專利名稱：：1－(1,2－雙取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明有關具速激肽拮抗活性(特別是物質P拮抗活性)的1-(1，2-雙取代哌啶基)-4-取代哌嗪衍生物及其制法；進一步有關包含它的組成物，及其作為藥劑的用途。物質P為天然生成的屬于速激肽族的神經肽。大量的研究顯示物質P和其他速激肽與許多生物作用相關，因此在許多疾病中扮演重要的角色(Regolietal．，PharmacologicalReviews46(4)，1994，p．551-599，“ReceptorsandAntagonistsforSubstancePandRelatedPeptides(物質P和相關肽類的受體和拮抗劑)”)。速激肽拮抗劑的開發(fā)迄今引導出一系列肽化合物，彼等可能被預期為于代謝上太不穩(wěn)定而不能作為醫(yī)藥上活性物質用(LongmoreJ．etal．，DN&amp;P8(1)，February1995，p．5-23，“NeurokininReceptors(神經激肽受體)”)。本發(fā)明有關非肽速激肽拮抗劑，特別是非肽物質-P拮抗劑，其通常于代謝上較穩(wěn)定，因此，可能更適于作為醫(yī)藥上的活性物質用。先有技術中揭示了幾個非肽速激肽拮抗劑。舉例而言，Ciba-Geigy公司1993年3月17日公開的EP-0，532，456-A，揭示1-?；哙せ衔铮貏e是2-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其作為物質-P拮抗劑的用途。Fujisawa制藥有限公司1995年5月31日公開的EP-0，655，442-A，揭示具速激肽拮抗活性的哌嗪衍生物。本發(fā)明化合物與其之不同在于其不變地在哌啶基或高哌啶基的第4位或吡咯烷基的第3位含有4-取代-(哌嗪或高哌嗪)-部分，及其有利的藥理性質。本發(fā)明有關下式的化合物其N-氧化物型、制藥上可接受的加成鹽類和立體異構物型，式中n為0、1或2；m為1或2，條件是如果m為2，則n為1；p為1或2；=Q為=O或=NR3；X為共價鍵或具式-O-、-S-、-NR3-的二價基；R1為Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6-烷基視需要被羥基、C1-4烷基氧基、氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-之縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；L為氫；Ar3；C1-6烷基；被選自羥基、C1-6烷氧基、Ar3、Ar3C1-6烷氧基和Het2的1或2個取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6烯基或具下式的基式中各q各自獨立地為2、3或4；各r為0、1、2、3或4；Y1各自獨立地為共價鍵、-O-或NR3；Y2為共價鍵、C1-4烷二基或-C1-4烷基NR3-；各-A=B-各獨立地為具式-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-的二價基；各R4各自獨立地為氫、C1-6烷基、Ar2或Ar2C1-6烷基；R5為氫、C1-6烷基或Ar3；R6為C1-6烷基、Ar3、Ar3C1-6烷基、二(Ar3)C1-6-烷基、Ar3C3-7環(huán)烷基、或吲哚基；R7為Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6-烷基；C3-7環(huán)烷基；被Ar3取代的C3-7環(huán)烷基；噁唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噁唑基；噻唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或鹵基取代的咪唑基；二氫吲哚基；被C1-4烷基取代的二氫吲哚基；2，3，4-三氫喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；各R8各自獨立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或具下式的基-Alk-R11(b-1)或-Alk-Z-R12(b-2)；其中Alk為C1-6烷二基；Z為具式-O-、-S-或-NR3-的二價基；R11為苯基、被選自鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2個取代基取代的苯基；呋喃基；被選自C1-6烷基或羥基C1-6烷基的1或2個取代基取代的呋喃基；噻吩基；被選自鹵基或C1-6烷基的1或2個取代基取代的噻吩基；噁唑基；被1或2個C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；被1或2個C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基或被1或2個C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R12為C1-6烷基或被羥基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Ar1為苯基；被各自獨立地選自鹵基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、氰基、氨羰基、C1-4烷氧基或鹵基C1-4烷氧基的1、2或3個取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；被各自獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基和一-或二(C1-4烷基)氨羰基的1、2或3個取代基取代的苯基；Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、氨基、硝基、氨羰基、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3個取代基取代的苯基；Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可視需要于碳原子上被選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的1或2個取代基取代；及Het2為選自1，4-二氫-5-氧代-四唑-1-基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噁唑基或咪唑基的雜環(huán)；各所述雜環(huán)可被選自C1-4烷基和Ar3的1個或可能兩個取代基取代。于Het1定義中的雜環(huán)較佳為經由碳原子與分子的其余部分(亦即X、-C(=Q)-或C1-6烷基)連接。前面定義和下文中，鹵基通常為氟、氯、溴和碘基；C2-4烷基定義具有2至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，舉例而言，如，乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-4烷基意欲包含C2-4烷基和甲基；C1-5烷基意欲包含C1-4烷基及其5個碳原子的高級同系物，舉例而言，如，戊基、2-甲基丁基等；C1-6烷基意欲包含C1-5烷基及其具6個碳原子的高級同系物，舉例而言，如，己基、2-甲基戊基等；C1-4烷二基定義具有1至4個碳原子之二價直鏈和支鏈飽和烴基，舉例而言，如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；C1-6烷二基意欲包含C1-4烷二基及其具5至6個碳原子的高級同系物，舉例而言，如1，5-戊二基、1，6-己二基等；C3-6烯基定義含有一個雙鍵和具有3至6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，舉例而言，如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；所述C3-6烯基與哌嗪或高哌嗪的氮原子連接的碳較佳為飽和。前面定義和下文中，鹵基C1-4烷基定義為單-或多鹵基取代的C1-4烷基，特別是以1至6個鹵素原子取代的C1-4烷基，更特別是二氟-或三氟甲基。上文中所提制藥上可接受的加成鹽意欲包含式(Ⅰ)化合物可形成的治療上具活性的無毒酸加成鹽型。利用將式(Ⅰ)化合物的堿型以適當酸處理，可方便地制得所述鹽，適當酸包括，舉例而言，無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸，舉例而言，如，醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、帕馬(pamoic)酸等。上文中所提制藥上可接受的加成鹽意欲包含式(Ⅰ)化合物可形成的治療上具活性的無毒堿，特別是，金屬或胺加成鹽型。利用將含酸性氫原子的式(Ⅰ)化合物以適當有機和無機堿處理，可方便地制得所述鹽，其包括，舉例而言，銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿的鹽，例如二芐基伸乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、hydrabamine鹽，和與氨基酸的鹽，舉例而言，如精氨酸、賴氨酸等。相反地，所述鹽型可利用與適當堿或酸處理，轉化成自由酸或堿型。上文中所用加成鹽一詞也包括式(Ⅰ)化合物及其鹽可形成的溶劑合物。此等溶劑合物例如是水合物、醇合物等。欲分離和純化時，可能使用制藥上不接受的鹽。治療上僅使用制藥上可接受的無毒鹽，因此這些鹽為較佳。前文中所用“立體化學異構型”一詞定義式(Ⅰ)化合物可具有的所有可能異構物型以及構象型。除非另外提及或指出，否則化合物的化學名稱代表所有可能立體化學性和構象性異構物型的混合物，特別是消旋混合物，所述混合物包括基本分子結構的所有非對映異構物、對映異構物及／或構象型。更特別地，立體產生中心可具R-或S-構型；在二價環(huán)狀飽和基上的取代基可具順-或反-構型；＞C=NR3和C3-6烯基可具E-或Z-構型。式(Ⅰ)化合物具有至少兩個立體產生中心；因此對實際立體化學構型已知的化合物，則根據化學文摘(ChemicalAbstract)規(guī)則(ChemicalSubstanceNameSelectionManual(CA)，1982Edition，Vol．Ⅲ，Chapter20)來使用相對立體描述文字R*和S*。在式(Ⅰ)化合物分離成為其消旋順式和消旋反式異構物的情形下，或在消旋順式和消旋反式異構物分離成為其純對映異構物的情形下，首先分離出的立體化學異構型命名為“A”，第二個為“B”。式(Ⅰ)化合物的所有立體化學異構型，包括純型或其混合物，均意欲包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明有一些化合物可以其互變異構型存在，這些互變異構型雖未明確地示于上面化學式中，也意欲包含于本發(fā)明的范圍內。舉例而言，式(Ⅰ)化合物中，L為式(a-1)的基，其中R5為氫，或式(a-2)或(a-3)的基，其中Y1為-NH-，或式(a-5)的基，其中R3為氫，可以其對應的互變異構型存在。還有式(Ⅰ)化合物中，X為-NH-和=Q為=O，可以其對應的互變異構型存在。式(Ⅰ)化合物的N-氧化物型意欲包含式(Ⅰ)化合物中一或幾個氮原子被氧化成所謂N-氧化物，特別是其中一或多個哌嗪氮被N-氧化的N-氧化物。下文中所用的“式(Ⅰ)化合物”意欲包含其N-氧化物型、其制藥上可接受的加成鹽、及其立體化學異構物型。特別的一組化合物為式(Ⅰ)化合物，其中，L為氫；C1-6-烷基；被羥基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6-烯基；或具式(a-1)、(a-2)、(a-4)或(a-5)的基，其中R7為Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被Ar3取代的C3-7-環(huán)烷基；噁唑基；被鹵基或C1-6-烷基取代的噁唑基；噻唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或鹵基取代的咪唑基；吡咯烷基或呋喃基；Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、氨基、氨羰基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3個取代基取代的苯基；Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可視需要于碳原子上被選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的1或2個取代基取代。令人感興趣的第一組化合物為式(Ⅰ)化合物，其中符合一或多個下列限制者a)R1為Ar1C1-6烷基；或b)R2為Ar2、Ar2C1-6烷基或Het1；特別是，被各自獨立地選自鹵基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基、鹵基C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4烷氧羰基的1、2或3個取代基取代的苯基；更特別是，被選自甲基和三氟甲基的2個取代基取代的苯基；或c)n為0或1，特別是n為1；或d)m為1；或e)p為1或2；特別是p為1；或f)=Q為=O；或g)X為共價鍵、-O-或-NR3-，特別是共價鍵。令人感興趣的第二組化合物為式(Ⅰ)化合物，其中L為氫、Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；Ar3C3-6烯基；被羥基取代之C1-6烷基；或具式(a-2)的基，其中R4為氫或Ar2；r為0或1；Y1為共價鍵、-O-或-NR3-；及R7為Ar3、被Ar3取代之C3-7-環(huán)烷基；二(Ar3)甲基、吡咯烷基或呋喃基；或具式(a-4)的基，其中Y2為共價鍵或亞甲基；-A=B-為-CH=CH-或-N=CH-；及R8為氫、具式(b-1)的基，其中R11為被噁唑基取代的甲基、或具式(b-2)的基，其中Z為-O-及R12為C1-6烷基；或具式(a-5)的基，其中R4為氫；q為2；及R3為氫。令人感興趣的第三組化合物為式(Ⅰ)化合物，其中q為2或4；-A=B-為-CH=CH-或-N=CH-；R4為氫或Ar2；R5為氫；R6為C1-6烷基或Ar3；R7為Ar3、二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；被Ar3取代的C3-7-環(huán)烷基；噻唑基；被C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；二氫吲哚基；被C1-4烷基取代的吲哚基；2，3，4-三氫喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；Z為-O-；R11為被鹵基取代的苯基；被C1-6-烷基取代的噁唑基；或R12為C1-6烷基。特別令人感興趣的為式(Ⅰ)化合物，其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代的苯基，X為共價鍵及=Q為=O。進一步特別令人感興趣的為式(Ⅰ)化合物中n和m為1及p為1或2者。特別的化合物為式(Ⅰ)化合物，其中R1為苯甲基；R2為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代的苯基；n、m和p為1；X為共價鍵；及=Q為=O。除此之外，特別的化合物為式(1)化合物，其中L為具式(a-2)的基，其中R4為氫或苯基；r為0或1；Y1為共價鍵、-O-或-NH-；R7為吡咯烷基；呋喃基；1-苯基環(huán)己烷基；二苯基甲基；或被各自獨立地選自甲基、甲氧基或氯的1、2或3個取代基取代的苯基。較佳化合物為那些特別化合物中具有反式構型者。其他較佳化合物為那些特別化合物中具有順式構型者。其他較佳化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R1為苯甲基；R2為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代的苯基；n、m和p為1；X為共價鍵；=Q為=O；L為具式(a-2)的基，其中R4為氫；r為1；Y1為-NH-；及R7為被2個甲基取代基取代的苯基。最佳化合物選自4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(1-苯基環(huán)己基)-1-哌嗪乙酰胺；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-[α-(1-吡咯烷基羰基)-苯甲基]-1-哌嗪基]哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)]哌啶；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(4-三氟甲苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；其N-氧化物、立體異構物型和制藥上可接受的加成鹽。特別令人感興趣的立體異構物型為(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；及，(-)-(B)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺，及其制藥上可接受的加成鹽，尤其是(L)-蘋果酸型。式(Ⅰ)化合物可利用式(Ⅱ)中間體對式(Ⅲ)中間體的還原性N-烷基化作用予以制備。所述還原性N-烷基化作用可于反應惰性溶劑舉例而言，如，二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中，和于適當還原劑舉例而言，如氫硼化物例如氫硼化鈉、氫硼氰化鈉或三乙酰氧氫硼化物存在下進行。在使用氫硼化物為還原劑的情形下，可方便地使用絡合物形成劑舉例而言，如，J．Org．Chem．1990，55，2552-2554中所述之異丙氧(isopropylate)鈦(Ⅳ)。使用所述絡合物形成劑也可產生有利于反式異構物的改良的順／反比率。也可方便地使用氫與適當催化劑舉例而言，如，披鈀焦碳或披鉑焦碳的組合作為還原劑。在以氫為還原劑的情形下，可有利地于反應混合液中加入脫水劑舉例而言，如，叔丁醇鋁。為了預防反應物和反應產物中某些官能基被不希望地進一步氫化，也可有利地于反應混合液中加入適當的催化劑毒，例如噻吩或喹啉-硫。攪拌和視需要的升高溫度及／或壓力可加強反應速率。在此制法和下列制法中，可從反應介質中將反應產物分離，如果需要，則進一步根據本領域一般已知方法舉例而言，例如萃取、結晶、研制和層析法予以純化。式(Ⅰ)化合物也可利用式(Ⅳ)中間體-其中W1為適當離去基，舉例而言，如，鹵素例如氯或溴基、或磺酰氧離去基例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基-與式(Ⅴ)中間體的反應予以制備。反應可于反應惰性溶劑舉例而言，如，氯化烴例如二氯甲烷、醇例如乙醇、或酮例如甲基異丁基酮中，和于適當堿舉例而言，如，碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下進行。攪拌可加強反應速率。反應可方便地于室溫和回流溫度間的溫度范圍內進行。式(Ⅰ)化合物也可根據本領域已知的變換反應互相轉化。特別是，式(Ⅰ)中L不為氫的化合物(所述L以L′表示，所述化合物以式(Ⅰ-a)表示)也可通過使式(Ⅰ)中L為氫的化合物(所述化合物以式(Ⅰ-b)表示)與式(Ⅵ)中間體(其中W2為適當離去基，舉例而言，如，鹵素例如氯或溴基、或磺酰氧離去基，例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)在和式(Ⅳ)與式(Ⅴ)中間體的反應相同的反應條件下進行反應，予以制備。式(Ⅰ-b)化合物可利用式(Ⅱ)中間體對式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p1為保護基舉例而言，如，苯甲基)的還原性N-烷基化作用予以制備。所述反應可如上文所述有關使用中間體(Ⅱ)和(Ⅲ)還原性N-烷基化作用時的相同方法進行。然后使用技術中已知的脫保護技術將如此產生的式(Ⅰ-c)化合物脫去保護。視保護基p1的性質而定，式(Ⅰ-c)可為式(Ⅰ)化合物范圍的一部分。替代地，式(Ⅰ-b)化合物的制備可使用如上文所述有關使用中間體(Ⅱ)和(Ⅲ)還原性N-烷基化作用的相同方法先以式(Ⅷ)中間體將式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中P1為保護基，舉例而言，如，鹵基)還原性N-烷基化。然后將如此產生的式(Ⅺ)中間體于反應惰性溶劑和視需要于適當堿舉例而言，如，三乙胺存在下，與式(Ⅳ)中間體反應形成式(Ⅰ-c)中間體，然后使用本領域已知的脫保護技術將其脫保護。式(Ⅰ-b)化合物在合成其他式(Ⅰ)化合物上，被認為具有特殊用途。式(Ⅰ)化合物也可根據將三價氮轉化成其N-氧化物型的本領域已知方法轉化為對應的N-氧化物型。所述N-氧化反應通常可將式(Ⅰ)起始物質與適當有機或無機過氧化物反應進行。適當無機過氧化物包括，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸舉例而言，如，過氧苯甲酸或鹵基取代過氧苯甲酸例如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸例如過氧醋酸、烴基化過氧氫例如叔丁基化過氧氫。適當溶劑為，例如，水、低級醇例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮例如2-丁酮、鹵化烴例如二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。起始物質和一些中間體為已知化合物且為市售可得，或可根據本領域一般熟知的常用反應方法予以制備。例如，式(Ⅲ)、式(Ⅳ)和式(Ⅵ)中間體可根據本領域已知方法予以制備。式(Ⅱ)中間體可利用類似EP-0，532，456-A中所述方法，將式(Ⅳ)中間體與式(Ⅷ)中間體縮合制備。式(Ⅷ)中間體的制法也敘述于EP-0，532，456-A中。然而，式(Ⅷ)中間體，其中R1為視需要經取代的Ar1C1-6-烷基或二(Ar1)C1-6烷基(所述R1以-CH(R1a)2表示，所述中間體以式(Ⅷ-a)表示)，也可如反應式1所述予以制備。反應式1于反應式1中，將式(Ⅸ-a)中間體與式(Ⅹ)醛或酮反應可制得式(Ⅸ-b)中間體。式(Ⅸ-b)中的C1-6-烷基氨基甲酸酯部分可轉化成稠合噁唑酮，然后還原成式(Ⅸ-d)中間體。接著將所述式(Ⅸ-d)中間體去保護而產生式(Ⅷ-a)中間體。其次，式(Ⅷ-a)中間體可與式(Ⅳ)中間體反應以制備式(Ⅱ)中R1定義為-CH(R1a)2的中間體，所述中間體以式(Ⅱ-a)表示。所述式(Ⅱ-a)中間體的制備也可先將中間體(Ⅸ-d)與中間體(Ⅳ)于適當堿存在下反應而產生式(Ⅻ)中間體，接著將其去保護。這些反應和反應式1中進行的反應均可根據本領域中一般熟知的方法予以進行。式(Ⅴ)中間體的制備可適當地通過使式(Ⅷ-1)中間體(為具有P2保護基，舉例而言如，C1-6烷氧羰基，的經保護式(Ⅷ)中間體)與式(Ⅲ)中間體根據先前所述還原性N-烷基化法進行反應，然后去保護而完成。特別是，式(Ⅴ)中R1為-CH(R1a)2的中間體(所述中間體以式(Ⅴ-a)表示)，可如反應式2所述予以制備。反應式2式(Ⅸ-c)經縮酮化的中間體可轉化成對應的式(Ⅸ-e)酮，接著以式(Ⅲ)哌嗪-或高哌嗪衍生物將其氨化還原。如此得到的中間體再以適當還原劑還原成式(Ⅴ-a)中間體。純立體異構型的式(Ⅰ)化合物可利用本領域已知方法制得。非對映異構物可利用物理方法例如選擇結晶法和層析技術，如逆流分布、液相層析法等予以分離。如上文所述方法制備的式(Ⅰ)化合物通常為對映異構物的消旋混合物，可根據本領域已知的離析法彼此分離。足夠堿性或足夠酸性的式(Ⅰ)消旋化合物可利用與適當手性酸或手性堿的反應，轉化為對應非對映異構鹽型。接著利用選擇或分級結晶法將所述非對映異構鹽型分離，以堿或酸使對映異構物釋出。分離對映異構型式(Ⅰ)化合物的替代法包括液相層析法，特別是使用手性固定相的液相層析法。所述純立體異構型也可得自對應的純立體異構型的適當起始物質，只要反應的發(fā)生具立體特異性。較佳為，如果需要特定的立體異構物，則利用具立體特異性的制法合成該化合物。這些方法有利地使用純對映異構型的起始物質。式(Ⅰ)化合物具有有價值的藥理性質，它們與速激肽受體互相作用，拮抗由速激肽誘導的作用，尤其是由物質P誘導的作用，活體內和活體外均然，因此具有治療以速激肽為介體的疾病，特別是治療以物質P為介體的疾病的用途。速激肽，也稱為神經激肽，是肽類的一族，其中可鑒定出物質P(SP)、神經激肽A(NKA)、神經激肽B(NKB)和神經肽K(NPK)。它們天然存在于哺乳動物(包括人類)體內，分布于整個中樞和外周神經系，其作用為神經傳遞者或神經調節(jié)劑。其作用透過幾個亞型受體介導，舉例而言，如，NK1、NK2和NK3受體。物質P對NK1受體表現出最高的親和力，而NKA優(yōu)先與NK2受體結合，NKB優(yōu)先與NK3受體結合。然而，這些速激肽的選擇性相當弱，在生理條件下，任何此等速激肽的作用可能以一種以上的活化受體為介體。物質P及其他神經激肽與許多生物作用例如疼痛的傳遞(傷害感受)、神經性發(fā)炎、平滑肌收縮、血漿蛋白質外滲、血管擴張、分泌、肥大細胞去顆粒作用、以及免疫系統(tǒng)的活化相關。許多疾病被認為系由神經激肽受體(特別是NK1受體)、由特殊細胞(例如消化管、無髓鞘原感覺傳入神經元、交感和副交感神經元及非神經細胞型的神經叢中的細胞)中物質P和其他神經激肽的過量釋放所釀成。(DN&amp;P8(1)，February1995，p．5-23，“NeurokininReceptors(神經激肽受體)”byLongmoreJ．etal，PharmacologicalReviews46(4)，1994，p．551-599，“ReceptorsandAntagonistsforSubstancePandRelatedPeptides(物質P和相關肽類的受體和拮抗劑)”byRegolietal．)。本發(fā)明化合物為以神經激肽為介體的作用的強力抑制劑(特別是經由NK1受體為介體者)，因此可被視為速激肽拮抗劑，尤其是物質P拮抗劑，如下文所述諸冠狀動脈之由物質P誘導的松弛的活體外拮抗作用所示。本發(fā)明化合物對人、天竺鼠和沙鼠神經激肽受體的結合親和力，可于受體結合試驗中，使用3H-物質-P為放射性配位體，作活體外測定。主題化合物也具有活體內的物質P拮抗活性，可由例如，天竺鼠中由物質P誘導的血漿外滲的拮抗作用、或白鼬中由藥物誘導的嘔吐的拮抗作用得到證實(Watsonetal．，Br．J．Pharmacol．115，84-94，1995)。主題化合物由于可以經由遏止速激肽受體而拮抗速激肽的作用，和特別是經由遏止NK1受體而拮抗物質P的作用，因此可用于預防和治療由速激肽為介體的疾病，舉例而言，如，-疼痛，特別是外傷痛例如手術后疼痛；外傷撕抽痛例如臂神經叢；慢性痛例如關節(jié)痛，例如發(fā)生于骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎或牛皮癬關節(jié)炎；神經病痛例如皰疹后神經痛、三叉神經痛、分裂神經痛或肋間神經痛、纖維性肌痛、灼痛、末稍神經病、糖尿病性神經病、化學治療引發(fā)的神經病、與AIDS相關的神經病、枕骨神經痛、膝神經痛、舌咽神經痛、反射交感性失養(yǎng)癥、幻想肢痛；各種頭痛例如偏頭痛、急性或慢性緊張頭痛、顳骨與下頜痛、上頜竇痛、簇頭痛；牙痛；癌性痛；源自內臟的痛；胃腸痛；神經陷入痛；運動傷害痛；痛經；月經痛；腦膜炎；蜘蛛膜炎；骨骼肌痛；低背痛例如脊狹窄；神經盤脫出；坐骨神經痛；絞痛；椎關節(jié)粘連；痛風；灼燒；疤痕痛；癢；及丘腦痛例如中風后丘腦痛；-呼吸和炎性疾病，特別是氣喘、流行性感冒、慢性支氣管炎和風濕性關節(jié)炎的炎癥；消化管的炎癥例如局部性回腸炎、炎性腸疾和由非類固醇抗炎藥物引發(fā)的傷害；皮膚的炎癥例如皰疹和濕疹；膀胱的炎癥例如膀胱炎和緊急失禁；及眼睛和牙齒的炎癥；-嘔吐，亦即噁心、干嘔和吐，包括急性嘔吐、遲滯性嘔吐和預期性嘔吐，無論嘔吐是如何引發(fā)的，例如，可能為藥物(例如癌癥化學治療劑例如烷化劑，如環(huán)磷酰胺、亞硝脲氮芥、羅目斯錠(lomustine)和苯丁酸氮芥；胞毒抗生素，例如放線菌素D、多索入必辛(doxorubicin)、絲裂霉素-C和博菜霉素；抗-新陳代謝產物，例如細胞阿拉伯膠素、胺甲碟呤和5-氟尿嘧啶；長春花生物堿，例如伊多布賽(etoposide)、長春花堿和長春新堿；及其他例如二氨二氯鉑、大卡巴新(dacarbazine)、原卡巴新(procarbazine)和羥基脲；及其組合物)引發(fā)的嘔吐；放射性疾??；放射性治療，例如于癌癥治療中的胸或腹部照射；毒物；毒素例如由代謝性病癥或由感染(例如胃炎)引起的毒素、或于細菌或病毒性消化管感染期間釋放的毒素；妊娠；前庭病癥，例如動暈、眩暈、頭暈和耳性眩暈癥；手術后病癥；胃腸阻塞；胃腸蠕動減少；內臟痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱內壓力增加；顱內壓力減少(例如高山病)；擬鴉片止痛劑，例如嗎啡；及胃-食道回流癥、酸性消化不良、過度眈溺食物癥、酸胃、胃酸過多、反酸／反胃、心口痛例如偶發(fā)性心口痛、夜間心口痛和膳食引發(fā)的心口痛及消化不良；-中樞神經系病癥，特別是精神病例如精神分裂癥、躁狂、癡呆癥或其他認識力病癥例如阿耳滋海默氏??；焦慮；與AIDS相關的癡呆癥；糖尿病性神經??；多發(fā)性硬化癥；抑郁癥；巴金森氏??；及依賴藥物或藥物濫用；-過敏性病癥，特別是皮膚過敏癥例如蕁麻疹、和氣管過敏癥例如鼻炎；-胃腸病，例如刺激性腸并發(fā)癥；-皮膚病，例如牛皮癬、搔癢和曬斑；-血管刺激癥，例如絞痛、血管性頭痛和雷諾氏癥；-腦部缺血，例如蜘蛛膜下出血后的腦血管痙攣；-中風、癲癇、頭部損傷、脊髓損傷和缺血性神經傷害；-纖維化和膠原病癥，例如硬皮病和嗜伊紅血球瓜仁蟲??；-與加強或抑制免疫相關的病癥，例如全身性紅斑性狼瘡；-風濕病，例如纖維織炎；-贅瘤??；-細胞增生；及-咳嗽。本發(fā)明化合物具有有利的代謝穩(wěn)定性和表現良好的口服利用性。它們也具有有利的作用起始和期限。式(Ⅰ)化合物也具有滲透入中樞神經系統(tǒng)的能力，由其在沙鼠中對由大腦室內施用的物質P所誘導的行為變化的活體內抑制作用可予以證明。鑒于式(Ⅰ)化合物的可用性，本發(fā)明提供患前面提及的以速激肽為介體的病癥(特別是，疼痛、嘔吐或氣喘)之溫血動物(包括人)的治療方法。所述方法包括有效速激肽拮抗量的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物型、制藥上可接受的加成鹽或可能的立體異構型，對溫血動物(包括人)的全身性給藥。因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物作為醫(yī)藥物，特別是治療疼痛、嘔吐或氣喘醫(yī)藥物用途。為了易于給藥，主題化合物可調制成多種制藥型以供給藥目的。欲制備本發(fā)明的制藥組成物，以治療有效量的特定化合物，視需要呈加成鹽型，作為活性成分，與制藥上可接受的載劑密切混合，其中載劑隨著給藥所需制劑型可有多種形式。這些醫(yī)藥組成物較佳為呈適當的單位劑量型，以供口服、經直腸、經皮、或非經腸注射給藥。例如，制備呈口服劑量型的組成物時，可使用任何有用的制藥介質，舉例而言，如，于口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液情形下的水、乙二醇類、油類、醇類等；或于粉劑、丸劑、膠囊和錠劑情形下的固體載劑例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等、錠劑和膠囊由于容易給藥而為最有利的口服劑量單位型，此等情形下，顯然使用固體制藥載劑。非經腸組成物，其載劑通常含有至少大部分的無菌水，然而，也可包含其他成分，例如用于幫助溶解。注射用溶液，舉例而言，其制備中載劑可包括食鹽溶液、葡萄糖液、或鹽液與葡萄糖液之混合液。含式(Ⅰ)化合物的注射液可于油中調制以延長作用期限。適合此用途的油為，例如，花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、黃豆油、具長鏈脂肪酸的合成甘油酯及這些和其他油類的混合物。注射用懸浮液的制備也可使用適當的液體載劑、懸浮劑等。于適用于經皮給藥的組成物中，載劑視需要含有滲透加強劑及／或適當的濕潤劑，視需要與少量比例任何性質的適當添加劑組合，其中添加劑不會在皮膚上引起任何明顯有害的效果。所述添加劑有助于給藥至皮膚及／或有助于所需組成物的制備。此等組成物可以多種方式給藥，例如，成為皮膚貼片、點劑或霜劑。式(Ⅰ)化合物的酸或堿加成鹽由于在水中的溶解度比對應的堿或酸型增加，顯然更適于制備水性組成物。為了加強式(Ⅰ)化合物在制藥組成物中的溶解度及／或安定性，以使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物為有利，特別是經羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。此外，共溶劑例如醇，可改善式(Ⅰ)化合物在制藥組成物中的溶解度及／或安定性。為了給藥容易且劑量均一，將前面提及的醫(yī)藥組成物調配成劑量單位型特別有利。于本說明書和本權利要求書中，劑量單位型是指適于作為單位劑量的物理分立單位，每一單位含有經計算產生所需治療效果的預先決定量的活性成分，以及所需的制藥載劑。此等劑量單位型的實例為錠劑(包括截痕或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、粉包、雙層扁片、注射用溶液或懸浮液等，及其分立倍數。熟悉此項技術者在治療以速激肽為介體的疾病時，從下文提出的試驗結果，可決定有效的治療日劑量。有效治療日劑量為約0．001毫克／kg至約40毫克／kg體重，更佳為約0．01毫克／kg至約5毫克／kg體重。將治療有效劑量作一天一次的給藥或于一天中適當間隔作二、三、四或更多次次劑量給藥均適當。所述次劑量可調配成單位劑量型，例如，于每一單位劑量型中含0．05毫克至500毫克，特別是0．5毫克至50毫克，的活性成分。熟悉此項技術者悉知，給藥的正確劑量和頻率視所用式(Ⅰ)的特定化合物、被治療的特定狀況。被治療狀況的嚴重性、特定患者的年齡、體重和一般物理狀況以及患者可能服用的其他藥物而定。此外，很明顯地，所述有效日劑量隨著經治療患者的反應及／或開列本發(fā)明化合物處方醫(yī)師的評估而可增減。因此上文提及的有效日劑量范圍僅為指針。下列實例意在說明而不擬對本發(fā)明的范圍有所限制。實驗部分下文中，“RT”意指室溫，“THF”意指四氫呋喃，“DIPE”意指異丙醚，“DCM”意指二氯甲烷和“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺。A．中間體化合物的制備實例A．1a)攪拌(±)-1，1-二甲基7-(苯甲基)-1，4-二噁-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-羧酸酯(13克；根據EP-A-532，456中所述方法制備)于HCl(6N；130毫升)中的混合液并回流加熱3小時。冷卻反應混合液，以NaOH(50％)水溶液堿化并以DCM萃取。分離有機相，干燥，過濾，于下一反應步驟中使用此含(±)-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中間體1)的濾液。b)于RT，將先前反應步驟所得濾液、3，5-二甲基苯甲酰氯(7．4克)和三乙胺(11毫升)的混合液攪拌過夜。以稀NaOH溶液萃取反應混合液。分離有機相，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物以DIPE結晶之。過濾分離沉淀，干燥得到7．44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基苯甲酰)-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中間體2；熔點107．8℃)。實例A．2a)于70℃，攪拌(±)-1，1-二甲基7-(苯甲基)-1，4-二噁-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-羧酸酯(33．34克；根據EP-A-532，456中所述方法制備)于HCl(6N；250毫升)中的混合液1小時30分鐘。冷卻混合液，至25℃時以NaOH予以堿化并以DCM(100毫升)萃取之。分離有機相，水層以CH2Cl2萃取。加入三乙胺(20．2克)，然后加入溶于少量DCM中的3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯(27．7克)，將混合液攪拌2小時。以水萃取混合液，分離各層。干燥有機層，過濾并將溶劑蒸發(fā)，殘留物以DIPE結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到18．34克產物。將母層蒸發(fā)，殘留物以DIPE結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到6．51克產物。將此二部分放在一起，混于水和DCM中，加入NaOH并萃取混合液。干燥有機層，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到16．14克(38％)(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中間體3；熔點102．5℃)。實例A．3于-10℃，攪拌吡咯烷(2．13克)和三乙胺(6．06克)于DCM(100毫升)中的混合液。緩緩地逐滴加入2-氯-2-苯基乙酰氯(5．67克)。令混合液加溫至RT，然后攪拌過夜。以水和K2CO3萃取混合液。干燥分離有機層，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物以DIPE結晶，過濾分離沉淀，干燥，得到3．25克(48％)第1部分。分離母層，將溶劑蒸發(fā)。殘留物以DIPE結晶，過濾分離沉淀，干燥，得到0．29克(5％)第2部分。合并此二部分而得到3．54克(53％)(±)-1-(2-氯-2-苯乙酰基)吡咯烷(中間體4；熔點88．5℃)。實例A．4將氫化鈉(2克)分數次加到含有3，5-二甲基酚(6．1克)的DMF(50毫升)溶液中。攪拌混合液30分鐘，于低于30℃的溫度下，逐滴加到含2-氯-2-苯基乙酰氯(9．45克)的DMF(50毫升)中。將混合液攪拌過夜，以水(5毫升)分解并將溶劑蒸發(fā)。加入水，以DCM萃取混合液。干燥分離有機層，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠純化的(溶離液己烷／DIPE100／0，98／2和95／5)。收集純溶離份并將溶劑蒸發(fā)[殘留物；收量10．82克(79％)]。少量制得的殘留物以DIPE結晶，過濾分離沉淀，蒸發(fā)溶劑，得到1克(±)-3，5-二甲苯基α-氯苯醋酸酯(中間體5；熔點79．0℃)。實例A．5a)將(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-(1-哌嗪基)哌啶(0．0127摩爾)、氯乙腈(0．013摩爾)和碳酸鈉(0．013摩爾)于甲基異丁基酮(100毫升)中的混合液攪拌并回流加熱。冷卻混合液，并加水。分離有機相，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，99．5／0．5和99／1)。收集純溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到3．64克(53％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(氰甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(中間體6)。b)于20℃，將中間體6(0．0067摩爾)于THF(150毫升)中的混合液以阮內鎳(1克)為催化劑予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到3．77克(±)-順-4-[4-(2-胺乙基)1-哌嗪基]-1-[3，5-(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)哌啶(中間體7)。實例A．6將1-(苯甲基)-4-哌啶酮(0．2摩爾)和1-甲基哌嗪(0．2摩爾)于甲醇(500毫升)中的混合液以披鈀活性碳(10％，2．5克)為催化劑氫化8小時。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。將二叔丁基二碳酸酯(0．2摩爾)于THF(500毫升)中的混合液加到殘留物中，以披鈀活性碳(10％，2．5克)再進行氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到45．3克(80％)1，1-二甲基乙基4-(4-甲基-1-哌嗪)-1-哌啶羧酸酯(中間體8)。實例A．7a)攪拌4-甲氧吡啶(0．4摩爾)于THF(1000毫升)中的混合液并于2-丙醇／CO2浴中冷卻。逐滴加入氯甲酸乙酯(0．4摩爾)，冷卻下，將混合液攪拌3小時(混合液Ⅰ)。于另一圓底燒瓶中制備格利雅試劑于少量(C2H5)2O中攪拌Mg(0．44摩爾)，加入一些I2，加入少量1，2-二氯-4-(氯甲基)苯，然后，于回流溫度逐滴加入含1，2-二氯-4-(氯甲基)苯(0．4摩爾)的(C2H5)2O(600毫升)，將混合液攪拌一小時(混合液Ⅱ)。將格利雅試劑慢慢倒出，于＜-40℃，加到混合液Ⅰ中，攪拌生成的反應混合液，令溫度達到RT。于RT攪拌反應混合液一小時。加入HCl(10％，800毫升)，將混合液攪拌30分鐘，然后加入CH2Cl2。分離有機相，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到57．8克(44％)(±)-6-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-吡啶-羧酸乙酯(中間體9)。b)于N2流下，攪拌含中間體9(0．176摩爾)的THF(880毫升)并冷卻至-78℃。于-78℃逐滴加入L-selectride(0．264摩爾)，攪拌反應混合液1小時，然后傾入水中。加入DIPE，分離有機層，以NaHCO3水溶液、NaCl水溶液洗之，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上以管柱層析法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH90／10)。收集所需溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到20．2克(34．8％)(±)-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(中間體10)。c)將異丙醇鈦(Ⅳ)(0．0269摩爾)加到中間體10(0．0224摩爾)與中間體10(0．0224摩爾)于DCM(11毫升)的混合液中。于RT攪拌混合液3小時。加入氫硼氰化鈉(0．0224摩爾)，然后加入乙醇(10毫升)，于RT攪拌混合液48小時。加入水，攪拌混合液。加入CH2Cl2，攪拌混合液。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用HPLC法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0和98／2)。收集純溶離份并將溶劑蒸發(fā)。殘留物利用逆相層析法予以純化(溶離液NH4OAc(0．5％于水中)／CH3OH20／80)。收集此二純溶離份并將其溶劑蒸發(fā)。干燥殘留物并予以研磨，得到2克(16％)(±)-反-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[4-[2-[(2，6-二甲苯基)氨基]-2-氧乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體11)和3．5克(28％)(±)-順-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-[4-[2-[(2，6-二甲苯基)氨基]-2-氧乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶-羧酸乙酯(中間體12)。d)攪拌中間體11(0．0034摩爾)與氫氧化鉀(0．034摩爾)于2-丙醇(150毫升)中的混合液并回流加熱4天。蒸發(fā)溶劑，將殘留物混于CH2Cl2／水中。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上以管柱層析法予以純化(溶離液CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5。收集純溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到0．5克(30％)(±)-反-4-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(中間體13)。實例A．8a)將仲丁基鋰(0．066摩爾)加到1，1-二甲乙基1，4-二氧代-8-氮雜螺[4，5]-8-羧酸酯(0．06摩爾)于N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(22．6毫升)和(C2H5)2O(100毫升)的混合液中?；旌弦河?70℃攪拌3小時。于-70℃逐滴加入3，5-二氟苯醛(0．07摩爾)，令混合液加溫至RT。加入水(50ml)和DIPE，分離水層，以CH2Cl2萃取之。干燥合并之有機層，過濾并蒸發(fā)溶劑。加入甲苯再予以蒸發(fā)，得到23克(±)-1，1-二甲乙基7-[(3，5-二氟苯基)羥甲基]-1，4-二氧基-8-氮雜螺[4，5]-8-羧酸酯(中間體14)。b)攪拌中間體14(0．06摩爾)、2-甲基-2-丙醇和鉀鹽(0．72克)于甲苯(110毫升)中的混合液并回流加熱2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物于石油醚和少量水中攪拌，傾斜倒出。將殘留物溶于CH2Cl2中，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上以管柱層析法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／099／1和98／2)。收集兩個純溶離份并將其溶劑蒸發(fā)，得到9．2克(49％)(±)-3-(3，5-二氟苯基)四氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，5′(3′H)-1H-噁唑并[3，4-a]吡啶-1-酮(中間體15)。c)將中間體15(0．03摩爾)于甲醇(250毫升)中的混合液以披鈀活性碳(10％，2克)為催化劑于50℃進行氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，98／2和95／5及CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)。收集所需溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到1．9克(39％)(±)-7-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1，4-二氧基-8-氮雜螺[4，5]癸烷(中間體16)。d)于75℃，將中間體16(0．012摩爾)于6NHCl(30毫升)中的混合液攪拌2小時。冷卻混合液，傾出于冰和NaOH溶液上，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥和過濾，得到2．7克(±)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中間體17)。e)將3，5-三氟甲基苯酰氯(0．012摩爾)于少量CH2Cl2中的混合液逐滴加到攪拌的中間體17(0．012摩爾)與N，N-二乙基乙胺(0．024摩爾)的混合液中。于RT攪拌混合液1小時，加入水。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0和99．5／0．5)。收集純溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到2．7克(48％)(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中間體18)。實例A．9于-78℃，N2流中，將仲丁基鋰(0．63摩爾)加到1，1-二甲乙基1，4-二氧-8-氮雜螺[4，5]-8-羧酸酯(0．57摩爾)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1．14摩爾)的(C2H5)2O(1000毫升)中。加完一小時后，加入3-(三氟甲基)苯醛(0．57摩爾)于(C2H5)2O(200毫升)中的混合液。令混合液加溫至RT，然后于RT攪拌16小時，蒸發(fā)溶劑。加入2-甲基-2-丙醇、鉀鹽(0．2摩爾)于甲苯(500毫升)中的混合液?；旌弦河?0℃攪拌5小時，蒸發(fā)溶劑。殘留物以NH4Cl飽和溶液加熱并以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶液。將殘留物懸浮于DIPE中，過濾分離和干燥。將此溶離份溶于CH3OH(250毫升)中，混合液以披鈀活性碳(10％，3克)為催化劑予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。將此溶離份溶于HCl(6N，100毫升)和CH3OH(100毫升)中，混合液于50℃攪拌8小時。蒸發(fā)有機溶劑，濃縮物以K2CO3飽和溶液洗滌和以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑，得到48．5克(70％)(±)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶酮(中間體19)。實例A．10a)于120℃(壓力=100kg)，將β-氧苯丁酸乙酯(0．5摩爾)和苯甲胺(0．5摩爾)于甲苯(500毫升)中的混合液在Cu2Cr2O5(5克)和CaO(10克)存在下氫化過夜。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液，得到29．7克(±)-乙基N，2-雙(苯甲基)-β-丙胺酸(中間體20)。b)將氯醋酸乙酯(0．3摩爾)加到含中間體20(0．2摩爾)之DMF(250毫升)混合液中。攪拌混合液，加入三乙胺(0．4摩爾)?；旌弦河?0℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘留物混于水／CH2Cl2中。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到76．6克(±)-3-[(2-乙氧基-2-氧乙基)(苯甲基)氨基]苯丁酸乙酯(中間體21)。c)于N2流中，將中間體21(0．2摩爾)加熱到80℃，加入NaOCH3(44克)?；旌弦河?0℃攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，加入水(170毫升)和HCl(6N，60毫升)。攪拌混合液，回流加熱1小時，然后冷卻，以NaOH堿化并以CH2Cl2萃取之。分離有機層，以水和NaCl飽和溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3CN100／0至96／4)予以純化。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑，得到7．8克(±)-1，5-雙(苯甲基)-3-吡咯烷酮(中間體22)。d)以披鈀活性碳(10％，2克)為催化劑，將中間體22(0．027摩爾)和CH3SO3H(0．03摩爾)于THF(200毫升)中的混合液予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，得到(±)-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮甲磺酸鹽(1∶1)(中間體23)。e)將3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．03摩爾)加到中間體23(0．027摩爾)中。攪拌混合液，加入三乙胺(0．1摩爾)。于RT攪拌混合液18小時，然后以水、NaOH和NaCl飽和溶液洗滌。分離有機層，以NaCl飽和溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH98／2)予以純化。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑，得到1．4克(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮(中間體24)。B．式(Ⅰ)化合物制備實例B．1a)將異丙醇鈦(Ⅳ)(16．5克)加到中間體3(21．5克)和1-(苯甲基)哌嗪(8．81克)的DCM(35毫升)混合液中。于RT攪拌混合液3小時。加入氫硼氰化鈉(2．85克)和乙醇(70毫升)，生成的反應混合液于RT攪拌過夜。加入水(5毫升)和DCM。此雙相混合液以硅藻土過濾，濾器殘留物以DCM洗滌。分離有機層，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘留物以CH3CN結晶，過濾分離沉淀，干燥，得到7．93克(26．9％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶(化合物16；熔點143．8℃)。b)濃縮母液，殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，然后99／1，98／2，97／3)予以純化。收集所需溶離份((A)和(B)，蒸發(fā)其溶劑。A-異構物以CH3CN結晶，過濾分離，干燥，得到1．11克(4％)化合物16。濃縮含B-異構物的純溶離份，得到5．9克(20％)(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶。收集含B-異構物之不純溶離份，蒸發(fā)溶劑。于乙醇中將殘留物轉化成反丁烯二酸鹽(1∶2)。過濾分離沉淀，干燥，得到1．89克(±)-反-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物17；熔點240．3℃)。實例B．2以披鈀活性碳(10％)(2克)為催化劑，于50℃將化合物16(8．4克)于甲醇(250毫升)中的混合液予以氫化。俟H2被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到7克(100％)(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-(1-哌嗪基)-哌啶(化合物15)。實例B．3a)將異丙醇鈦(Ⅳ)(13．2克)加到中間體3(17．16克)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(9．88克)的DCM(20毫升)混合液中。于RT攪拌此混合液3小時。加入氫硼氰化鈉(2．52克)的乙醇(20毫升)溶液，生成的反應混合液于RT攪拌過夜。加入水(10毫升)，此反應混合液以DCM(800毫升)萃取。分離有機層，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。將殘留物混于水中，此混合液以DCM洗滌。干燥經分離的有機層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH97／3)予以純化。收集所需溶離份并蒸發(fā)溶劑。得到4克反式消旋物。于靜止相ChiralcelOD(溶離液CH3OH100％)上純化離析。收集兩個所需反式溶離份組。蒸發(fā)其溶劑，得到1．75克溶離份1和2克溶離份2。將溶離份1溶于DCM中，過濾，蒸發(fā)濾液。干燥殘留物，得到1．55克(6％)(-)-(A)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物26；熔點97．4℃；[α]D20=-5．81°(c=1％，于DMF中))。將溶離份2溶于DCM中，過濾，蒸發(fā)濾液。干燥殘留物，得到1．70克(6％)(±)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物27；熔點96．8℃；[α]D20=+5．71°(c=1％，于DMF中))。b)將化合物27溶于溫熱2-丙醇中，以(L)-蘋果酸的2-丙醇溶液將其轉化成(L)-蘋果酸鹽。攪拌此混合液2小時，過濾分離沉淀，干燥，得到(±)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(L)-蘋果酸(1∶1)(化合物95)。實例B．4將化合物15(2．5克)、中間體5(1．65克)和碳酸鈉(0．64克)于甲基異丁基酮(50毫升)中的混合液攪拌和回流加熱3小時。洗反應混合液，干燥經分離的有機層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物以玻璃濾器上之硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0和99．5／0．5)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑，得到1．59克(43％)(±)-3，5-二甲苯基順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-α-苯基-1-哌嗪醋酸酯(化合物43；熔點88．1℃)。實例B．5于噻吩(4％溶液；1毫升)存在下，以披鈀活性碳(10％，2克)為催化劑，于50℃將中間體2(3．2克)、1-(二苯甲基)哌嗪(2．5克)和三丁醇鋁(2克)于甲苯(250毫升)中的混合液氫化48小時。俟氫(1當量)被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物于硅凝膠上利用高效能液相層析法(溶離液CH2C2／CH3OH100／0，增加濃度至90／10)予以純化。收集兩個純溶離份并蒸發(fā)其溶劑，生成殘留物1和殘留物2。將殘留物1懸浮于DIPE中。過濾分離沉淀，干燥，得到0．94克(17％)(±)-順-1-(二甲基苯甲酰)-4-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物12；熔點100．8℃)。干燥殘留物2，得到0．2克(3．6％)(±)-反-1-(二甲基苯甲酰)-4-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物13)。實例B．6于RT將化合物15(0．005摩爾)和1，2-環(huán)氧乙苯(0．006摩爾)于甲醇(50毫升)中的混合液攪拌1小時。將混合液攪拌和回流加熱3小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，99／1和98／2)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用HPLC(溶離液CH2Cl2／CH3OH98／2至95／5)予以純化。收集兩個純溶離份并蒸發(fā)其溶劑，干燥各殘留物，得到0．7克(23％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(2-羥基-2-苯乙基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物60)和0．23克(7％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(2-羥基-1-苯乙基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物61)。實例B．7于140℃，將化合物15(0．005摩爾)、2-氯-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪咪(0．005摩爾)和銅(0．005摩爾)攪拌2小時。冷卻混合液，溶于CH2Cl2中，過濾，以CH2Cl2和稀NH4OH溶液洗滌。分離有機層，以稀NH4OH溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，95．5／0．5，99／1，98．5／1．5和98／2)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，得到1．42克(40％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物70)。實例B．8于RT將中間體7(0．0033摩爾)和3，5-二甲基苯甲酰氯(0．0035摩爾)之DCM(50毫升)混合液攪拌15分鐘。加入三乙胺(0．007摩爾)，混合液于RT攪拌1小時。加入水。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。以2-丙醇將殘留物轉化成反丁烯二酸鹽(1∶1)。過濾分離沉淀，干燥。以NaOH將殘留物轉化成自由堿。過濾分離沉淀，干燥。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，95．5／0．5，99／1，98／2和97／3)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，得到0．8克(36％)(±)-順-N-[2-[4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基]乙基]-3，5-二甲基苯酰胺(化合物116)。實例B．9于噻吩(4％溶液1毫升)存在下，以披鈀活性碳(10％，1克)為催化劑，于50℃，將根據實例B．4制得的化合物74(0．004摩爾)于甲醇(150毫升)中的混合液予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物以DIPE結晶。過濾分離沉淀，以DIPE洗和干燥。將該部分溶于甲苯中。過濾混合液并蒸發(fā)溶劑。將殘留物懸浮于DIPE中。過濾分離沉淀，干燥。該部分以反丁烯二酸(0．52克)的乙醇溫熱溶液轉化成反丁烯二酸鹽(1∶2)。將混合液攪拌6小時。過濾分離沉淀，干燥，得到0．91克(25％)(±)-順-N-(4-氨基-2，6-二甲苯基)-4-[1-[3，5-(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物129)。實例B．10于-78℃，N2流中，將仲丁基鋰(0．055摩爾)加到1，1-二甲乙基4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶羧酸酯(0．05摩爾)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0．1摩爾)的(C2H5)2O(50毫升)溶液中。加完2小時后，加入苯醛(0．05摩爾)于(C2H5)2O(50毫升)中的混合液。令混合液加溫至RT，然后于25℃攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物以飽和NH4Cl溶液洗并以CH2C2萃取。分離有機層，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。于此部分中加入2-甲基-2-丙醇、鉀鹽(0．02摩爾)的甲苯(100毫升)溶液，混合液于100℃攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物以NH4Cl飽和溶液洗滌并以CH2Cl2萃取后，慢慢倒出。干燥有機層，過濾并蒸發(fā)溶液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)予以純化。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。將此溶離份溶于甲醇(150毫升)中，以披鈀活性碳(10％，3克)為催化劑予以氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。將此溶離份溶于DCM(20毫升)和三乙胺(2毫升)中。于0℃加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．0087摩爾)。加完1小時后，加入水，混合液以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶液。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。以乙醇將此溶離份轉化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。過濾分離沉淀，干燥，得到4．7克(74％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯甲基)哌啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物130)。實例B．11將化合物15(0．005摩爾)、N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-甲基苯酰胺(0．0055摩爾)和NaHCO3(0．0055摩爾)于乙醇(50毫升)中的混合液攪拌并回流加熱6小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物混合于水中，以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘留物以玻璃濾器上的硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，99／1，98／2和97／3)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。以乙醇將此殘留物轉化成反丁烯二酸鹽(1∶2)。過濾分離沉淀，干燥，得到1．42克(27％)(±)-順-N-[4-[4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物93)。實例B．12于RT，將(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(0．0058摩爾)、N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．0058摩爾)和異丙醇鈦(Ⅳ)(0．0064摩爾)于2-丙醇(5毫升)中的混合液攪拌過夜。加入NaBH4(0．0116摩爾)和乙醇(15毫升)。攪拌混合液2天。加入水(5毫升)，攪拌此混合液10分鐘。加入CH2Cl2(200毫升)。分離有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上以HPLC法(溶離液CH2C2／CH3OH98／2至90／10，30分鐘)予以純化。收集兩個純溶離份(F1和F2)并蒸發(fā)其溶劑。F1于RP18上利用管柱層析法予以純化(溶離液NH4OAc(0．5％，于水中)／CH3CN40／60)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，得到0．33克(8％)(±)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物132)。F2于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0至98／2，30分鐘)予以純化。收集所需溶離份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于CH2Cl2中，過濾和蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，得到0．24克(6％)(±)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物133)。實例B．13將3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．0011摩爾)加到含(±)-反-4-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．001摩爾)的DCM(20毫升)混合液中。攪拌混合液5分鐘。加入三乙胺(2毫升)?；旌弦河赗T攪拌3小時，以稀NaOH溶液和水洗，然后干燥并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅凝膠上利用管柱層析法(溶離液CH2Cl2／CH3OH96／4)予以純化。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。殘留物以CH3CN結晶，過濾分離沉淀，干燥，得到0．32克(44％)(±)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物139)。實例B．14于噻吩(4％溶液2毫升)存在下，以披鈀活性碳(10％，2克)為催化劑，于RT將化合物15(0．01摩爾)和咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧醛(0．01摩爾)于甲醇(250毫升)中的混合液氫化過夜。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物以玻璃濾器上硅凝膠予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH100／0，99／1，98／2，97／3和96／4)。收集純溶離份并蒸發(fā)溶劑。以乙醇將此殘留物轉化成反丁烯二酸鹽(1∶2)。過濾分離沉淀，干燥，得到2．8克(32％)(±)-順-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物111)。實例B．15將(+)-(B-反)-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．003摩爾)溶于乙醇(20毫升)中。加入反丁烯二酸(0．003摩爾)的乙醇(15毫升)溶液，令混合液靜置7天。過濾分離沉淀，干燥，得到1．2克(B-反)-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物128)。實例B．16于噻吩溶液(1毫升)存在下，以披鈀活性碳(10％，1克)為催化劑，于50℃，將(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮(0．0037摩爾)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．0037摩爾)于甲醇(150毫升)中的混合液氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物于硅凝膠上以管柱層析法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集所需溶離份并蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物，然后以DIPE結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到0．35克(15％)(±)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物131)。實例B．17將(±)-順-1-(苯甲基)-4-[2-(苯甲基)-1-哌啶基]哌嗪(0．00043摩爾)加到含3，4-二氯苯醋酸(±0．0004摩爾)和1-羥基苯并三唑水合物(0．080克)的DCM(5毫升)中。于N2中，攪拌混合液并于冰／乙醇浴中冷卻。逐滴加入三乙胺。于N2中，加入含1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽(0．120克)的DCM(5毫升)溶液，令反應混合液加溫至RT。攪拌反應混合液過夜?；旌弦阂訡H2Cl2稀釋直到總容積為15毫升。然后，分離該化合物，于硅凝膠上以HPLC予以純化(溶離液CH2Cl2至CH2Cl2／CH3OH90／10，125毫升／分鐘，20分鐘)。收集所需溶離份并蒸發(fā)溶劑，得到0．020克(±)-順-1-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]哌啶(化合物181)。實例B．18將含3，5-二(三氟甲基)-1-異氰基苯(0．0025摩爾)的DCM(10毫升)加到含(±)-反-N-(2，6-二甲苯基)-4-[2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙酰胺(0．0025摩爾)的DCM(15毫升)混合液中。混合液于RT攪拌過夜。過濾分離沉淀，干燥，得到0．66克(40％)(±)-反-4-[1-[[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物143)。實例B．19于異丙醇鈦(Ⅳ)(2．84克)和噻吩溶液(1毫升)存在下，以披鈀活性碳(5％，2克)為催化劑，于50℃，將(±)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶酮(0．01摩爾)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．01摩爾)于2-丙醇(150毫升)中的混合液氫化。俟氫被吸收后，過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘留物混于CH2Cl2和H2O中。分離有機層，以H2O洗數次，干燥，以硅藻土過濾并蒸發(fā)溶劑。此殘留物于硅凝膠上以HPLC法予以純化(溶離液CH2Cl2／CH3OH98／2)。收集兩個純溶離份并蒸發(fā)其溶劑。干燥殘留物，得到0．72克(10％)(±)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物140)和0．88克(12％)(±)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物141)。表1至4將根據前面一或多個實例制備的式(Ⅰ)化合物列出。表1表2表3<表4表5列出上文中實驗部分所制化合物碳、氫和氮元素分析的實驗值(欄名“Exp”)和理論值(“Theor”)。表5</tables>C．藥理實例實例C．1豬冠狀動脈由物質P誘導松馳的拮抗作用將取自豬(注射過量戊基巴比妥鈉致死)之冠狀動脈部分倒置，內皮在外，固定于器官浴(容積20毫升)中，供記錄等軸張力。將制劑浸于Krebs-Henseleit溶液中。將該溶液保持于37℃，以O2／CO2(95／5)通氣。俟制劑穩(wěn)定后，施加前列腺素F2α(10-5M)誘導收縮。如此重復直到收縮反應變得穩(wěn)定。然后再施加前列腺素F2α并加入物質P(3×10-10M和10-9M累積量)。物質P誘導與內皮有關連的松馳。將激動劑洗去后，加入已知濃度的式(Ⅰ)化合物。保溫30分鐘后，于待測試化合物存在下，再施加上述前列腺素F2α(10-5M)和相同濃度的物質P。將由物質P引起的松馳表為對照條件下的松馳，以對10-9M物質P反應的抑制百分比作為對測試化合物的拮抗作用的測定。表6列出測試化合物的IC50值(對10-9M物質P的反應有50％受測試化合物抑制時的濃度)。表6實例C．2天竺鼠中由物質P誘導的血漿外滲的拮抗作用從母天竺鼠股動脈注射物質P(2毫克／千克)誘導血漿外滲。同時注射EvansBlue色素(30毫克／千克)。于注射物質P之前1小時，服用測試化合物或溶劑。激發(fā)10分鐘后，檢查動物鼻、前蹄和結膜的藍色著色情形(血漿外滲的直接測定)。激發(fā)30分鐘后，以CO2氣體吸入法殺死動物并檢查氣管和膀胱藍色著色情形。有效抑制由物質P誘導的血漿外滲的劑量定義為僅有1／3或少于1／3的鼻、前蹄、結膜、氣管或膀胱的總表面積被增強的外滲著為藍色的劑量。表7列出測試化合物的最低有效劑量(LAD)，單位為毫克／千克。表7D．組成物實例整個實例中所用“活性成分”(A．I．)指式(Ⅰ)化合物、其制藥上可接受的加成鹽、其立體化學異構型或其N-氧化物型。實例D．1口服滴劑于60-80℃，將500克A．I．溶于0．5升2-羥基丙酸和1．5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，將混合液攪拌均勻。然后加入含有1750克糖精鈉的2．5升純水溶液。于攪拌下加入2．5升可可香料和聚乙二醇至最終容積為50升，使得口服滴劑溶液含有10毫克／毫升的A．I．。將生成的溶液裝填入適當容器中。實例D．2口服液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸騰純水中。于3升此溶液中，先溶入10克2，3-二羥丁二酸，然后溶入20克A．I．。將后溶液與前溶液剩余部分結合，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％山梨糖醇溶液。將40克糖精鈉溶于0．5升水中，加入2毫升覆盆子和2毫升醋栗香精。將此后溶液與前溶液結合，加水至最終容積為20升，使得每茶匙(5毫升)口服液含有5毫克A．I．。將生成的溶液裝填入適當容器中。實例D．3薄膜-包衣錠劑錠心的制備將100克A．I．、570克乳糖和200克淀粉混合均勻，然后以含有5克硫酸十二酯鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮的約200毫升水溶液潤濕。將此濕粉混合液過篩，干燥，再過篩。然后加入100克微晶纖維素和15克氫化植物油。將整個混合均勻，壓制成錠，得到10，000錠，各含10毫克活性成分。包衣于含有10克甲基纖維素的75毫升變性乙醇溶液中加入含有5克乙基纖維素的150毫升二氯甲烷溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2．5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔融并溶于75毫升二氯甲烷中。將后溶液加到前溶液中，然后加入2．5克十八酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃縮著色懸浮液，整個均質化。于包衣裝置中以如此制得的混合液將錠心包衣。實例D．4注射液將1．8克4-羥基苯甲酸甲酯和0．2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0．5升注射用沸水中。冷卻至約50℃后，于攪拌下，加入4克乳酸、0．05克丙二醇和4克A．I．。將該溶液冷卻至室溫，以注射用水補足至最終容積為1升，得到含有4毫克／毫升A．I．之溶液。以過濾法將溶液滅菌并裝填于無菌容器中。權利要求1．下式化合物其N-氧化物型、制藥上可接受的加成鹽和其立體異構物型，其中n為0、1或2；m為1或2，如果m為2，則n為1；p為1或2；=Q為=O或=NR3；X為共價鍵或具式-O-、-S-、-NR3-的二價基；R1為Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基視需要被羥基、C1-4烷基氧基、氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；L為氫；Ar3；C1-6烷基；被選自羥基、C1-6烷氧基、Ar3、Ar3C1-6烷氧基和Het2的1或2個取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6烯基或具下式的基式中各q各自獨立地為2、3或4；各r為0、1、2、3或4；各Y1各自獨立地為共價鍵、-O-或NR3；Y2為共價鍵、C1-4烷二基或-C1-4烷基NR3-；各-A=B-各獨立地為具式-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-的二價基；各R4各自獨立地為氫、C1-6烷基、Ar2或Ar2C1-6烷基；R5為氫、C1-6烷基或Ar3；R6為C1-6烷基、Ar3、Ar3C1-6烷基、二(Ar3)C1-6烷基、Ar3C3-7環(huán)烷基、或吲哚基；R7為Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；被Ar3取代的C3-7環(huán)烷基；噁唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噁唑基；噻唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6-烷基、Ar3C1-6烷基或鹵基取代的咪唑基；二氫吲哚基；被C1-4烷基取代的二氫吲哚基；2，3，4-三氫喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；各R8各自獨立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或具下式的基-Alk-R11(b-1)或-Alk-Z-R12(b-2)；其中Alk為C1-6烷二基；Z為具式-O-、-S-或-NR3-的二價基；R11為苯基、被選自鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2個取代基取代的苯基；呋喃基；被選自C1-6烷基或羥基C1-6烷基的1或2個取代基取代的呋喃基；噻吩基；被選自鹵基或C1-6烷基的1或2個取代基取代的噻吩基；噁唑基；被1或2個C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；被1或2個C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基；或被1或2個C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R12為C1-6烷基或被羥基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Ar1為苯基；被各自獨立地選自鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、氰基、氨羰基、C1-4烷氧基或鹵基C1-4烷氧基的1、2或3個取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；被各自獨立地選自羥基、鹵基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵基C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基和一-或二-(C1-4烷基)氨羰基的1、2或3個取代基取代的苯基；Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、氨基、硝基、氨羰基、C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3個取代基取代的苯基；Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)可視需要于碳原子上被選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的1或2個取代基取代；及Het2為選自1，4-二氫-5-氧基-四唑-1-基、咪唑-[1，2-a]吡啶基、噁唑基或咪唑基的雜環(huán)；各所述雜環(huán)可被選自C1-4烷基和Ar3的1個或可能兩個取代基取代。2．根據權利要求1的化合物，其中L為氫；C1-6烷基；被羥基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6-烷基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6烯基；或具式(a-1)、(a-2)、(a-4)或(a-5)的基，其中R7為Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6-烷基；C3-7環(huán)烷基；被Ar3取代的C3-7環(huán)烷基；噁唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噁唑基；噻唑基；被鹵基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或鹵基取代的咪唑基；吡咯烷基或呋喃基；Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、氨基、氨羰基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3個取代基取代的苯基；Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；各單環(huán)和雙環(huán)可視需要于碳原子上被選自鹵基、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵基)甲基的1或2個取代基取代。3．根據權利要求1或2的化合物，其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代的苯基，X為共價鍵和=Q為=O。4．根據權利要求1至3項中任一項的化合物，其中n和m為1及p為1或2。5．根據權利要求1至4項中任一項的化合物，其中R1為苯甲基；R2為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代的苯基；n、m和p為1；X為共價鍵；及=Q為=O。6．根據權利要求1至4項中任一項的化合物，其中L為具式(a-2)的基，其中R4為氫或苯基；r為0或1；Y1共價鍵、-O-或-NH-；R7為吡咯烷基；呋喃基；1-苯基環(huán)己烷基；二苯甲基；或被各自獨立地選自甲基、甲氧基或氯的1、2或3個取代基取代的苯基。7．根據權利要求5至6項的化合物，其中化合物具有反式構型。8．根據權利要求5至6項的化合物，其中化合物具有順式構型。9．根據權利要求1的化合物，其中L為氫。10．根據權利要求1的化合物，其中化合物為4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(1-苯基環(huán)己基)-1-哌嗪乙酰胺；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-[α-(1-吡咯烷基羰基)-苯甲基]-1-哌嗪基]哌啶；1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)]哌啶；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(4-三氟甲苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺。11．根據權利要求10的化合物，其中化合物為(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；(-)-(B)-順-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；或(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺，(L)-蘋果酸(1∶1)。12．一種組成物，含有制藥上可接受的載體，以及治療有效量的如權利要求1至11項中任一項的化合物作為活性成分。13．一種制備如權利要求12的組成物的方法，其特點為將制藥上可接受的載體與治療有效量的如權利要求1至11項中任一項的化合物密切混合。14．如權利要求1至11項中任一項的化合物作為藥劑使用。15．一種制備如權利要求1的化合物的方法，其特點為a)于反應惰性溶劑中，于適當還原劑存在下，及視需要于適當絡合物形成劑存在下，將式(Ⅲ)中間體(其中L和p如權利要求1所定義)以式(Ⅱ)中間體進行還原性N-烷基化作用式中R1、R2、X、Q、n和m如權利要求1所定義；b)于反應惰性溶劑中和于適當堿存在下，將式(Ⅳ)中間體(其中R2、X和Q如權利要求1所定義，W1為適當離去基)與式(Ⅴ)中間體反應式中R1、L、n、m和p如權利要求1所定義；c)于反應惰性溶劑中，于適當還原劑存在下，及視需要于適當絡合物形成劑存在下，將式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p如權利要求1所定義，P1為保護基)以式(Ⅱ)中間體進行還原性N-烷基化作用而產生式(I-c)化合物；式中R1、R2、X、Q、n和m如權利要求1所定義；d)于反應惰性溶劑中和于適當堿存在下，將式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p如權利要求1所定義，P1為保護基)以式(Ⅷ)中間體進行還原性N-烷基化作用而產生式(Ⅺ)中間體；式中R1、n和m如權利要求1所定義；接與式(Ⅳ)中間體反應而產生式(I-c)化合物；式中W1為適當離去基，X、Q和R2如權利要求1所定義；e)使用已知的去保護技術將式(I-c)化合物去保護而產生式(I-b)化合物；f)于反應惰性溶劑中和于適當堿存在下，將式(I-b)化合物與式(Ⅵ)中間體反應而產生式(I-a)化合物；式中L′與權利要求1定義的L相同，但不為氫，W2為適當離去基；及，如果需要，則將式(Ⅰ)化合物根據技術上已知的變換反應互相轉化，進一步地，如果需要，則利用以酸處理，將式(Ⅰ)化合物轉化成具治療活性的無毒酸加成鹽，或利用以堿處理，將式(Ⅰ)化合物轉化成具治療活性的無毒堿加成鹽，或相反地，利用以堿處理，將酸加成鹽型轉化成自由堿，或利用以酸處理，將堿加成鹽型轉化成自由酸；及，如果需要，則制備其立體異構物型或N-氧化物型。全文摘要本發(fā)明有關右式化合物,其N－氧化物型、制藥上可接受加成鹽類和立體異構物型,式中n為0、1或2;m為1或2,但是如果m為2,則n為1;p為1或2;=Q為=O或=NR文檔編號A61K31/495GK1205699SQ96199225公開日1999年1月20日申請日期1996年10月25日優(yōu)先權日1995年10月30日發(fā)明者F·E·詹森斯,F·M·索門,D·L·N·G·舒爾勒勞克斯,J·E·勒納爾茨,Y·E·M·范羅斯布羅克申請人:詹森藥業(yè)有限公司