dá)到當(dāng)用于本發(fā)明的裝置時(shí)能最終提供合適的壓敏粘合性。較好共聚物的比濃對(duì)數(shù)粘度的范圍為0．2dl／g到約2dl／g，更好的是0．3dl／g到約1．4dl／g。
用于粘合劑層合適的共聚物較好地包括，以共聚物的總重量為基，占約80-95重量％，更好地占84-94重量％共聚單體，所述的共聚單體衍生自一個(gè)或多個(gè)單體A，單體A選自烷基部分含4-10個(gè)碳原子的丙烯酸烷酯和烷基部分含4-10個(gè)碳原子的甲基丙烯酸烷酯的。合適的丙烯酸烷酯和甲基丙烯酸烷酯的例子是丙烯酸和甲基丙烯酸的正丁酯、正戊酯、正己酯、環(huán)己酯、異庚酯、正壬酯、正癸酯、異己酯、異冰片基酯、2-乙基辛基酯、異辛基酯和2-乙基己基酯。較好的丙烯酸烷酯包括丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸正丁酯和丙烯酸環(huán)己酯。特別優(yōu)選的丙烯酸烷酯是丙烯酸異辛酯。特別優(yōu)選的甲基丙烯酸烷酯包括甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸異冰片基酯。
粘合劑層的共聚組份進(jìn)一步包括衍生自一種或多種烯不飽和單體B的共聚單元，以共聚物總重量為基，它較好地占總重量的約5-20重量％，更好地占6-16重量％。合適的單體B包括含有選自羧酸、磺酰胺、脲、氨甲酸酯、羧酰胺、羥基、氨基、氧基、氧代和氰基一個(gè)官能團(tuán)的單體。單體B的例子包括丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來(lái)酸、在羥烷基中含2-4個(gè)碳原子的丙烯酸羥烷基酯、在羥烷基中含2-4個(gè)碳原子的甲基丙烯酸羥烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烷基部分含1-8個(gè)碳原子的烷基取代的丙烯酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基戊內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸縮水甘油基酯、乙酸乙烯基酯、烷氧基部分含1-4個(gè)碳原子的丙烯酸烷氧基乙基酯、烷氧基部分含1-4個(gè)碳原子的甲基丙烯酸烷氧基乙基酯、丙烯酸2-乙氧基乙氧基乙基酯、丙烯酸糠基酯、甲基丙烯酸糠基酯、丙烯酸四氫糠基酯、甲基丙烯酸四氫糠基酯、丙二醇單甲基丙烯酸酯、環(huán)氧丙烷甲基醚丙烯酸酯、二(低級(jí))烷氨基乙基丙烯酸酯、二(低級(jí))烷氨基乙基甲基丙烯酸酯、二(低級(jí)烷基)氨基丙基甲基丙烯酰胺、丙烯腈和甲基丙烯腈。較好的單體B包括N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺和丙烯酸。
上述共聚物是已知的，制備方法對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域人員是公知的，如在美國(guó)專利RE 24，906(Ulrich)中得以揭示，這里并入供參考。
粘合劑層進(jìn)一步包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。術(shù)語(yǔ)“聚乙烯吡咯烷酮”表示N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物或表示含衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚單元，且這些單元在共聚物總重量中占50重量％以上的(共聚物)。合適的PVP均聚物和共聚物的例子是符合歐洲藥典關(guān)于“polyvidone”和“copolyvidonum”專刊中陳述的合適的PVP均聚物和共聚物的規(guī)格。這類聚乙烯吡咯烷酮可從BASF Aktiengesellschaft購(gòu)得，商品名為KOLLIDON。較好的PVP均聚物是Kollidon 25，Kollidon 30和Kollidon 90。較好的PVP共聚物是Kollidon VA 64，它是N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯的共聚物。聚乙烯吡咯烷酮以占粘合劑層總重量的約1-10重量％，較好的是3-8重量％的量存在于粘合劑層。PVP摻入粘合劑層可降低粘合劑層的粘性和增加粘合劑層的粘著強(qiáng)度。若粘性太高，從皮膚上除去裝置會(huì)很痛。若粘著強(qiáng)度太低，則除去裝置時(shí)會(huì)將不可接受量的粘合劑殘留物留在皮膚上。
本發(fā)明含氟苯布洛芬的透皮給藥裝置也包括襯底。襯底是柔順的，這樣，裝置可適合皮膚的粘貼。襯底是不封閉性的，這樣用下述試驗(yàn)方法測(cè)量濕蒸汽傳送速率時(shí)，本發(fā)明的透皮給藥裝置的濕蒸汽傳送速率大于400克／m2／24小時(shí)。合適襯底材料的例子包括無(wú)紡織物和有孔的膜。襯底應(yīng)對(duì)粘合劑層組份基本呈惰性。
特別好的襯底包括有多向舒展強(qiáng)度的無(wú)紡聚丙烯織物。這類織物是公知的，可通過本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的方法來(lái)制備，例如美國(guó)專利3，949，128(Ostermeier)揭示的方法，這里并入本文供參考。簡(jiǎn)言之，使適當(dāng)粘合(如熱點(diǎn)焊或紡絲粘合)的無(wú)紡聚丙烯織物在機(jī)器方向上拉伸，同時(shí)加熱(130-150℃)以得到橫向有拉伸的織物。然后用易得的設(shè)備弄皺，如MICROCREPERTM(MICREX Corp．出售)使可在機(jī)器方向上拉伸。所得的織物是一個(gè)柔軟、舒適、可拉伸的、可呼吸的襯底。它們對(duì)包括肉豆蔻酸異丙酯的某些脂肪酸酯皮膚滲透增強(qiáng)劑是耐受的。織物可任意地作進(jìn)一步處理(如以研光機(jī)壓光得到更光滑的表面供藥物在粘合劑中的基質(zhì)成薄層或作電暈放電(corona)處理以增強(qiáng)藥物在粘合劑中的基質(zhì)與織物的粘合)。
活體皮膚的濕蒸汽傳送速率(MVTR)曾估定約是400克／m2／24小時(shí)(Kuno，Uas在“人體流汗(Human Perspiration”，Charles G．Thomas，美國(guó)，1956，pp26-27)。MVTR基本低于該值的裝置通常被稱為是封閉型的。本發(fā)明含(氟苯布洛芬)的透皮給藥裝置是非封閉型的，用下述試驗(yàn)方法測(cè)量MVTR時(shí)，其MVTR大于400克／m2／24小時(shí)。該性質(zhì)使裝置下皮膚上的潮氣減少，并相應(yīng)減少了皮膚被浸軟的量。
本發(fā)明含氟苯布洛芬的透皮給藥裝置是這樣制備的使含共聚物、肉豆蔻酸異丙酯和氟苯布洛芬在有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)中的溶液與含聚乙烯吡咯烷酮在有機(jī)溶劑(如異丙醇)中的溶液混合得到涂覆配方。用常規(guī)方法將涂覆配方涂覆在合適的可防粘襯里(release liner)上，得到預(yù)定均勻厚度的涂覆配方。合適的防粘襯里包括常規(guī)防粘襯里，它是已知的片材料，如聚酯織物、聚烯烴織物或聚苯乙烯織物、或是用合適氟代聚合物或硅氧烷基涂料涂覆的聚乙烯涂覆紙。經(jīng)涂覆的防粘襯底在烘箱中干燥，然后用常規(guī)的方法在襯底材料上成層。
本發(fā)明含氟苯布洛芬的透皮給藥裝置可制成下述制品形式膠帶、貼膏、膠片、敷料或本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的其它任何形式。裝置一般是貼膏狀，具有適合將預(yù)定量的氟苯布洛芬透皮給藥的尺寸。裝置的表面積一般約為50-200cm2。
本發(fā)明含氟苯布洛芬的裝置可用來(lái)治療可用氟苯布洛芬治療的任何疾病，如與關(guān)節(jié)炎和軟組織損傷有關(guān)的疼痛和炎癥。裝置可放在皮膚上并保留足以達(dá)到或維持所需療效需要的足夠長(zhǎng)的時(shí)間。足夠長(zhǎng)的時(shí)間由本技術(shù)領(lǐng)域人員根據(jù)本發(fā)明裝置的流通速率和被治療的疾病狀況而定。
下面通過實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
體外皮膚滲透試驗(yàn)法用下述試驗(yàn)法得到下面的實(shí)施例中給出的皮膚滲透數(shù)據(jù)。使用擴(kuò)散池。使用無(wú)毛小鼠(雌性無(wú)毛小鼠，3-4周齡)皮膚或人尸皮膚。將皮膚表皮面朝上地固定于池的上部和下部之間，該上下部系用球節(jié)夾夾在一起。
用接受液(“HEPES”(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])用Hanks平衡鹽溶液緩沖，pH7．2，以1．5毫摩爾偶氮化鈉補(bǔ)充)灌滿擴(kuò)散池中被固定的皮膚的下面部分，并使接受液與皮膚接觸。用磁力攪拌棒攪拌接受液。除使用時(shí)以外，蓋住取樣口。
評(píng)價(jià)透皮給藥裝置時(shí)，從擴(kuò)散池下部的孔一邊置放皮膚，從1．55cm2的貼膏上剝?nèi)シ勒骋r里，將貼膏敷貼在皮膚上并加壓以使其與皮膚均勻接觸。裝好擴(kuò)散池并用接受液灌入下部。
擴(kuò)散池然后放置在恒溫(32±1．5℃)和恒濕(45±5％相對(duì)濕度)的室中。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中用磁力攪拌器攪拌接受液以確保試樣均勻和減少皮膚真皮面?zhèn)鹊臄U(kuò)散屏障。以規(guī)定的時(shí)間間隔(3、6、9、12、24、36和48小時(shí))抽出全量接受液并用新鮮接受液迅速置換。用反相的高效液相色譜分析抽出液體中的藥物含量，算出透過皮膚的S(+)-氟苯布洛芬的累積量。
濕蒸汽傳送速率試驗(yàn)方法用下列試驗(yàn)方法可得到實(shí)施例中給出的濕蒸汽傳送速率(MVTR)。該試驗(yàn)方法是修正版的ASTM E 96-80。
從被試驗(yàn)的層壓物上用模頭切割下31毫米直徑的樣品。粘合劑襯底的箔環(huán)內(nèi)徑(i．d．)為24．4毫米，外徑(o．d．)為37．5毫米，將該粘合劑襯底的箔環(huán)層壓到試驗(yàn)樣品的襯底表面。將可防粘的襯里從試驗(yàn)樣品上除去，將第二個(gè)粘合劑襯底的箔環(huán)(內(nèi)徑24．4毫米；外徑37．5毫米)層壓到試驗(yàn)樣品的粘合劑表面上，這樣兩個(gè)箔環(huán)同中心排列，試驗(yàn)樣品被夾入粘合劑表面的箔環(huán)中。使所得的箔環(huán)／樣品／箔環(huán)層壓物光滑以除去任何皺褶或空隙。
有40毫米直徑開口的褐色玻璃罐(100毫升)用50毫升蒸餾水填滿一半。該罐配有30毫米直徑孔的可以擰上固定的蓋子。
將箔環(huán)／樣品／箔環(huán)層壓物同中心地放在蓋子內(nèi)，這樣當(dāng)蓋子擰上時(shí)，樣品的粘合劑表面面對(duì)罐的內(nèi)部。內(nèi)徑為30毫米的墊圈被插入蓋子，所得的蓋子／層壓物／墊圈的組裝件在罐上被擰松。
將組裝件放入保持在40℃和20％相對(duì)濕度的室內(nèi)。4小時(shí)后從室內(nèi)拿出組裝件，精確到0．01克稱重(W1)。擰緊罐上的蓋子，將組裝件再放回室內(nèi)。24小時(shí)后，從室內(nèi)拿出組裝件，精確到0．01克稱重(W2)。
可根據(jù)下式計(jì)算樣品的MVTR(24小時(shí)里每平方米的樣品面積所傳送的水重量克數(shù))MVTR=(W1-W2)4.676×10000]]>每個(gè)層壓物測(cè)6個(gè)樣品，記錄6個(gè)樣品的平均值。
粘著在不銹鋼上的180度剝落用ASTM D 3330-90的修正版方法得到下列實(shí)施例得到的粘著在不銹鋼上的180度剝落值。
從被試驗(yàn)的層壓物上用模頭切割下2．54cm×7．62cm的樣品。將防粘襯里剝落下1厘米，將暴露的粘合劑表面粘著在引導(dǎo)條上。(若涂覆的防粘襯里被用作引導(dǎo)條，則粘合劑表面應(yīng)附著于未涂覆面。)防粘襯里從試驗(yàn)樣品上除去。試驗(yàn)樣品粘合劑面朝下縱長(zhǎng)地置于不銹鋼試驗(yàn)表面(已經(jīng)用4-羥基-4-甲基-2-戊酮洗滌一次，用丙酮或乙酸乙酯洗滌三次的5cm×14cm不銹鋼板)的中心處。用2千克輥以約6毫米／秒的速度向前和反方向壓一次使樣品鋪開。然后讓樣品在室溫下靜置15分鐘。用合適的試驗(yàn)設(shè)備(如，F(xiàn)rank Universalprufmaschine81565或Instron machine 4201)測(cè)量180度除去樣品帶所需的剝落力。除去速率為230毫米／分鐘。除去力以牛頓單位記錄。每個(gè)層壓物進(jìn)行10個(gè)樣品，記錄10個(gè)樣品的平均值。
丙烯酸異辛酯／丙烯酸(90／10)共聚物的制備向裝有攪拌器、冷凝器、氮?dú)獠骞芎图恿下┒返臒考尤氡┧岙愋刘?72．0克)、丙烯酸(8．0克)和乙酸乙酯(78．1克)。在溫和攪拌和以氮?dú)鈨艋猿パ鯕庀率够旌衔锛訜岬?0℃。將在乙酸乙酯(3．0克)中預(yù)混合的Lucidol 75(0．07克，Elf Atochem North America出售)加到起始反應(yīng)物中。讓反應(yīng)溫度保持在60℃。每30分鐘將乙酸乙酯(1．5克)加到聚合物溶液中直至丙烯酸異辛酯最少95％轉(zhuǎn)化為聚合物，典型地需要20-30分鐘。在反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)和9小時(shí)后加入Lucidol75(0．07g)與乙酸乙酯(3．0g)的預(yù)混合物。當(dāng)最少反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為95％時(shí)，用庚烷將所得的聚合物溶液稀釋到20-23％，固化，冷卻并滴干。測(cè)得在0．15g／dl乙酸乙酯中的比濃對(duì)數(shù)粘度為1．7-2．0dl／g。比濃對(duì)數(shù)粘度用常規(guī)的方法，使用Canon-Fenske#50粘度計(jì)在27℃控制水浴中測(cè)量，以測(cè)量10毫升聚合物溶液的流動(dòng)時(shí)間。試驗(yàn)過程和設(shè)備的細(xì)節(jié)參見“聚合物科學(xué)教科書(Textbook of PolymerScience)”，F(xiàn)．W．Billmeyer，Wiley Interscience，第二版，1971，84和85頁(yè)。
“干粘合劑”的制備在防粘襯里上通過刮涂500μm厚的含粘合劑共聚物溶液來(lái)制備干粘合劑。將涂布過的防粘襯里在烘箱烘干以除去溶劑并減少殘留單體的量。然后將干燥的粘合劑共聚物從防粘襯里剝離，并在容器中保存。
制備多方向拉伸的聚丙烯襯底紡絲粘合的聚丙烯無(wú)紡織物具有偏置(offset)間隔焊點(diǎn)結(jié)構(gòu)，其基礎(chǔ)重量大約為60克／米2(Freudenberg Spunwewb Co．出售，商品名為L(zhǎng)UTRASIL_LS-4160)，使之加熱(約138℃)，以已知的“向下伸縮(necking down)”或“伸縮設(shè)定(stretch-setting)”方法，用常規(guī)的設(shè)備在壓力下拉伸(同時(shí)調(diào)節(jié)展開和卷攏的壓力或調(diào)節(jié)速度以產(chǎn)生1∶1．5(±0．1)差值)。該方法減少了織物的寬度，增加了織物的長(zhǎng)度，給織物的橫向賦予了強(qiáng)度?！吧炜s向下”織物然后用MICROCREPERTM(MICREX Corp．出售，美國(guó))在30-40％壓縮率和70℃熱鑄溫度下微皺化。該方法賦予織物向下或機(jī)器方向的強(qiáng)度。所得的多方向強(qiáng)度織物在常規(guī)的設(shè)備上在約138℃和100psi(7．0kb／cm2)下用小(約1．5mm2)華夫餅干模式的輥和光滑的鉻合金底光壓光得到更光滑的表面供藥物在粘合劑中的基質(zhì)(the drag-in-adhesivematrix)成層，同時(shí)保留多方向拉伸性質(zhì)。
實(shí)施例1將聚乙烯吡咯烷酮(4．69克Kollidon 30)在異丙醇(166．7克)中的溶液加入含肉豆蔻酸異丙酯(57．14克)、S(+)-氟苯布洛芬(13．3克)和粘合劑(120克干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(480克)的溶液內(nèi)得到均勻涂覆配方。將配方以濕厚度為650微米刀涂在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。對(duì)上述制備的聚丙烯襯底進(jìn)行電暈放電處理，然后層壓到涂覆的襯里上。所得的層壓物的藥物負(fù)載為0．63mg／cm2。層壓物被模頭切割成1．55cm2膏藥片。用上述的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定經(jīng)無(wú)毛小鼠皮膚的通透性。結(jié)果如下表1所示，其中每個(gè)值是6個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。也對(duì)市售的氟苯布洛芬裝置(ADOFEED，Mikasa)的同樣大小的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。
實(shí)施例2將乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(6．91克Kollidon VA 64)在異丙醇(66．7g)中的溶液加到含肉豆蔻酸異丙酯(57．14g)、S(+)-氟苯布洛芬(13．3克)和粘合劑(120克干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(480克)中的溶液以得到均勻涂覆的配方。配方以濕厚度為650微米刀涂在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。對(duì)上述制備的聚丙烯襯底進(jìn)行電暈放電處理，然后層壓到涂覆的襯里上。所得的層壓物的藥物負(fù)載為0．82mg／cm2。層壓物被模頭切割成1．55cm2膏藥片。用上述的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定經(jīng)無(wú)毛小鼠皮膚的通透性。結(jié)果如下表1所示，其中每個(gè)值是6個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。
實(shí)施例3將乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(7．94克Kollidon VA 64)在異丙醇(66．7g)中的溶液加到含肉豆蔻酸異丙酯(57．14g)、S(+)-氟苯布洛芬(13．3克)和粘合劑(120克干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(480克)中的溶液以得到均勻涂覆的配方。配方以濕厚度為650微米刀涂在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。對(duì)上述制備的聚丙烯襯底進(jìn)行電暈放電處理，然后層壓到涂覆的襯里上。所得的層壓物的藥物負(fù)載為0．88mg／cm2。層壓物被模頭切割成1．55cm2膏藥片。用上述的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定經(jīng)無(wú)毛小鼠皮膚的通透性。結(jié)果如下表1所示，其中每個(gè)值是6個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。
實(shí)施例4將乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(10．52克Kollidon VA 64)在異丙醇(183．3g)中的溶液加到含肉豆蔻酸異丙酯(57．4g)、S(+)-氟苯布洛芬(13．39克)和粘合劑(110克干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(352克)中的溶液以得到均勻涂覆的配方。將配方刀涂在防粘襯里(3MScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。涂覆的襯里然后被層壓到上述制備的聚丙烯襯底上。所得的層壓物的藥物負(fù)載為0．7mg／cm2。層壓物被模頭切割成1．55cm2膏藥片。用上述的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定經(jīng)無(wú)毛小鼠皮膚的通透性。結(jié)果如下表1所示，其中每個(gè)值是6個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。
實(shí)施例5將乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(13．75克Kollidon VA 64)在異丙醇(183．3g)中的溶液加到含肉豆蔻酸異丙酯(58．9g)、S(+)-氟苯布洛芬(13．75克)和粘合劑(110克干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(352克)和異丙醇(88克)中的溶液以得到均勻涂覆的配方。將配方刀涂在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。涂覆的襯里然后被層壓到上述制備的聚丙烯襯底上。所得的層壓物的藥物負(fù)載為0．7mg／cm2。層壓物被模頭切割成1．55cm2膏藥片。用上述的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定經(jīng)無(wú)毛小鼠皮膚的通透性。結(jié)果如下表1所示，其中每個(gè)值是6個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。
實(shí)施例6將乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(5．3克Kollidon VA 64)在異丙醇(175g)中的溶液加到含肉豆蔻酸異丙酯(57．4g)、S(+)-氟苯布洛芬(16．28克)和粘合劑(105克干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(336克)和異丙醇(84克)中的溶液以得到均勻涂覆的配方。配方刀涂在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。涂覆的襯里然后被層壓到上述制備的聚丙烯襯底上。所得的層壓物的藥物負(fù)載為0．7mg／cm2。層壓物被模頭切割成1．55cm2膏藥片。用上述的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定經(jīng)無(wú)毛小鼠皮膚的通透性。結(jié)果如下表1所示，其中每個(gè)值是6個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。
比較實(shí)施例1將肉豆蔻酸異丙酯(239克)、S(+)-氟苯布洛芬(56克)和粘合劑(503克干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)溶于乙酸乙酯(2260克)以得到均勻涂覆的配方。配方通過擠出模頭涂覆在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。涂覆的襯里然后被層壓到上述制備的聚丙烯襯底上。所得的層壓物的藥物負(fù)載為0．7mg／cm2，但不含PVP。層壓物被模頭切割成1．55cm2膏藥片。用上述的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定經(jīng)無(wú)毛小鼠皮膚的通透性。結(jié)果如下表1(C1)所示，其中每個(gè)值是6個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。<

表1中的數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的裝置的流出速率高于市售的產(chǎn)品。
實(shí)施例7將乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(201．34克Kollidon VA 64)在異丙醇(2684．1克)中的溶液加到含肉豆蔻酸異丙酯(862．7g)、S(+)-氟苯布洛芬(201．28克)和粘合劑(1610．3克干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(5155克)和異丙醇(1288．5克)中的溶液以得到均勻涂覆的配方。配方經(jīng)擠出模頭涂覆在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。上述制備的聚丙烯襯底經(jīng)電暈放電處理，然后再層壓到防粘襯里上。所得的層壓物的藥物負(fù)載為0．7mg／cm2。
層壓物被模頭切割成1．55cm2膏藥片。用上述的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定經(jīng)無(wú)毛小鼠皮膚的通透性。結(jié)果如下表2所示，其中每個(gè)值是9個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。用上述方法測(cè)定經(jīng)人尸皮膚的通透性。結(jié)果如下表3所示，其中每個(gè)值是5個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值。也對(duì)同樣大小的ADOFEED樣品進(jìn)行試驗(yàn)。
用ASTM D-2979-71測(cè)量粘性，被發(fā)現(xiàn)是143．60克／厘米2(10個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值)。
用上述試驗(yàn)方法測(cè)定不銹鋼上的粘性，發(fā)現(xiàn)是2．33牛頓(7個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值)。


表2和3中所示的數(shù)據(jù)表示，本發(fā)明的裝置的流出速率高于市售產(chǎn)品的流出速率。
濕蒸汽傳送速率將實(shí)施例7制備的透皮給藥裝置的濕蒸汽傳送速率與市售的ADOFEED裝置的速率、及實(shí)施例7中所述WO 94／23713的裝置的速率(表4中為C2)。用上述方法測(cè)定速率，并綜述于下表4

表4中所示的數(shù)據(jù)表示，實(shí)施例7的裝置是非封閉型的，而C2的裝置是封閉型的。
安慰劑1這樣制備安慰劑(沒有藥)的裝置將乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(3．63克Kollidon VA 64)在異丙醇(183．25克)中的溶液加到含肉豆蔻酸異丙酯(54．25g)和粘合劑(110．08g干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(352．5克)和異丙醇(88．69克)中的混合物內(nèi)，以得到均勻的涂覆配方。該配方以600μM刀涂在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。上述制備的聚丙烯襯底經(jīng)電暈放電處理，然后再層壓到防粘襯里上。
用ASTM D-2979-71測(cè)量粘性，發(fā)現(xiàn)是201．7g／cm2(10個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的平均值)。
用上述試驗(yàn)方法測(cè)定在不銹鋼上的粘性，發(fā)現(xiàn)是1．24牛頓(6個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的平均值)。
安慰劑2將乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(5．52克Kollidon VA 64)在異丙醇(183．4克)中的溶液加到含肉豆蔻酸異丙酯(55g)和粘合劑(110．06g干燥的90／10丙烯酸異辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(352克)和異丙醇(88．25克)中的混合物內(nèi)，以得到均勻的涂覆配方。該配方以600μM刀涂在防粘襯里(3M ScotchpakTM1022防粘襯里)上。涂覆的防粘襯里在下列溫度程序的烘箱內(nèi)干燥10分鐘首先是65℃加熱帶，第二是75℃加熱帶，第三是90℃的加熱帶。上述制備的聚丙烯襯底經(jīng)電暈放電處理，然后再層壓到防粘襯里上。
對(duì)皮膚的粘著將安慰劑1、安慰劑2、比較實(shí)施例1和實(shí)施例7制備的層壓物切割成1英寸×3英寸(2．5cm×7．6cm)的帶。除去防粘襯里。在10位人體對(duì)象的前臂內(nèi)放上每個(gè)層壓物的一個(gè)帶(共四個(gè)帶)達(dá)2小時(shí)。每個(gè)對(duì)象用六種敘述中的一種評(píng)價(jià)每個(gè)層壓物的粘性(極強(qiáng)、強(qiáng)、可接受、舒適、不良、沒有)。結(jié)果如下表5所述，其中所有的百分?jǐn)?shù)是粘合劑層的重量百分?jǐn)?shù)。表5中的數(shù)據(jù)表示，粘合劑層中有PVP可降低粘合劑的侵犯性，而成為更舒適的裝置。

權(quán)利要求
1．一種透皮給藥裝置，包括(A)襯底；(B)粘合劑層，該粘合劑層粘附在襯底的一側(cè)表面上并包含下述物質(zhì)的混合物(1)包括衍生自下列物質(zhì)的共聚單元的共聚物(a)一個(gè)或多個(gè)單體A，它選自烷基部分含4-10個(gè)碳原子的丙烯酸烷酯和烷基部分含4-10個(gè)碳原子的甲基丙烯酸烷酯；和(b)一個(gè)或多個(gè)烯不飽和單體B，它含選自羧酸、磺酰胺、脲、氨甲酸酯、羧酰胺、羥基、氨基、氧基、氧代和氰基的一個(gè)官能團(tuán)；(2)治療有效量的氟苯布洛芬；(3)占粘合劑層總重量的約20-40重量％肉豆蔻酸異丙酯；和(4)占粘合劑層總重量的約1-10重量％聚乙烯吡咯烷酮，其中襯底和粘合劑層的濕蒸汽傳送速率大于400克／米2／24小時(shí)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中氟苯布洛芬的存在量是以粘合劑總重量為基，占約1-25重量％。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中粘合劑層基本沒有固體未溶解的氟苯布洛芬。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中氟苯布洛芬是S(+)-氟苯布洛芬。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中一種或多種單體A選自丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸環(huán)己基酯。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中一種或多種單體B選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷基取代的丙烯酰胺、烷基部分有1或2個(gè)碳原子的二烷基丙烯酰胺，和它們的混合物。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中共聚物包括，按共聚物的總重量為基，占80-95重量％衍生自所述單體A的共聚化單元。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中共聚物包括，按共聚物的總重量為基，占5-20重量％衍生自所述單體B的共聚化單元。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中聚乙烯吡咯烷酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯的共聚物。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中襯底包括有多向拉伸的無(wú)紡聚丙烯織物。
全文摘要
一種透皮給藥裝置,涉及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯為基的共聚物、皮膚通透增強(qiáng)劑、聚乙烯吡咯烷酮聚合物和治療上有效量的氟苯布洛芬。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1205630SQ9619917
公開日1999年1月20日 申請(qǐng)日期1996年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月22日
發(fā)明者J·J·埃芬, E·A·格魯爾克, K·J·戈德比, W·韋爾辛 申請(qǐng)人:美國(guó)3M公司