專(zhuān)利名稱(chēng)：某些異喹啉磺?；衔镏委熐喙庋奂把劬植咳毖挠猛镜闹谱鞣椒?br> 背景技術(shù)：
本發(fā)明總體上涉及眼科領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及使用異喹啉磺?；衔镏委煱ㄒ曇白冃〖扒喙庋鄣难畚蓙y，該化合物降低眼內(nèi)壓(IOP)并產(chǎn)生眼血管擴(kuò)張作用。
雖然有關(guān)青光眼的根本原因目前并不完全清楚，但青光眼的特征是視神經(jīng)乳頭損傷，并伴發(fā)正常視野的減小。青光眼性視野變小的一個(gè)危險(xiǎn)因素是升高的IOP。事實(shí)上，以前一直用藥物和/或手術(shù)降低升高的IOP來(lái)治療青光眼。雖然已證明升高的IOP與青光眼病中視野減小的惡化有關(guān)，但在正常的IOP范圍內(nèi)也可能發(fā)生視野減小。因此，其它因素單獨(dú)或與升高的IOP一起可能影響視野減小惡化的發(fā)生和發(fā)病率。
為維持健康和機(jī)體正常功能，視網(wǎng)膜和視神經(jīng)乳頭纖維(神經(jīng)元)必須接受適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧，并且必須排泄掉二氧化碳及其它代謝物。這些由這些組織的微循環(huán)完成。在本文中，術(shù)語(yǔ)“微循環(huán)”指通過(guò)營(yíng)養(yǎng)血管的血流，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氣體及廢物穿過(guò)該血管壁轉(zhuǎn)運(yùn)。流向眼部的血流依賴(lài)于灌注壓(系統(tǒng)血壓減去IOP)。一些組織有能力在灌注壓的范圍內(nèi)維持(即自身調(diào)節(jié))血流，系統(tǒng)血壓的增高可引起血管腔口徑的減小。相反，這些組織中系統(tǒng)血壓的降低可導(dǎo)致血管舒張；但是，灌注壓水平的降低已使血管最大舒張的情況是存在的。再降低灌注壓可能導(dǎo)致流向該組織的血流的降低(局部缺血)。局部缺血也可由阻塞、血管痙攣、血管阻力加大或其它干擾微循環(huán)的因素產(chǎn)生。長(zhǎng)時(shí)間的局部缺血可最終導(dǎo)致組織壞死或神經(jīng)元細(xì)胞編程性死亡。對(duì)于視神經(jīng)或視網(wǎng)膜，視覺(jué)功能障礙會(huì)先于神經(jīng)元死亡。因此，如果青光眼或一些其它產(chǎn)生局部缺血的視網(wǎng)膜病或視神經(jīng)疾病引起的視神經(jīng)纖維死亡中發(fā)生了局部缺血，那么對(duì)其進(jìn)行預(yù)防可保護(hù)神經(jīng)元，使其不死亡或功能不降低。
某些異喹啉磺酰基化合物對(duì)非眼組織的血管舒張和解痙活性業(yè)已描述。見(jiàn)，例如，EP 0187371B1，與其相應(yīng)的美國(guó)專(zhuān)利是US4678783。這些血管作用似乎與肌球蛋白輕鏈激酶活性的抑制有關(guān)。肌球蛋白輕鏈激酶是血管平滑肌收縮活性的興奮-收縮偶聯(lián)必需的酶。對(duì)此酶的抑制導(dǎo)致血管平滑肌放松(即舒張)，這可使血流增加。
發(fā)明概述本發(fā)明人認(rèn)為微循環(huán)紊亂限制營(yíng)養(yǎng)血流向脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜及視神經(jīng)乳頭，這種紊亂似乎參與了視野減小病的進(jìn)展。雖然不結(jié)合任何理論，但本發(fā)明人推斷這些化合物通過(guò)提高眼部血流來(lái)提高氧和營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)，這可能有利于預(yù)防視神經(jīng)乳頭損傷并隨之預(yù)防或改變與青光眼和局部缺血性視神經(jīng)疾病有關(guān)的視野減小病進(jìn)展的發(fā)生率。
本發(fā)明提供了用于治療青光眼(有或無(wú)眼壓高的癥狀)及眼局部缺血的組合物和方法，上述疾病可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病或視神經(jīng)疾病。該組合物含有異喹啉磺酰基化合物，該化合物可有效降低或預(yù)防視神經(jīng)乳頭或視網(wǎng)膜的損傷，使IOP降低至正常水平并因此降低或預(yù)防視野減小。
本發(fā)明組合物和方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，上述組合物還可含有粘液樣(mucomimetic)聚合物、凝膠狀多糖、細(xì)的藥物載體基質(zhì)(限定如下)或這些組分的結(jié)合形式。這些附加的組分使組合物的舒適性提高并使該藥物向眼部緩慢釋放或轉(zhuǎn)運(yùn)。發(fā)明詳述IOP的升高與青光眼性視神經(jīng)疾病的臨床癥狀有關(guān)。視神經(jīng)障礙可導(dǎo)致壓力引起的視神經(jīng)乳頭結(jié)構(gòu)的變化和/或視神經(jīng)乳頭和視網(wǎng)膜循環(huán)的降低。除影響血管阻力和血流，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)某些異喹啉磺?；衔镆步档脱蹆?nèi)壓。
本發(fā)明的異喹啉化合物為如下式(I)的化合物及其藥用鹽。
其中R1表示氫原子、氧原子或羥基；且當(dāng)R1表示氫原子時(shí)，A表示無(wú)取代或被含1至6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基取代的亞乙基，R2和R3彼此直接連接，因此形成三亞甲基，該基團(tuán)可被含1至6個(gè)碳原子的烷基，苯基或芐基取代或無(wú)取代，且R4表示氫原子或含1至6個(gè)碳原子的烷基；且當(dāng)R1表示氯原子或羥基時(shí)，A表示含2至6個(gè)碳原子的亞烷基，所述基團(tuán)無(wú)取代或被含1至6個(gè)碳原子的烷基取代，R2和R3彼此不互相連接，并且每個(gè)都獨(dú)立地表示氫原子或含1至6個(gè)碳原子的烷基，或者R2和R3彼此直接連接，因此形成無(wú)取代或被含1至6個(gè)碳原子的烷基取代的亞乙基或形成無(wú)取代或被含1至6個(gè)碳原子的烷基取代的三亞甲基，且R4表示氫原子或含1至6個(gè)碳原子的烷基或脒基；及其藥用鹽。對(duì)于上述烷基，它們可以是直鏈或支鏈。這些化合物及其合成方法在美國(guó)專(zhuān)利4678783中公開(kāi)，將其全文在此引用，作為參考。其它異喹啉磺酰基衍生物及其合成方法描述于美國(guó)專(zhuān)利4525589，也將其全部?jī)?nèi)容引用于此，作為參考。
本發(fā)明優(yōu)選的異喹啉磺?；衔锸橇鶜?1-(5-異喹啉磺?；?-1H-1，4-二吖庚因及其藥用鹽，前者也被稱(chēng)為1-(5-異喹啉磺?；?-高哌嗪，為如下化合物(II)。
首選的是式(II)化合物的鹽酸鹽。式(II)化合物的鹽酸鹽被稱(chēng)為fasudil、AT-877及HA-1077，由Asahi化學(xué)工業(yè)有限公司(日本)制備。
或者，式(II)化合物及其優(yōu)選的代謝物可用下式表示
其中R＝H或OH。
局部給藥時(shí)，在本發(fā)明的組合物中一般異喹啉磺酰基化合物的用量為約0.001至約10.0％(重量％)。優(yōu)選為約0.01至約3.0％(重量)，并特別優(yōu)選約0.1至約2.0％(重量)。
本發(fā)明的組合物中，還可含有提供緩釋和/或舒適性的組份。這些組份包括粘液樣聚合物、凝膠狀多糖及細(xì)藥物載體基質(zhì)。這些組份在1990年3月27日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利4911920和1993年5月18日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利5212162中已被詳細(xì)闡述。這兩個(gè)專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容引用于此，作為參考。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“粘液樣聚合物”包括卡波姆(討論如下)、粘多糖(如透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素)和纖維素聚合物(如甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基纖維素)。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的粘液樣聚合物為陰離子聚合物，其分子量為約50000至6百萬(wàn)道爾頓。這些優(yōu)選的聚合物的特征為含有羧基官能團(tuán)且優(yōu)選在每個(gè)官能團(tuán)上含2至7個(gè)碳原子。在制備眼用聚合物分散液中形成的凝膠的粘度為約1000至約300000厘泊(cps)。適宜的聚合物為羧乙烯基聚合物，優(yōu)選名稱(chēng)為卡波姆的，例如，CARBOPOL(Goodrich Co.，Cleveland，Ohio)。特別優(yōu)選CARBOPOL934和CARBOPOL940。這類(lèi)聚合物一般用量為約0.05至約8.0％(重量)，這依賴(lài)于組合物需要的粘度?？蓛A倒的液體組合物一般含有聚合物的量為約0.05至約2.0％(重量)。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“細(xì)藥物載體基質(zhì)”(或“DCS”)含意指細(xì)的固體、膠體顆粒，或水溶性聚合物和/或聚電解質(zhì)，它們可選擇吸收或結(jié)合藥物分子。DCS的例子包括但不限于細(xì)二氧化硅，如煅制二氧化硅、硅酸鹽和膨潤(rùn)土；離子交換樹(shù)脂，該樹(shù)脂可以是陰離子、陽(yáng)離子或非離子的；及水溶性聚合物，如藻酸、果膠、水溶性角叉膠、CARBOPOL和聚苯乙烯磺酸。DCS組份用量一般為約0.05至約10.0％(重量)。對(duì)于顆粒性DCS，平均直徑粒度為約1至約20微米。DCS的用量及其特征(例如，交聯(lián)量、粒度)是可變的，以為所選藥物制備出需要的時(shí)間釋放的特性。
優(yōu)選的DCS為離子交換樹(shù)脂。一些用于色譜的樹(shù)脂是本發(fā)明的組合物中結(jié)合藥物的理想DCS。這類(lèi)樹(shù)脂容易得到，例如，由Rohm &Haas(Philadelphia，Pennsylvania)以名稱(chēng)AMBERLITE和由Dow化學(xué)公司(Midland，Michigan)以名稱(chēng)DOWEX提供的。購(gòu)買(mǎi)的該樹(shù)脂的平均直徑粒度為約40至約150微米。這種購(gòu)買(mǎi)的顆粒最便于用球形磨按照已知技術(shù)將粒度降至約1.0至約25微米。至少95％所得的球形顆粒優(yōu)選的直徑小于20微米。該離子交換樹(shù)脂一般的存在量為約0.05至約10.0％(重量)且平均直徑粒度為約1至約20微米。
除上述主要成分外，本發(fā)明的組合物還可含有多種制劑用組份，如抗微生物防腐劑和張力試劑。適宜的抗微生物防腐劑的例子包括氯芐烷銨、硫柳汞、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二鈉、抗壞血酸、多季銨(polyquaternium)1和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它試劑。如果使用，這些防腐劑一般用量為約0.001至約1.0％(重量)。用于調(diào)節(jié)制劑張力或滲透壓的適宜的試劑的例子包括；氯化鈉，氯化鉀、甘露醇、右旋糖、甘油和丙二醇。如果使用，這些試劑的一般用量為約0.1至約10.0％(重量)。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員慣用的，該組合物可被配制成多種適于局部眼用給藥的劑型，包括溶液、混懸液、乳液、凝膠和可降解的固體眼埋植物。該組合物優(yōu)選是含水溶液，pH為約3.5至約8.0，滲透壓為約280至約320毫滲透壓克分子每千克(mOsm/kg)。
本發(fā)明的組合物還可包括非水性制劑，例如，基本無(wú)水的液體、基本無(wú)水的半固體和固體組合物或用具。第一類(lèi)基本無(wú)水的液體包括溶解于或懸浮于一種或多種如下物質(zhì)中的異喹啉磺酰基化合物，該物質(zhì)包括植物油及礦物油，如液體凡士林、玉米油、蓖麻油、芝麻油和花生油；三甘油酯，如常用于食品和化妝品中的癸酸/辛酸三甘油酯；液體羊毛脂和羊毛脂衍生物；和全氟烴。第二類(lèi)半固體組合物包括溶解于或懸浮于一種或多種如下物質(zhì)中的異喹啉磺?；衔?，該物質(zhì)包括多種類(lèi)型的凡士林，如白色、黃色、紅色凡士林等；羊毛脂和羊毛脂衍生物；含烴基質(zhì)的凝膠狀礦物油，如PLASTIBASE；凡士林和碳酸乙烯基酯的混合物；與表面活性劑混合的凡士林及聚乙二醇(polyglycol)，如聚氧40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)和聚乙二醇(polyethylene glycol)。
第三類(lèi)固體組合物或用具，包括異喹啉磺?；衔?，該化合物與下列物質(zhì)相結(jié)合(i)不降解的用具，該用具插入眼部的結(jié)膜囊中并在后來(lái)除去，如Alza型分散液或滲透壓控制聚合物膜；和(ii)可生物降解的聚合物，該聚合物不用從結(jié)膜囊中除去，如基本無(wú)水但溶于水的聚合物和樹(shù)脂(例如，纖維素、聚羧酸(polycarboxylic acid)等)。特別優(yōu)選的是可生物降解的埋植物，詳述于美國(guó)專(zhuān)利4540408(Lloyd)和4730013(Bondi等)，其中本發(fā)明的異喹啉磺?；衔飳⒃诨居删垡蚁┐冀M成的非水性基質(zhì)中給藥。這兩個(gè)專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容引用于此，作為參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步理解的是，本發(fā)明的異喹啉磺?；衔镆部裳蹆?nèi)、眼周或系統(tǒng)(例如非腸道或口服)給藥。
可將異喹啉磺?；衔飺饺胗糜谘弁饪剖中g(shù)的手術(shù)沖洗液中進(jìn)行眼內(nèi)或眼周給藥，或優(yōu)選通過(guò)玻璃體內(nèi)或眼周注射給藥。這類(lèi)注射治療中一般用藥量為每只接受治療的眼睛使用約0.1nM至約1mM(約0.02ng至500μg)異喹啉磺酰基化合物。這類(lèi)治療中每只眼睛優(yōu)選用藥量為約200nM至約160μM(約40ng至80μg)。
系統(tǒng)給藥的優(yōu)選途徑為口服和靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明異喹啉磺酰基化合物的口服劑量一般為約1.0至約1000mg，每天一至四次。優(yōu)選的口服給藥量為10至250mg，每天二至三次。本發(fā)明異喹啉磺?；衔锏撵o脈內(nèi)用藥量一般為約0.01至約100mg，每天一至四次。靜脈內(nèi)給藥優(yōu)選的劑量為約1.0至約30mg，每天二至三次。
本發(fā)明還直接涉及治療青光眼及其它眼病和與視野減小有關(guān)異常的方法?？赏ㄟ^(guò)局部、眼內(nèi)、眼周或系統(tǒng)使用治療有效量的異喹啉磺?；衔镞M(jìn)行治療。優(yōu)選的方法包括給患者的病眼(一只或兩只)局部使用治療有效量的本發(fā)明的組合物。用藥頻率和用藥量將由醫(yī)生根據(jù)多種臨床因素確定。優(yōu)選的方法一般包括給病眼按照需要局部施用一或兩滴(或等量的固體或半固體劑型)，優(yōu)選每天一至三次。
下列實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的多個(gè)側(cè)面，但不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1給患眼高壓的猴、新西蘭白化病兔(New Zealand Albino)(NZA)和Dutch Belted(DB)兔的眼睛局部施用式II的鹽酸鹽，也稱(chēng)作fasudil鹽酸鹽或fasudil。結(jié)果于表1中給出。如表所示，化合物II有效地降低眼壓正常的和高眼壓(激光引起)的靈長(zhǎng)類(lèi)的IOP。對(duì)于NZA兔，給藥4小時(shí)的量效關(guān)系中，IOP顯著地降至基線以下?；衔颕I也降低DB兔的IOP；但是，在NZA兔試驗(yàn)中，IOP的降低不持續(xù)。表1在眼壓高和正常的猴、NZA和DB兔中，fasudil對(duì)IOP降低的作用<
所有藥物以局部給藥方式對(duì)眼施用，劑量＝500μg(2×25μl)。fasudil在含0.01％氯芐烷銨的磷酸鹽緩沖鹽水中配制。
+在對(duì)照未治療眼壓正常眼或載體治療的眼高壓眼中觀察的IOP值對(duì)基線值無(wú)顯著變化。++在對(duì)照未治療眼中觀察的IOP對(duì)基線值無(wú)顯著變化。
MIOP＝猴眼內(nèi)壓。n＝試驗(yàn)中動(dòng)物數(shù)。實(shí)施例2以75和150μg的藥量給Dutch Belted(DB)兔眼局部使用化合物II(鹽酸鹽)。結(jié)果如表2所示。表2在DB兔中fasudil對(duì)IOP的量效試驗(yàn)
所有藥物以局部給藥方式對(duì)眼施用(1×30μl)。所有化合物在含0.01％氯芐烷銨的磷酸鹽緩沖鹽水中配制。N＝6只動(dòng)物/組；OD＝藥物治療眼；OS＝載體治療對(duì)照眼。實(shí)施例3對(duì)NZA兔進(jìn)行與實(shí)施例2描述相似的劑量試驗(yàn)?；衔颕I(鹽酸鹽)以50、125和250μg的劑量，眼局部方式給藥。此試驗(yàn)結(jié)果如表3所示。表3在NZA兔中fasudil對(duì)IOP的量效試驗(yàn)
所有藥物以局部給藥方式對(duì)眼施用(1×30μl)。所有化合物在含0.01％氯芐烷銨的磷酸鹽緩沖鹽水中配制。N＝6只動(dòng)物/組；OD＝藥物治療眼；OS＝載體治療對(duì)照眼。實(shí)施例4
在眼壓正常的猴中評(píng)價(jià)化合物II的重復(fù)劑量對(duì)IOP降低的幅度和時(shí)間的作用。如表4所示，化合物II(鹽酸鹽)共900μg分3次給藥，每次間隔10分鐘，導(dǎo)致顯著的IOP降低。表4在眼壓正常的cynomolgus猴中fasudil的重復(fù)劑量對(duì)IOP的作用
fasudil以3×30μl局部給藥(1×30μl，間隔10分鐘)。N＝10只(治療)而N＝5(載體)。fasudil在含0.01％氯芐烷銨的磷酸鹽緩沖鹽水中配制。實(shí)施例5局部眼用制劑
實(shí)施例6緩釋局部眼用制劑
實(shí)施例7系統(tǒng)給藥制劑(口服)
制備將干燥的組份充分混合，用所得混合物壓片，每片的大小足夠使其含有10mg的化合物II(鹽酸鹽)。實(shí)施例8眼內(nèi)或眼周制劑(玻璃體內(nèi)眼周注射)
實(shí)施例9治療方法(局部)給患升高IOP和/或視野減小的患者局部使用實(shí)施例5的制劑。給病眼(一只或兩只)使用該制劑，一滴30μl，每天一至四次，這樣降低了IOP和/或視野減小的病情進(jìn)展。實(shí)施例10治療方法(系統(tǒng))給患升高IOP和/或視野減小的患者口服實(shí)施例7的制劑。每天口服一或多片該制劑1至4次，這樣降低了IOP和/或視野減小的病情進(jìn)展。實(shí)施例11治療方法(眼內(nèi)或眼周)給患升高IOP和/或視野減小的患者玻璃體內(nèi)或眼周使用實(shí)施例8的制劑治療。給病眼(一只或兩只)每月使用1次10至25微升該制劑，這樣降低了IOP和/或視野減小的病情進(jìn)展。實(shí)施例12給NZA兔眼局部使用其它異喹啉磺酰胺。結(jié)果見(jiàn)下表5。表5其它異喹啉磺酰胺對(duì)NZA兔的IOP的作用
所有藥物以局部給藥方式以劑量＝500μg(2×25μl)對(duì)眼給藥。所有化合物在含0.01％氯芐烷銨的磷酸鹽緩沖鹽水中配制，所有情況的N＝7。
以上參照優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述；但是，應(yīng)理解在不背離其精神或本質(zhì)特點(diǎn)的前提下，它可包括其它特別形式或變化進(jìn)行實(shí)施。上述實(shí)施方案因此應(yīng)認(rèn)為只是舉例說(shuō)明而非限制。本發(fā)明的范圍在后面的權(quán)利要求中指明，而不是在上述說(shuō)明書(shū)中。
權(quán)利要求
1.一種治療青光眼、眼高壓、眼局部缺血及相關(guān)紊亂的眼用組合物，其中含有治療有效量的下式的化合物及其藥用鹽和眼用藥物載體，
其中R＝H或OH。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物是局部眼用組合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中R＝H。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中組合物中該化合物的最終濃度為約0.001至約10.0％(重量)。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中組合物中該化合物的最終濃度是約0.01至約3.0％(重量)而藥用鹽是鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中組合物中該化合物的最終濃度是約0.1至約2.0％(重量)。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物是局部組合物，其中還含有至少一種選自陰離子粘液樣聚合物和細(xì)藥物載體基質(zhì)的組份。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中組合物中化合物的最終濃度是約0.001至約10.0％(重量)；同時(shí)存在陰離子粘液樣聚合物和細(xì)藥物載體基質(zhì)；組合物中該陰離子粘液樣聚合物的最終濃度為約0.05至約8.0％(重量)；組合物中該細(xì)藥物載體基質(zhì)的最終濃度為約0.05至約10.0％(重量)。
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物是局部組合物，其中還含有至少一種選自凝膠狀多糖和細(xì)藥物載體基質(zhì)的組份。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中組合物中化合物的最終濃度是約0.001至約10.0％(重量)；同時(shí)存在凝膠狀多糖和細(xì)藥物載體基質(zhì)；組合物中該凝膠狀多糖的最終濃度為約0.1至約3.0％(重量)；組合物中該細(xì)藥物載體基質(zhì)的最終濃度為約0.05至約10.0％(重量)。
11.治療一個(gè)患者中患有下列一種或多種病癥青光眼、眼高壓、眼局部缺血及相關(guān)紊亂的方法，其中包括給所述患者使用一種組合物，該組合物中含有眼用有效量的下式化合物及其藥用鹽和眼用載體
其中R1表示氫原子、氯原子或羥基；且當(dāng)R1表示氫原子時(shí)，A表示無(wú)取代或被含1至6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基取代的亞乙基，R2和R3彼此直接連接，因此形成三亞甲基，該基團(tuán)可被含1至6個(gè)碳原子的烷基，苯基或芐基取代或無(wú)取代，且R4表示氫原子或含1至6個(gè)碳原子的烷基；且當(dāng)R1表示氯原子或羥基時(shí)，A表示含2至6個(gè)碳原子的亞烷基，所述基團(tuán)無(wú)取代或被含1至6個(gè)碳原子的烷基取代，R2和R3彼此不互相連接，并且每個(gè)都獨(dú)立地表示氫原子或含1至6個(gè)碳原子的烷基，或者R2和R3彼此直接連接，因此形成無(wú)取代或被含1至6個(gè)碳原子的烷基取代的亞乙基或形成無(wú)取代或被含1至6個(gè)碳原子的烷基取代的三亞甲基，且R4表示氫原子或含1至6個(gè)碳原子的烷基或脒基。
12.治療一個(gè)患者中患有下列一種或多種病癥青光眼、眼高壓、眼局部缺血及相關(guān)紊亂的方法，其中包括給所述患者使用一種組合物，該組合物中含有眼用有效量的下式化合物及其藥用鹽
其中R＝H或OH。
13.權(quán)利要求12的方法，其中組合物的給藥方式是有效的局部給藥。
14.權(quán)利要求12的方法，其中R＝H。
15.權(quán)利要求14的方法，其中組合物中該化合物的最終濃度為約0.001至約10.0％(重量)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中組合物中該化合物的最終濃度是約0.01至約3.0％(重量)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中組合物中該化合物的最終濃度是約0.1至約2.0％(重量)而藥用鹽是鹽酸鹽。
18.權(quán)利要求12的方法，其中組合物中還含有一種緩釋組份。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述緩釋組份選自粘液樣聚合物、凝膠狀多糖、細(xì)藥物載體基質(zhì)及其結(jié)合形式。
全文摘要
異喹啉磺?；衔锉挥糜谘塾媒M合物中,用來(lái)治療青光眼及其它因局部缺血產(chǎn)生的眼紊亂如視網(wǎng)膜病或視神經(jīng)病。這些化合物舒張眼部血管,降低IOP并預(yù)防或降低視野減小病癥的進(jìn)展。
文檔編號(hào)A61K31/497GK1207680SQ96199673
公開(kāi)日1999年2月10日 申請(qǐng)日期1996年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月21日
發(fā)明者M·A·卡賓, L·M·小德桑蒂斯 申請(qǐng)人:阿爾康實(shí)驗(yàn)室公司, 旭化成工業(yè)株式會(huì)社