專利名稱：用于修復硬組織和軟組織的生物活性復合材料的制作方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及復合材料，尤其涉及適于在外科植入中作為各種硬和軟組織結構的替代物的材料。
對相關技術的說明一直以來，用于體內修復術(即用人造裝置代替內部解剖結構)的材料大多是“生物惰性的”。諸如不銹鋼或鈷鉻的金屬合金的強度通常好于被它取代的結構的強度，但不能與周圍的組織發(fā)生化學的或界面間的相互作用。盡管生物惰性材料避免了因組織不相容性所致的諸多問題，但它根本不可能完全整合到其體內環(huán)境中。其后果是，這種假體經常會從它原先所固定的組織上脫落，導致修復部位松脫。而且，假體與被更換的結構之間的模量不匹配，可造成應力屏敝，導致機械相容性變差。諸如氧化鋁的生物惰性陶瓷比骨硬，而斷裂韌度較差。
在美國專利US5,017,627中披露了另一種途徑，該專利提出了各種組合物，在將其做成假體裝置并植入體內后仍能連接在周圍組織上。在627號專利中所披露的復合材料是基于一種含有顆粒狀無機固體的聚烯烴粘合劑。所披露的顆粒狀固體包括諸如羥磷灰石(HA)或氟磷灰石、白堊、飄塵和硅石的鈣鹽。這種復合材料不再具有生物學意義上的惰性，相反，它表現出“生物活性”特性，與致密的骨之間形成界面間結合?？梢愿淖兙巯N與顆粒狀材料之間的比例，以獲得不同的楊氏模量和斷裂應變值，以及不同的界面結合程度。重要的，這種復合材料可被制成延性的。
盡管上述類型的材料多適應性的，但其仍表現出某些局限性。具體地講，按照627號專利所能獲得的機械性能的范圍較有限，因為要獲得生物活性必須有大的HA填充量。例如楊氏模量的有效值傾向于與致密的(皮層)骨相當，但與網狀骨質骨或軟組織不同。
而且，軟組織(如腱、韌帶、軟骨和皮膚)是最難于完全粘合在一起的。即使是含有極高濃度的HA的復合材料也不能促進在這種組織中發(fā)生明顯的界面結合。因此，現有材料在機械和化學性能方面均不適于用作修復軟組織結構的假體。
對本發(fā)明的說明發(fā)明目的因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有高度的生物活性并可與周圍組織迅速建立起界面結合的復合材料。
本發(fā)明的另一個目的是用合成的生物活性材料實現與各種硬和軟組織的機械相容性。
本發(fā)明的再一個目的是提供假體替代物，可對其生物活性水平加以選擇，以實現大范圍的預定的在體內結合壽命。
其它目的部分是顯而易見的，部分可以從下文中得到了解。因此，本發(fā)明包括一種制成品，它具有本文所披露的結構的典型特征和特性，若干步驟及這些步驟中的一個或幾個相對其它步驟的關系，體現所述結構特征的裝置，元件的組合和用于實施上述步驟的部件的安裝，一切盡如下面的概述和詳細說明所述，而本發(fā)明的范圍將在權利要求中提出。發(fā)明概述我們已頗為吃驚地發(fā)現，可以將聚烯烴粘合劑與某些生物活性玻璃材料組合，以產生不僅具有高的生物活性水平，而且可被制成在包括抗拉強度、斷裂應變和楊氏模量在內的多種參數方面具有與各種軟和硬組織有相當的機械性能的復合材料。
生物活性玻璃是可引起特異生理反應的公知組合物，包括在與組織的界面處提供表面活性硅石、鈣和磷酸根，以及堿性pH值。具體地講，玻璃由SiO2、Na2O、CaO和P2O5組成，具有顯著的生物活性，其SiO2含量為42-52％的組合物可比HA更快地與骨結合。例如，參見Hench，“生物陶瓷由概念到臨床”(“BioceramicsFrom Concept toClinic”)，美國陶瓷協(xié)會74，(74 J.Amer.Ceram.Soc.)，1487(1991)。這種組合物還能以很高的效力與軟結締組織結合。
上述有利特征是由于當玻璃暴露在周圍體液中時其表面所發(fā)生的化學反應而造成的。離子交換和不規(guī)則的表面溶解作用可產生一個水合硅膠層，從而增加了呈現面積并促進了在粗糙的玻璃上形成一層微晶生物學磷灰石層。該層可以在體內在短到數小時的時間內形成，不僅與骨結合，還與膠原纖維結合。后一種結合是軟組織結合所必須的，用諸如HA或聚合組合物(或明顯通過生物惰性材料)的材料無法實現。而且，以整體形式的生物活性玻璃與骨的結合明顯比HA與骨的結合更快更徹底。
由于保留了生物活性玻璃的界面和化學特性，本發(fā)明復合材料具有可作為軟組織假體和用于與網狀骨或小梁骨或軟骨結合的假體的獨特優(yōu)勢。我們的復合材料可以壓制或注塑成用于替代或與各種軟組織結合的器械。在本文中“軟組織”一詞意在包括軟骨、腱、韌帶、皮膚、鼓膜、齦、皮下組織和一切膠原基結締組織。
附圖的簡要說明通過下面的結合附圖對本發(fā)明所做的詳細說明，可以更好地理解上文所述內容。其中

圖1圖解比較了生物活性玻璃體積填充分數為0％、10％、20％和40％的復合材料的延性；圖2圖解說明了楊氏模量對生物活性玻璃體積填充分數的依賴性；圖3圖解說明了抗拉強度對生物活性玻璃體積填充分數的依賴性；圖4圖解說明了斷裂應變對生物活性玻璃體積填充分數的依賴性；圖5是傅立葉變換紅外光譜學(FTIR)光譜的印墨再現圖(inkedrendition)，說明在不含鈣或磷酸根離子的模擬體液中在各種樣品上生物學磷灰石層的形成；圖6是FTIR光譜的印墨再現圖，說明在不含鈣和磷酸根離子的模擬體液中在各種樣品上生物學磷灰石層的形成；和圖7表示復合材料生物學活性對生物活性玻璃體積填充分數的依賴性。
優(yōu)選實施方案的詳細說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是一種含有分散在固相聚烯烴粘合劑中的顆粒狀生物活性玻璃的復合材料。該生物活性玻璃組合物中應當含有42-52％SiO2，且合適的材料是由美國的生物材料公司(BiomaterialsCorp.)，Baltimore，MD21236出售的45S5 BIOGLASS制品(45wt％SiO2，6wt％P2O5，24.5wt％CaO，24.5wt％Na2O)。不過，還可以用含有高達52wt％SiO2的其它生物活性玻璃組合物。
所述聚烯烴粘合劑優(yōu)選為均聚烯烴或共聚烯烴，其重均分子量(Mw)大于20,000，以大于100,000為宜，優(yōu)選大于300,000，并以低于3,000,000為宜，優(yōu)選低于1,000,000。其(Mw)低于20,000的粘合劑沒有足夠的生物相容性，而其(Mw)大于3,000,000的粘合劑存在加工難度。優(yōu)選的粘合劑材料是線性高密度聚乙烯(HDPE)，不過，用線性或分支鏈聚丙烯、聚丁烯或乙烯和丙烯、丁烯及己烯中至少一種的共聚物也可以取得良好效果。
如下文將要詳細說明的，玻璃填充分數決定著所得復合材料的機械性能和生物活性水平，因此要認真選擇，以實現組織相容性和理想的結合程度。填充的體積分數優(yōu)選為10-40％；不過，5-50％的體積填充分數也是可取的。所述生物活性玻璃以研碎的顆粒形式存在。對于本發(fā)明來說，粒度均勻性不是必須的；優(yōu)選粒度為1.5～150μm的粒子，0.5-500μm的粒度是可以接受的。
1.材料制備本發(fā)明的復合材料可以這樣制備首先，優(yōu)選在高于軟化點的溫度下(就HDPE而言，以200-260℃為宜，優(yōu)選為200～240℃)讓聚烯烴與干燥的顆粒形式的生物活性玻璃混合。優(yōu)選首先將聚烯烴引入混合器中，隨后以小的添加量加入生物活性玻璃，直到獲得理想的體積分數。混合時間取決于粘合劑和生物活性玻璃的性質和體積分數，但對于0.5kg的填充量來說，通常的混合時間為1-2小時。對于較高的粒子體積分數來說，可以使用兩步混合法。另外，可以通過擠出和再擠出，以及其它合適的固相混合方法混合所述復合材料。
然后通過壓制或注射將上述復合材料模制成其作為假體的最終形式，并對其至少部分表面進行打磨或車削，以保證適度露出玻璃粒子。在模塑或注射步驟中可以使用不同的粒度或體積分數的生物活性玻璃，以形成機械性能梯度。
采用上述混合技術，我們用HDPE和粒度為1.5～150μm的45S5BIOGLASS粒子制備了平均粒度為45.7μm的復合材料，其粒子/粘合劑體積比為10％、20％和40％。隨后的將該復合材料加工成特定的擠壓模制形狀的處理保留了生物活性玻璃相的分散，在對其表面做車削、打磨、拋光或噴砂處理以露出所述粒子時其分散也不會受到破壞。為了進行比較，我們還以類似方法制備了未填充的(0％生物活性玻璃)HDPE樣品。然后對上述材料做如下分析。
2.機械性能按照ISO標準527，我們用壓制模塑的復合材料板制備厚度為1.75mm，計算的樣品長度為25mm的抗拉試驗樣品。然后在環(huán)境條件下用一臺英斯特郎6025試驗儀進行常規(guī)抗拉測試，測試的拉伸速度為0.5mm/min或5.0mm/min。結果如圖1所示，圖1表明其生物活性玻璃的體積分數為30％或更低的復合材料具有很高的延性。
圖2-4表示不同的體積分數分別對楊氏模量、抗拉強度和斷裂應變的影響。如下表所示，其生物活性玻璃體積分數為30％或更低的復合材料的彈性變形度、抗拉強度和斷裂應變與諸如腱、韌帶、關節(jié)軟骨、皮膚、鼓膜和齦軟結締組織的相當。其生物活性玻璃體積分數超過30％的復合材料表現出的機械特征與網狀骨質的相當。
表1
表23.生物活性在第一個實驗中，我們通過在37℃下用不含鈣或磷酸根離子的模擬體液(SBF-Tris)處理樣品，評價了其生物活性玻璃體分數為10％、20％和40％的復合材料的生物活性。通過FTIR測定的在其表面上生物學磷灰石層的形成速度直接與其生物活性水平相關。圖4表示3個FTIR譜，這3個譜是在反應20小時后，在分離體(a)，含有40％生物活性玻璃粒子的復合材料(b)，和含有10％生物活性玻璃粒子的復合材料(c)中的45S5 BIOGLASS粒子的漫反散模式中獲得的。20小時的時間具有臨床上的重要意義，并被用于測試預計用于與骨和軟結締組織結合的生物活性玻璃的質量可靠性試驗。
陰影部分相當于微晶生物學磷灰石層的分子振動模式特征。以上光譜表明，在20小時內，在SBF-tris中僅有40％的復合材料和純的生物活性玻璃粒子能形成生物學磷灰石層。
在第二個實驗中，使相同的復合材料和分離的粒子在37℃下暴露于不含鈣和磷酸根離子的模擬體液(SBF-9)中20小時。所得到的FTIR譜如圖6所示，圖6中顯示所有的復合材料均能形成與分離的玻璃粒子相同的表面生物學磷灰石層。
不過，磷灰石的生成速度(即實際生物活性水平)取決于生物活性玻璃相的體積百分比。上述結果如圖7所示，圖7圖解說明了復合材料生物學活性對其生物活性玻璃填充分數的依賴性。生物活性用參數IB表示，其定義為100/t0.5bb，其中，t0.5bb是50％的復合材料表面與組織結合所需的時間。范圍r表示優(yōu)選的生物活性玻璃填充分數。
4.臨床應用根據本發(fā)明另一方面，將復合材料模塑成用于手術中的假體。該復合材料的生物活性和機械性能范圍有利于能滿足極為特殊的醫(yī)學要求的植入物的生產。本發(fā)明特別適用于需要與軟組織密切接觸的植入物(例如，用于中耳的通氣管，該管穿過鼓膜)。
例如現有的通氣管通常在1年內就被擠出去了；由于這種裝置一般要被保留植入幾年時間，患者通常要做多次植入手術，以更換失靈的通氣管。本發(fā)明不僅能提供能在原處保持臨床上需要的時間的管，而且通過適當選擇生物活性水平，使醫(yī)生能將這一時期與軟組織結合度最佳地吻合在一起。因此，如圖7所示，預計生物活性玻璃的體積分數為10-20％時，具有很小的軟組織結合力，因此，與現有的大部分管相似；相應地，具有這一含量的生物活性玻璃分數的復合材料配方適合使用1-2年。相反，使用生物活性玻璃分數在20-40％范圍內的復合材料可以獲得適于使用2-4年的植入物。本發(fā)明復合材料，特別是其粒子體積分數為10-30％的復合材料的低彈性模量，可減輕通氣管與鼓膜間界面的機械損傷，而其生物活性可產生與鼓膜的膠原纖維的粘合；以防止其被排出。
與我們的復合材料(特別是其粒子體積分數為10-30％的復合材料)相關的低楊氏模量、高斷裂應變和軟組織結合特性，使其特別適于用作經皮膚的導程(例如，適應于灌注、留置導管、用于聽覺或神經肌肉刺激的電極等)。這種由軟組織結合所產生的界面間粘合可減少感染的機會，而高彈性可抑制界面間應力的產生，這種張力可能破壞導程與周圍組織之間的接合。
修復軟骨或網狀骨質骨或將傳統(tǒng)矯形假體固定在這種組織上，可能需要在它們之間建立起界面。生物惰性假體通常所具有的楊氏模量高于100GPa，有時會超過網狀骨質骨的相應值幾個數量級(見表2)。用本發(fā)明的復合材料制成的假體，其楊氏模量更適應網狀骨質骨和軟骨的相應值，同時可在界面間提供有生物活性的組織結合。用于上述假體的復合材料優(yōu)選制備成含有的生物活性玻璃的體積分數呈梯度形式，以獲得彈性特性的最佳漸變，從而在不喪失生物活性的前提下使斷裂韌度最大。
可以通過壓制模塑或注塑由本發(fā)明的復合材料制成假體。在前一種情況下，適當地再熔融該固體復合材料，對于HDPE來說在190-250℃下進行，優(yōu)選在200-230℃下進行；然后在加載條件下將其注入假體模腔中，直至充滿模腔；最后在加載條件下冷卻。在注射模塑時，采用類似的溫度，但要注意使用足夠低的注射壓力和速度，以避免焦燒。
對制成的假體，特別是其聚烯烴的(Mw)低于500,000的假體γ輻照是希望的，這樣可以達到消毒并賦予抗蠕變和抗環(huán)境應力開裂性能。當遇到或估計到有加工難度時，通常希望使用較低(Mw)的聚烯烴，以便于復合材料以便利方法生產，然后再行輻照。
因此可以看出，上文所述的是生產具有獨特的、容易改變的機械性能的生物活性復合材料和假體的優(yōu)選方法。本文中所采用的術語和表達方式僅僅是用于說明目的的，而不是要用于限定，而且，其意圖不是要用這些術語和表達方式排除所示和所述特征或部分的所有等同物，而且應當認識到，在要求保護的本發(fā)明的范圍內可以進行各種改進。
權利要求
1.一種生物活性復合材料，該材料含有固相均聚-或共聚烯烴粘合劑，在其中分散有有效量的顆粒狀生物活性玻璃材料，所述復合材料能與軟組織結合，并具有與軟組織相當的楊氏模量。
2.如權利要求1的材料，其中，所述軟組織選自軟骨、腱、韌帶、皮膚、鼓膜、齦、皮下組織和膠原基結締組織。
3.如權利要求的材料，其中，其中所述材料還能與網狀骨質骨或松質骨結合。
4.如權利要求1的材料，其中，所述聚烯烴包括聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯或乙烯與丙烯、丁烯和己烯中至少一種的共聚物。
5.如權利要求4的材料，其中，所述聚烯烴包括線性聚乙烯。
6.如權利要求1的材料，其中，所述聚烯烴的重均分子量大于100,000，但小于1,000,000。
7.如權利要求1的材料，其中，所述楊氏模量在0.5-4.0GPa的范圍內。
8.如權利要求1的材料，其中，所述顆粒狀生物活性玻璃材料的粒度為0.5-500μm。
9.如權利要求8的材料，其中，所述顆粒狀生物活性玻璃材料的平均粒度為25-75μm。
10.如權利要求1的材料，其中，所述生物活性玻璃材料是一種含有SiO2、Na2O、CaO和P2O5的組合物。
11.如權利要求9的材料，其中，SiO2所占比例為42-52％。
12.如權利要求1的材料，其中，所述生物活性玻璃材料占復合材料的體積比為5-50％。
13.如權利要求1的材料，其中，所述生物活性玻璃材料按一定濃度梯度分散在粘合劑中。
14.如權利要求1的材料，其中，該材料還具有與軟組織的抗拉強度相當的抗拉強度。
15.如權利要求1的材料，其中，該材料還具有與軟組織的斷裂應變相當的斷裂應變。
16.如權利要求1的材料，其中，該材料還具有與軟組織的楊氏模量相當的楊氏模量。
17.一種用于代替或與網狀骨質骨或軟骨結合的假體，該假體通過將固相的均聚-或共聚烯烴粘合劑與有效量的顆粒狀生物活性玻璃材料混合以形成復合材料而制成，該復合材料能與軟組織結合，并具有與軟組織的楊氏模量相當的楊氏模量。
18.如權利要求17的假體，其中，所述復合材料被模塑成矯形假體。
19.如權利要求17的假體，其中，所述復合材料被模塑成通氣管。
20.如權利要求17的假體，其中，所述復合材料被模塑成經皮膚的導程。
全文摘要
基于聚烯烴粘合劑與某些生物活性玻璃材料的組合的、適于作為假體的復合材料,可將其用于與諸如軟骨、腱、皮膚、鼓膜和齦之類的軟組織,以及網狀骨質或小梁骨結合。該復合材料可有效地與軟組織結合,并便于制備成具有與感興趣的軟組織相當的機械性能。
文檔編號A61L27/00GK1207753SQ96199574
公開日1999年2月10日 申請日期1996年11月8日 優(yōu)先權日1995年11月9日
發(fā)明者威廉·邦菲爾德, 王敏, 拉里L·亨茨 申請人:威廉·邦菲爾德, 王敏, 拉里L·亨茨