專利名稱：新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備非洛地平(Felodipine)(4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲乙酯)的新方法經(jīng)過2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯(以下簡稱為二氯亞芐基)與3-氨基丁烯酸乙酯的反應(yīng)路線。
現(xiàn)有技術(shù)EP7293披露了一種以二氯亞芐基和3-氨基丁烯酸乙酯為反應(yīng)起始原料制備非洛地平(Felodipine)的方法。該反應(yīng)以叔丁醇為反應(yīng)溶劑，無催化劑，反應(yīng)時間長，一般需要90分鐘或更長時間。
US 5 310 917公開了一種以二氯亞芐基和3-氨基丁烯酸乙酯為反應(yīng)起始原料制備非洛地平(Felodipine)的方法，該反應(yīng)以乙醇為反應(yīng)溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)作為鈣離子通道阻斷劑的非洛地平(Felodipine)可以通過一種迅速、污染小、高產(chǎn)率的方法來制備。這種新方法的反應(yīng)原料同上，該反應(yīng)使用吡啶為催化劑，并與醇相結(jié)合作為反應(yīng)溶劑。
該方法的反應(yīng)式如下

二氯亞芐基 3-氨基丁烯酸乙酯 非洛地平(Felodipine)在吡啶存在下，二氯亞芐基與3-氨基丁烯酸乙酯在醇中回流反應(yīng)，所述醇可以是甲醇、乙醇、丙醇，最好是乙醇。反應(yīng)后，優(yōu)選將醇通過減壓蒸餾除去，并加入乙酸乙酯或二氯甲烷。用酸性和中性水溶液萃取該溶液使之純化。溶劑通過蒸餾除去。反應(yīng)產(chǎn)物可溶于丙酮或異丙醚中，降溫使產(chǎn)物結(jié)晶析出，過濾、并最后用丙酮或異丙醚洗滌濾餅。
二氯亞芐基與3-氨基丁烯酸乙酯(0.5g～0.9g/g二氯亞芐基，其中以0.58～0.60g/g二氯亞芐基為最佳)反應(yīng)。將反應(yīng)物混和于醇溶劑中(每克二氯亞芐基中用2.5～4.8ml乙醇為宜、優(yōu)選3.2-3.9ml)催化劑吡啶用量為每克二氯亞芐基用0.03-0.2ml，優(yōu)選0.035-0.045g。反應(yīng)原料二氯亞芐基的制備

2，3-二氯苯甲醛乙酰乙酸甲酯 二氯亞芐基在催化量的乙酸和哌啶存在下，在適當(dāng)溶劑中，2，3-二氯苯甲醛與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)。反應(yīng)過程中，水以共沸物的形式從體系中分離出去。反應(yīng)后，通過萃取反應(yīng)混合物除去催化劑。蒸去溶劑，加入甲醇。降溫使產(chǎn)物結(jié)晶析出，過濾分離，并用甲醇洗滌。
實施實例實施例1

二氯亞芐基 3-氨基丁烯酸乙酯 非洛地平(Felodipine)在1.3g吡啶存在下，35.3g二氯亞芐基與20.7g 3-氨基丁烯酸乙酯在91ml乙醇中回流進行反應(yīng)。反應(yīng)后，將乙醇通過減壓蒸餾除去，并加入乙酸乙酯195ml以溶解殘留物。溶液在酸性條件(7.3g HCl溶于30ml水中)萃取純化，溶劑通過蒸餾除去，加入116ml丙酮，降溫至-10℃，使產(chǎn)物結(jié)晶析出，過濾分離并用丙酮洗滌濾餅。
產(chǎn)率約85％。實施例2

二氯亞芐基 3-氨基丁烯酸乙酯 非洛地平(Felodipine)在5.9g吡啶存在下，30.3g二氯亞芐基與17.8g 3-氨基丁烯酸乙酯在94ml乙醇中回流進行反應(yīng)。反應(yīng)后，將乙醇通過減壓蒸餾除去，并加入二氯甲烷118ml，該溶液在酸性條件(6.3g HCl溶于24ml水中)萃取純化。在二氯甲烷相中加入3g無水硫酸鈉處理除去殘留水份，通過蒸餾除去溶劑。加入85ml異丙醚，將溶液降溫至0℃，使產(chǎn)物結(jié)晶析出，過濾分離、并用異丙醚洗滌濾餅。產(chǎn)率約85％。
權(quán)利要求
1.一種制備非洛地平(Felodipine)的方法，其特征在于，吡啶催化劑存在下，將2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與3-氨基丁烯酸乙酯在醇中回流進行反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的醇為乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項的方法，其中將獲得的非洛地平(Felodipine)溶解成溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中將獲得的非洛地平(Felodipine)溶于乙酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的的方法，其中將獲得的非洛地平(Felodipine)溶于二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項的方法，其中將獲得的非洛地平(Felodipine)通過結(jié)晶純化。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中結(jié)晶自丙酮中進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中結(jié)晶自異丙醚中進行。
9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與3-氨基丁烯酸乙酯的比例為1g0.5-0.9g。
10.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中，乙醇的量為每克2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯用2.5-4.8ml乙醇。
11.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中，吡啶的量為每克2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯用0.03-0.2ml吡啶。
12.一種制備藥物制劑非洛地平(Felodipine)的方法，其中非洛地平根據(jù)上述任一項權(quán)利要求生產(chǎn)并純化，將獲得的純非洛地平(Felodipine)與賦形劑、稀釋劑或載體混和，制成藥物制劑。
全文摘要
一種以醇為溶劑,通過二氯亞芐基和3－氨基丁烯酸乙酯反應(yīng)制備非洛地平(Felodipine)的新方法。
文檔編號A61K31/44GK1207726SQ9619957
公開日1999年2月10日 申請日期1996年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月10日
發(fā)明者A·古斯塔維松, A·克爾斯特倫, S·帕爾梅 申請人:阿斯特拉公司