專利名稱：具有生物活性的苯并噻唑酮乙胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并噻唑酮乙胺，它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和應用它們的治療方法。該類新化合物顯示出作為多巴胺DA2-受體激動劑和β2-腎上腺素受體激動劑的用途。
背景技術(shù)：
苯并噻酮衍生物為已知物。例如，國際專利申請WO 92/08708和WO 93/23385公開了具有生物活性的胺，其中包括具有生物活性的氨乙基苯并噻唑酮衍生物，它們是β2-腎上腺素受體激動劑和多巴胺DA2-受體激動劑，并且對可逆性氣道梗阻性疾病表現(xiàn)出治療作用。
WO 93/24473公開了下式的7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮化合物
其中X和Y獨立地是-S(O)n-或-O-；n是0,1或2；p、q和r獨立地是2或3；Z是由鹵素、OR1、NO2或NR2R3任選取代的苯基；或Z是5或6元含N、O或S的雜環(huán)；并且R1,R2和R3獨立地是氫或C1-6烷基。該化合物是β2-腎上腺素受體激動劑和多巴胺DA2-受體激動劑，并顯示出對可逆性氣道梗阻性疾病的治療作用。
我們目前發(fā)現(xiàn)顯示出多巴胺DA2-受體激動劑和β2-腎上腺素受體激動劑用途的一組新的苯并噻唑酮乙胺。
發(fā)明概述因此，一方面本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物和其藥學上適用的鹽。
其中X表示由烷基和鹵素任選取代的萘基；并且p、q和r獨立地表示2或3。
本化合物具有藥理學活性。它們對多巴胺DA2-受體和β2-腎上腺素受體均顯示激動作用。對α1-腎上腺素受體則顯示出沒有或很小的激動作用。它們具有優(yōu)越的持續(xù)作用和DA2/β2比率。
上述式Ⅰ中，p優(yōu)選為3。q優(yōu)選為2。r優(yōu)選為2。X優(yōu)選為無取代萘基。
當X為烷基取代的萘基時，該取代基可選自直鏈或支鏈的C1-6烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，直鏈或支鏈戊基或直鏈或支鏈己基。優(yōu)選的鹵素取代基為F、Cl和Br。當烷基取代基帶手性時，可形成的光學異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的范疇也包括式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體。
藥學上適用的式Ⅰ化合物的鹽包括無機酸和有機酸形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，4-甲氧基苯甲酸鹽，2-或4-羥基苯甲酸鹽，4-氯苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，萘磺酸鹽，甲磺酸鹽，氨基磺酸鹽，抗壞血酸鹽，水楊酸鹽，醋酸鹽，二苯乙酸鹽，三苯基乙酸鹽，己二酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，葡萄糖酸鹽，羥基-萘羧酸鹽，例如，1-羥基或3-羥基-2-萘羧酸鹽，或油酸鹽。該類化合物也可與適合的堿形成鹽。式Ⅰ化合物可以鹽的形式得到，以藥學上適用的鹽為宜。如果需要，可將該鹽用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)變成游離堿。藥學上適用的鹽可由式Ⅰ化合物與一種適合的酸或堿在適當?shù)娜軇┲蟹磻獊碇苽洹?br> 本發(fā)明也提供了制備式Ⅰ化合物的方法，它包括式Ⅱ化合物的選擇性還原反應，
其中p、q、r，和X為如上定義。
適合的還原劑包括親電子還原劑，例如，乙硼烷和鋁烷(氫化鋁)，或親核性還原劑，例如，絡合金屬氫化物，如二(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉。優(yōu)選的還原劑為乙硼烷。溶劑對反應條件應為惰性。優(yōu)選非質(zhì)子性溶劑，例如，四氫呋喃，乙醚，或1,2-二甲氧基乙烷。本發(fā)明的反應可在約0°-100℃溫度下進行，優(yōu)選在回流溫度下進行。
式Ⅱ化合物可通過式Ⅲ的胺與適合的式Ⅳ酸或相應的酰氯通過常規(guī)方法進行偶聯(lián)反應制備。
HOOC-(CH2)p-1-SO2-(CH2)q-O-(CH2)r-XⅣ例如，偶合反應可以用Sheehan和Hess在“美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.),”1955,77,1067中所述的方法在二環(huán)己碳二亞胺存在下進行；或用Staab，應用化學，英文國際版(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)1962,1,351中所述的方法在1,1′-羰二咪唑存在下進行；或在溶劑如DMF中于六氟磷酸溴代三吡咯烷鏻鹽存在下進行。該方法所需的酸可從相應的酯，通過用氫氧化鋰的甲醇水溶液進行水解得到。該酰氯可從酸制備，例如在甲苯中和草酰氯或亞硫酰氯在室溫或回流溫度下反應制備。
式Ⅲ化合物可用已知的方法，如通過在“藥物化學雜志(J.Med.Chem.),”1987,30,1116中所述方法制備。
式Ⅳ化合物可由本文中的實施例所述方法制備，該方法容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員用來制備一系列式Ⅳ化合物。
上述方法中可能需要將原料中的某些功能團，例如，羥基或氨基加以保護。合適的保護基及其去除方法在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有機合成中的保護基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”John Wiley and Sons Jnc,1991中有敘述。
例如，羥基基團可由如苯甲基，二苯甲基或三苯甲基類的芳甲基或由四氫吡喃衍生物保護。適合的氨基保護基包括象芐基類的芳甲基，(R,S)-α-苯乙基，二苯甲基或三苯甲基，和象乙?；?、三氯乙?；蛉阴；惖孽；鶊F?？捎贸Ｒ?guī)方法脫去保護基。例如，在金屬催化劑如鈀/碳存在下的氫解反應可脫去芳甲基。酸性條件下的水解可脫掉四氫吡喃基。用象氫氧化鈉或碳酸鉀之類的堿水解可脫掉?；蛴美玟\和醋酸的還原反應可脫去象三氯乙?；惖幕鶊F。
中間體式Ⅱ是新化合物，可按照本發(fā)明的另一方面形成。
式Ⅰ化合物及其鹽是多巴胺DA2-受體的激動劑。試驗化合物對牛垂體膜DA2受體結(jié)合部位的親合力可在非水解的GTP類似物存在或不存在的條件下由對于〔3H〕-N-n-丙基去甲阿撲嗎啡和〔3H〕-螺旋哌丁苯的取代作用來測定，D.R.Sibley,A.Delean和1.Creese，‘垂體前葉多巴胺受體，D-2多巴胺受體可互變的高和低親合狀態(tài)的顯示’，“生物化學雜志(J.Biol.Chem,)”1982,257(11),6351-6361。象Brown和O′Connor，在“英國藥理學雜志(Br.J Pharmacol)”1981,73,189所描述的，DA2-受體的活性也可在兔分離的耳動脈這種功能屏上顯示。本化合物也是β2-腎上腺素受體激動劑。其活性可如I.G.Dougall,D.Harper,D.M.Jackson，和P.Leff，在“英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol)”,1991,104,1057所述在分離的豚鼠氣管中顯示。
α1-受體的活性可用本實施例所述的兔分離的耳動脈屏加以分析。
該作用的持續(xù)時間可由Coleman等在“藥理學方法雜志(Journalof Pharmacological Methods)”,〔21,71-86(1989)〕中發(fā)表的‘新型和多用的過冷液灌注系統(tǒng)在用豚鼠分離的氣管平滑肌評價某些致痙劑和解痙劑中的應用’中所述方法分析。
式Ⅰ化合物及其鹽所顯示出可用于治療一系列氣道疾病，包括的病癥象哮喘，如支氣管哮喘，變應性哮喘，內(nèi)源性哮喘(例如遲延性哮喘和氣管高反應性)；和支氣管炎等(參見，英國專利UK 2022078和“英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol)”1987,24,4983)。
式Ⅰ化合物及其鹽也顯示出對青光眼和各種其它病癥的治療作用，例如，炎癥和變應性皮膚病以及癌癥例如小細胞肺癌和充血性心力衰竭。
該文所用術(shù)語“治療”包括預防和緩解病癥。
因此，本發(fā)明另一方面提供了式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽在治療中的用途。
此外，本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽作為制備治療氣道疾病，尤其是治療哮喘或慢性支氣管炎的藥物中的應用。
再者，本發(fā)明提供了治療氣道疾病的方法，該法包括將有效治療量的式Ⅰ化合物，或其藥學上適用的鹽，給患有或易患該病的人施用。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了治療或預防青光眼的方法，該法包括給病人或易患該病的人施用有效治療量的式Ⅰ化合物，或其藥學上適用的鹽。
上述應用中的給藥劑量當然要隨給藥方式和治療需要而變化。但一般來說，如果式Ⅰ化合物日給藥劑量按每kg動物體重約1μg～約20mg劑量給藥，可達到滿意的結(jié)果，優(yōu)選每天分1到4次給藥或以緩釋形式給藥，適合于人的日給藥總劑量為70μg-1,400mg，適合給藥的單位劑型含20μg-1400mg的本化合物和與其混合的固體或液體藥物稀釋劑或載體。
可單獨使用式Ⅰ化合物或使用適合的其藥物組合形式進行局部、腸道或非腸道給藥。例如定量吸入裝置可用來服用該化合物，該化合物分散在合適的噴射劑中，可以含有或不含另外的賦形劑，如乙醇，表面活性劑，潤滑劑和穩(wěn)定劑。
適用的噴射劑包括烴，含氯氟烴和含氟烷烴噴射劑，或一些這類噴射劑的混合物。特別優(yōu)選的噴射劑是P134a和P227，它們均可單獨使用或與其它噴射劑和/或表面活性劑和/或其它賦形劑組合使用，例如彼此摻混。
也可使用霧化的懸浮液或者最好是溶液，其中含或不含合適的pH和/或張力調(diào)解劑，制成單劑量或多劑量制劑。
本發(fā)明化合物可以單獨地或與藥學上適用的載體混合，用干粉末吸入器給藥，在后一種情況中是一種細分的粉末或一種有序混合物。干粉吸入器可以是單劑量或多劑量并可應用一種干粉末或含干粉的膠囊。
定劑量吸入器、噴霧器和干粉吸入器是眾所周知的，并且有各式各樣的這類裝置可供使用。
含活性成分的片劑(需要可包衣)和明膠膠囊劑還可含有選自例如稀釋劑，載體，粘合劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑和其它常規(guī)成分的一種或多種成分。
活性成分的注射液還可含有例如選自防腐劑，穩(wěn)定劑，粘度調(diào)節(jié)劑，乳化劑，緩沖劑和其它常用成分的一種或多種成分。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其中優(yōu)選含有少于80％，更優(yōu)選少于50％重量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽，以及與其混合的藥學上適用的稀釋劑或載體。
下述實施例只是用來說明而不是以任何方式限制本發(fā)明，其中溫度指攝氏度。實施例14-羥基-7-〔2-〔3-〔2-〔2-(1-萘基)乙氧基〕乙磺?；潮被骋一?1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽a)1-〔2-(乙烯氧基)乙基〕萘將新蒸餾的乙基乙烯基醚(60ml),2-(1萘基)乙醇(8.61g)和醋酸汞(0.4g)的混合物加熱回流20小時。真空(水泵)除去揮發(fā)性物質(zhì)后殘留物用球管式蒸餾器蒸餾得到油狀的小標題化合物(8.15g)，其中含少量的2-(1-萘基)乙醇。bp 160～170°/0.04mmHg；MS:gc/ms 198(M),155(100)。b)3-〔2-〔2-(1萘基)乙氧基〕乙硫基〕丙酸甲酯將a)步產(chǎn)品(8.15g),3-巰基丙酸甲酯(4.86g)和2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.2g)于50℃加熱1小時，此時薄層色譜檢測出殘留一些原料。再加入一定量的2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.15g)并將混合物于60℃再加熱1小時。經(jīng)快速層析(以汽油-乙醚5∶1為洗脫劑)純化得到油狀的小標題化合物(11.07g)。MS:gc/ms 318(M),154(100)；1Hnmr(360mHz,CDCl3)δ:2.61(2H,t),2.72(2H,t),2.81(2H,t),3.38(2H,t),3.64(2H,t),3.70(3H,s),3.80(2H,t),7.40(2H,m),7.5(2H,m),7.73(1H,d),7.85(1H,d),8.06(1H,d).c)3-〔2-〔2(1-萘基)乙氧基〕乙磺酰基〕丙酸甲酯將OXONETM(18.4g)的水(70ml)溶液于10℃滴加到b)步驟產(chǎn)品(3.18g)的甲醇(70ml)溶液中。室溫下將懸浮液攪拌5小時，反應混合物用水(200ml)稀釋并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有機萃取相用水和亞硫酸鈉水溶液洗滌后干燥，蒸發(fā)得到小標題化合物(3.39g)，該產(chǎn)品不經(jīng)進一步純化直接用于下步反應。MS:gc/ms 350(M),154(100)；1Hnmr(360mHz,CDCl3)δ:2.70(2H,t),3.06(2H,t),3.17(2H,t),3.26(2H,t),3.71(3H,s),3.85(4H,m),7.40(2H,m),7.5(2H),m),7.73(1H,d),7.85(1H,d),8.06(1H,d).d)3〔2-〔2-(1-萘基)乙氧基〕乙磺?；潮釋溲趸囈凰衔?2.02g)的水(30ml)溶液加到c)步驟產(chǎn)品(3.35g)的甲醇(40ml)懸浮液中。將該混合物于室溫下攪拌6小時后薄層層析(乙醚)顯示該酯已反應完。真空除去大部分甲醇后殘留物用水(100ml)稀釋。用乙醚洗滌該堿性溶液。水層用鹽酸酸化后用乙醚萃取。乙醚萃取液用水、鹽水洗，然后于燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到小標題化合物(3.08g)。該物進一步經(jīng)快速層析(氯仿∶醋酸，9∶1作為洗脫液)純化，用己烷研磨后得到白色固體狀的小標題化合物(0.687g)。mp 105-108°MS:gc/ms 336(M),141(100)；1Hnmr(360mHz,CDCl3)δ:2.73(2H,t),3.15-3.22(4H,m),3.33-3.37(2H,t),3.79-3.86(4H,m),7.33-7.54(4H,m),7.72(1H,d),7.84(1H,d),8.00(1H,d)．元素分析實測值C,60.90；H,6.34；S,9.48％理論值C,60.70；H,5.99；S,9.53％e)N-〔2-(4-羥基2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基〕-3-〔2-〔2(1-萘基)乙氧基〕乙磺?；潮０吩诘獨獗Ｗo下，將d)步驟產(chǎn)物(0.625g)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中。向攪拌的該溶液中加入1,1′-羰二咪唑(0.301g)后將混合物于室溫攪拌2小時，加入7-(2氨乙基)-4-羥基-1,3-苯并噻唑(3H)-2-酮氫溴酸鹽〔1〕(0.541g)接著加入三乙胺(0.259ml)。將該混合物攪拌過夜后真空除去揮發(fā)性成分。將殘留物溶于乙酸乙酯，并依次用稀鹽酸和鹽水洗滌。干燥有機相(MgSO4)后真空除去溶劑，得到油狀的小標題化合物(1.30g)，不需純化直接用于下步反應。MS:FAB 529(M+H)〔1〕“藥物化學雜志(J.Med.Chem,)”1987,30,1166f)4羥基-7〔2-〔3-〔2〔2-(1萘基)乙氧基〕乙磺?；潮被一?1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽將甲硼烷-四氫呋喃溶液(1.0M于THF中，8.6ml)滴加到攪拌的e)步驟產(chǎn)品(1.30g)在干燥的四氫呋喃(100ml)中的溶液中。將反應混合物于惰性氣氛下加熱回流1小時。用乙腈和0.1％三氟醋酸為洗脫液的反相高效液相層析顯示剩有大量原料，因此，另加甲硼烷(8.6ml)并將混合物再加熱回流1小時。將反應混合物冷卻后小心地加入甲醇(3.5ml)。真空除去溶劑后將殘留物溶于其中加入濃鹽酸(比重1.18,0.75ml)的甲醇(100ml)。將該溶液加熱回流20分鐘，然后真空除去溶劑。用乙腈和0.1％的三氟乙酸為洗脫液的制備型反相高效液相層析純化殘留物。最后，將其制成鹽酸鹽并從乙醇中重結(jié)晶，得到白色粉末狀的標題化合物(0.38g)。mp 174-176°；MS:FAB 515(M+H)；1Hnmr(360mHz,D6-DMSO)δ:2.00-2.08(2H,m),2.86-2.91(2H,m),2.96(2H,m),3.06(2H,m),315(2H,t),3.33(2H,t),3.38-3.40(2H,m),3.76-3.82(4H,m),6.80(1H,d),6.89(1H,d),7.42-7.58(4H,m),7.80(1H,d),7.92(1H,d),8.09(1H,d)9.22(2H,brs),10.20(1H,s),11.82(1H,s)．元素分析實測值C,56.16；H,5.98；N,5.40；S,11.77；Cl,6.00；H2O,1.20％理論值(0.28mole水):C,56.16:H,5.89；N,5.04；S,11.52；Cl,6.39；H2O,0.91％按Brown和O′Connor在“英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)”,1981,73,189所述，將DA2-受體活性顯示于兔分離的耳動脈功能屏中。
如I.G.Dougall,D.Harper,D.M.Jackson和P.Leff，在“英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)”,1991,104,1057中所述，將β2-腎上腺素受體的活性顯示在豚鼠分離的氣管中。
α1-受體的活性通過下述的兔分離的耳動脈屏加以分析兔分離的耳動脈經(jīng)靜脈注射戊巴比妥鈉(60mg/kg)將雄性NZW兔(2.5-3.0kg)處死，取下耳，將中耳動脈的近側(cè)部位暴露并用聚丙烯插管(外部直徑0.75mm)進行插管。分離后，除去附著于動脈的連接組織，制備環(huán)狀平滑肌平面保存完好的6個5mm寬的環(huán)。將組織掛在精細的鎢金屬絲鉤(直徑0.25mm)上放在20ml的含Krebs溶液的器官浴中，該溶液組成(mM)如下NaCl 117.56；NaHCO325.00；KCl 5.36；NaH2PO40.89；MgSO41.18；葡萄糖11.10和CaCl22.55。將可卡因(30μM)和心得安(propanolol)(1μM)加到Krebs溶液中以分別阻斷神經(jīng)元攝取和β-受體。加入抗壞血酸鹽(100μM)以防止兒茶酚胺的氧化。將該溶液維持在37℃并連續(xù)通入95％O2:5％CO2氣體。金屬鉤的上端連接著Ormed力位移傳感器，鉤的下端與浴中的固定支架相連。等長收縮力的變化記錄到Advance Bryans AB500平-床式記錄儀上。實驗概要在開始每項實驗時，將1.0g的力加到每一組織中。在大約60分鐘穩(wěn)定期內(nèi)使此力恢復2或3次，直到保持不變。在力恢復的同時將浴洗凈。按0.5log10增量累積加入激動劑，構(gòu)成激動劑濃度-效應(E/[A])曲線。響應(收縮作用)以標準激動劑最大響應的百分數(shù)記錄。激動作用的量化以苯福林作為標準激動劑。首先構(gòu)成苯福林的E/[A]曲線。洗凈苯福林后再構(gòu)成試驗化合物的E/[A]曲線。產(chǎn)生激動作用的化合物的響應表達為相對于苯福林最大響應的百分數(shù)。相對于苯福林的試驗化合物漸近曲線的值表示該化合物的固有活性(假設(shè)苯福林的固有活性是1)。
p[A50]值為激動劑活性的量度。它是指產(chǎn)生一半最大響應的激動劑濃度的負對數(shù)。對于固有活性遠小于1(即≤0.8)的化合物，用比較分析方法可計算效力(τ)值和親和力(pKA)值。該分析方法假定苯福林在系統(tǒng)中起全激動劑的作用并且應用它去定義運算模型參數(shù)Em和n(參見Leff等在“藥理學方法雜志(J.Pharmacol.Methods),1989,23,225-237”發(fā)表的‘用直接擬合和運算模型擬合來估算激動劑的親合力和效力’)然后用這些參數(shù)進行試驗化合物的比較分析。將親合力表達為pKA(占據(jù)半數(shù)受體的激動劑濃度的負對數(shù))。拮抗作用的量化用不顯示激動作用的化合物作為拮抗劑進行研究，通過用盡可能高濃度的化合物溫育組織后接著構(gòu)成苯福林E/[A]曲線。與對照的苯福林曲線比較，從這些苯福林曲線的右漂移度可以估計試驗化合物的親合力。該親合力估計值表示為pA2值(使對照的E/[A]曲線產(chǎn)生二倍右漂移的拮抗劑濃度的負對數(shù))。α1-介導的激動作用的確定用哌唑嗪作為標準α1-拮抗劑。如果試驗化合物顯示激動作用，則在接近試驗化合物E/[A]曲線的漸近線時，加入哌唑嗪(1μM)觀察響應是否被逆轉(zhuǎn)。如果α1-拮抗劑逆轉(zhuǎn)試驗化合物的響應，表明該激動作用受α1介導。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物和其藥學上適用的鹽，
其中X表示由烷基或鹵素任選取代的萘基；并且p、q和r獨立地表示2或3。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中p是3。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中q是2。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中r是2。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中X是無取代的萘基。
6．一種制備式Ⅰ化合物的方法，它包括式Ⅱ化合物的選擇性還原反應，
其中p,q,r，和X如上定義。
7．式Ⅱ化合物，
其中p,q,r，和X如上定義。
8．式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽在治療上的應用。
9．式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽作為制備治療可逆性氣道疾病，尤其是治療哮喘或慢性支氣管炎的藥物中的用途。
10．一種治療氣道疾病的方法，該方法包括使患有或易患此類病癥的患者施用治療上有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽。
11．一種治療或預防青光眼的方法，該方法包括使患有或易患此類病癥的患者施用治療上有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其藥學上適用的鹽,其中X表示由烷基或鹵素任選取代的萘基;并且p、q和r獨立地表示2或3;本發(fā)明還涉及它們的制備方法和它們的應用方法。
文檔編號A61K31/428GK1211242SQ9619923
公開日1999年3月17日 申請日期1996年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月23日
發(fā)明者R·邦納特, R·布朗, P·卡格, D·徹施雷, F·因斯 申請人:英國阿斯特拉藥品有限公司