專(zhuān)利名稱(chēng)：白介素-1β轉(zhuǎn)化酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)新的化合物，它們是白介素-1β轉(zhuǎn)化酶(“ICE”)的抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥用組合物。本發(fā)明的這些化合物和藥用組合物適合于抑制ICE活性，且因此可以有利地作為對(duì)抗白介素-1-(“IL-1”)和編程性細(xì)胞死亡-介導(dǎo)的疾病，包括炎性疾病、自身免疫疾病、增生性疾病、感染性疾病和變性疾病。本發(fā)明還涉及抑制ICE活性的方法和使用本發(fā)明化合物和組合物治療白介素-1-和編程性細(xì)胞死亡-介導(dǎo)的疾病的方法。
白介素1(“IL-1”)是一種主要的前炎癥與免疫調(diào)節(jié)蛋白，它刺激成纖維細(xì)胞的分化與增生，通過(guò)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素、膠原酶和磷脂酶，嗜堿細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞脫粒以及中性白細(xì)胞活化。Oppenheim，J.H.等，Immunology Today[現(xiàn)代免疫學(xué)]，7，第45-56頁(yè)(1986)。如此以來(lái)，它涉及慢性與急性炎性和自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)理。例如，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，IL-1是患病關(guān)節(jié)中的炎性癥狀和破壞軟骨粘蛋白的介體。IL-1還是極強(qiáng)的骨吸收劑。在破壞性骨疾病如骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤中，它還被稱(chēng)作“破骨細(xì)胞活化因子”。Bataille，R.等，Int.J.Clin.Lab.Res.[臨床實(shí)驗(yàn)研究雜志國(guó)際版]，21，第283頁(yè)(1992)。在某些增生性紊亂如急性髓細(xì)胞性白血病和多發(fā)性骨髓瘤中，IL-1可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和粘連。在這些紊亂中，IL-1還刺激其它細(xì)胞因子如IL-6的生長(zhǎng)，IL-6可以調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)育。Tartour等，Cancer Res.[癌癥研究] 54，6243(1994)。
IL-1作為炎性應(yīng)答的一部分，主要由外周血單核細(xì)胞生產(chǎn)，且存在二種截然不同的拮抗形式，IL-1α和IL-1β。Mosely，B.S.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，84，第4572-4576頁(yè)(1987)；Lonnemann，G.等，Eur.J.Immunol.[歐洲免疫學(xué)雜志]，19，第1531-1536頁(yè)(1989)。
IL-1β以生物無(wú)活性前體形式合成，即pIL-1β。pIL-1β缺乏常規(guī)的前導(dǎo)序列，且不能由信號(hào)肽酶加工。March，C.J.，Nature[自然]，315，第641-647頁(yè)(1985)。而且，pIL-1β由白介素-1β轉(zhuǎn)化酶(“ICE”)在Asp-116和Ala-117間裂解，產(chǎn)生可在人血清和滑液中見(jiàn)到的生物活性C-末端片斷。Sleath，P.R.等，J.Biol.Chem..[生物化學(xué)雜志]，265，第14526-14528(1992)；A.D.Howard等，J.Immunol.[免疫學(xué)雜志]，147，第2964-2969(1991)。
ICE是主要定位于單核細(xì)胞中的半胱氨酸蛋白酶。它將前體IL-1β轉(zhuǎn)化成成熟形式。Blacl，R.A.等，F(xiàn)EBS Lett.，247，第386-390(1989)；Kostura，M.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，第5227-5231(1989)。由ICE的加工也是通過(guò)細(xì)胞膜運(yùn)輸成熟IL-1β需要的。ICE，或其同系物，似乎還涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡或編程性細(xì)胞死亡。Yuan，J.等，Cell[細(xì)胞]，75，第641-652頁(yè)(1993)；Miura，M.等，Cell[細(xì)胞]，75，第653-660頁(yè)(1993)；Nett-Fiordalisi，M.A.等，J.Cell.Biochem.[細(xì)胞生物化學(xué)雜志]，17B，第117頁(yè)(1993)。具體地說(shuō)，ICE或ICE同系物被認(rèn)為與神經(jīng)發(fā)生性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病中的編程性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)有關(guān)。Marx，J.和M.Baringa，Science[科學(xué)]，259，第760-762頁(yè)(1993)；Gagliardini，V.等，Science[科學(xué)]，263，第826-828頁(yè)(1994)。
已證實(shí)ICE介導(dǎo)某些組織類(lèi)型的編程性細(xì)胞死亡。Steller，H.，Science[科學(xué)]，267，第1445(1995)；Whyte，M.和Evan，G.，Nature[自然]，376，第17頁(yè)(1995)；Martin，S.J.和Green，D.R.，Cell[細(xì)胞]，82，第349頁(yè)(1995)；Alnemri，E.S.等，J.Biol.Chem.[生物化學(xué)雜志]，270，第4312頁(yè)(1995)；Yuan，J.Curr.Opin.Cell Biol.，7，第211頁(yè)(1995)。抑制編程性死亡的治療應(yīng)用可以包括治療阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)、心肌梗塞、脊柱萎縮和衰老。帶有破裂ICE基因的轉(zhuǎn)基因小鼠缺少Fas-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡。Kuida等(1995)。ICE的這種活性與其作為pro-IL-1β的加工酶的作用截然不同。可以想到，在某些組織中，ICE抑制或許不影響成熟IL-1β的分泌，但可以抑制編程性細(xì)胞死亡。
已有報(bào)道說(shuō)ICE是由二個(gè)亞單元p20和p10(分別為20kDa和10kDa分子量)組成的異二聚體。這些亞單元通過(guò)p30的方式，經(jīng)自催化活化機(jī)理，由45kDa酶原(p45)衍生。Thornberry，N.A.等，Nature[自然]，356，第768-774頁(yè)(1992)。ICE酶原已被分成幾個(gè)功能域前功能域(p14)、p22/20亞單元、多肽接頭和p10亞單元。Thornberry等，同上；Casano等，Genomics[基因組]，20，第474-481頁(yè)(1994)。
已對(duì)全長(zhǎng)p45的cDNA和氨基酸序列作了鑒定。PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO91/15577和WO 94/00154。該p20和p10 cDNA和氨基酸序列也是已知的。Thornberry等，同上。小鼠和大鼠ICE已經(jīng)被測(cè)序和克隆。它們的氨基酸和核酸序列與人ICE的高度相似。Miller，D.K.等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，696，第133-148頁(yè)(1993)；Molineaux，S.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，90，第1809-1813頁(yè)(1993)。ICE的三維結(jié)構(gòu)已通過(guò)X-射線晶體學(xué)作原子分辨確定。Wilson，K.P.等，Nature[自然]，370，第270-275頁(yè)(1995)?；钚悦敢远€(gè)p20和二個(gè)p10亞單元的四聚體存在。
此外，存在ICE的人同系物，該ICE在酶的活性位點(diǎn)區(qū)帶有序列相似性。這些同系物包括TX(或ICErel-II或ICH-2)(Faueheu等，EMBO J.，14，第1914頁(yè)(1995)；Kamens J.等，J.Boil.Chem.[生物化學(xué)雜志]，270，第15250頁(yè)；Nicholson等，J.Biol.Chem.270，15870(1995))，TY(或ICEreI-II1)(NichoIson等，J.Biol.Chem.[生物化學(xué)雜志]，270，第15870頁(yè)(1995))，ICH-1(或Nedd-2)(Wang，L.等，Cell[細(xì)胞]，78，第739頁(yè)(1994))，MCH-2，(Fernandes-Alnemri，T.等，Cancer Res.[癌癥研究]，55，第2737(1995)，CPP32(或YAMA或apopain)(Fernandes-Alnemri，T.等，J.Boil.Chem.[生物化學(xué)雜志]，269，第30761(1994)；Nicholson，D.W.等，Nature[自然]，376，第37頁(yè)(1995)，和CMH-1(或MCH-3)(Lippke等，J.Boil.Chem.[生物化學(xué)雜志]，(1996)；Fernandes-Alnemri，T.等，CancerRes.，(1995))。當(dāng)在轉(zhuǎn)染細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)時(shí)，每一種這些ICE同系物，以及ICE本身，均能夠誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡。用肽基ICE抑制劑Tyr-Val-Ala-Asp-氯甲基酮抑制一種或多種這些同系物導(dǎo)致抑制初生細(xì)胞或細(xì)胞系中的編程性細(xì)胞死亡。Lazebnik等，Nature[自然]，371，第346頁(yè)(1994)。本文中描述的化合物也能夠抑制一或多種ICE同系物(參見(jiàn)實(shí)施例)。因此，人們可以設(shè)想使用這些化合物來(lái)抑制含有ICE同系物的組織類(lèi)型中的編程性細(xì)胞死亡，但所述細(xì)胞類(lèi)型不含活性ICE或產(chǎn)生成熟IL-1β。
ICE抑制劑代表一類(lèi)用于控制炎癥或編程性細(xì)胞死亡或二者的化合物。ICE的肽和肽基抑制劑已有描述。PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 91/15577；WO 93/05071；WO 93/09135；WO 93/14777和WO 93/16710；和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0 547 699。已觀察到這類(lèi)ICE的肽基抑制劑阻斷在炎癥的小鼠模型中產(chǎn)生成熟IL-1β(Ku等，或參見(jiàn)下文)和體外抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)(Estrov等，Blood[血液]，84，第380a頁(yè)(1994))。
因此，需要這樣的化合物，它們可以有效地體內(nèi)抑制ICE的作用，用作藥劑來(lái)預(yù)防和治療慢性和急性形式的IL-1-介導(dǎo)的疾病、編程性細(xì)胞死亡-介導(dǎo)的疾病、以及炎癥、自身免疫、骨破壞性、增生性、傳染性、變性或壞死性疾病。
本發(fā)明提供一類(lèi)新的用作ICE抑制劑的化合物及其可藥用的衍生物。這些化合物可以單獨(dú)使用或與其它治療或預(yù)防藥劑如抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑或其它消炎劑組合，用于治療或預(yù)防由IL-1或編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明化合物能夠結(jié)合至ICE的活性位點(diǎn)且抑制此酶的活性。
本發(fā)明的主要目的是提供一類(lèi)由下列化學(xué)式代表的ICE抑制劑
其中各取代基在本文中定義。
縮寫(xiě)與定義縮寫(xiě)符號(hào)試劑或片斷Ala丙氨酸Arg精氨酸Asn天冬酰胺Asp天冬氨酸Cys半胱氨酸Gln谷氨酰胺Glu谷氨酸Gly甘氨酸His組氨酸Ile異亮氨酸Leu亮氨酸Lys賴氨酸Met蛋氨酸Phe苯丙氨酸Pro脯氨酸Ser絲氨酸Thr蘇氨酸Trp色氨酸Tyr酪氨酸Val纈氨酸Ac2O 乙酸酐n-Bu 正丁基DMF二甲基甲酰胺DIEA N，N-二異丙基乙胺EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽Et2O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽HOBT 1-羥基苯并三唑水合物MeOH 甲醇TFA三氟乙酸定義本文中采用下列術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)“活性位點(diǎn)”是指ICE中的任一或所有下列位點(diǎn)底物結(jié)合位點(diǎn)、抑制劑結(jié)合的位點(diǎn)和底物裂解出現(xiàn)的位點(diǎn)。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”，單獨(dú)或組合時(shí)，是指含有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。這些基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烯基、E-和Z-丙烯基、異丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-異丁烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”，單獨(dú)或組合時(shí)，是指含有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。這些基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
術(shù)語(yǔ)“取代”是指化合物中的氫原子被取代基替代。
術(shù)語(yǔ)“Ki”是指抑制靶體酶如ICE的活性時(shí)化合物效力的數(shù)字確定。較低的Ki值反映較高的效力。Ki值是用實(shí)驗(yàn)確定的速率數(shù)據(jù)去擬合標(biāo)準(zhǔn)酶動(dòng)力方程而得(參見(jiàn)，I.H.Segel，Enzyme Kinetics[酶動(dòng)力學(xué)]，Wiley-Interscience，1975)。
在此申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指哺乳動(dòng)物，特別是人。
術(shù)語(yǔ)“藥用有效量”是指在患者中治療或改善IL-1-或編程性細(xì)胞死亡-介導(dǎo)的疾病的有效量。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”是指在患者中預(yù)防或基本上減少I(mǎi)L-1-或編程性細(xì)胞死亡-介導(dǎo)的疾病的有效量。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的載體或輔助劑”是指無(wú)毒的載體或輔助劑，它們可以與本發(fā)明化合物一起施用于患者，且不破壞其藥理活性。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的衍生物”是指本發(fā)明化合物或是當(dāng)施用于受體時(shí)能夠(直接或間接)提供本發(fā)明化合物的其它任何化合物的所有可藥用的鹽、酯、或其酯的鹽，或是其抗ICE活性代謝物或殘余物。
本發(fā)明化合物可藥用的鹽包括例如那些由可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿衍生的鹽。適合的酸的實(shí)例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸(glycolic acid)、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、縮蘋(píng)果酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它，例如，草酸，雖然本身不是可藥用的，可以采用于鹽的制備中，其鹽用作獲得本發(fā)明化合物和其可藥用酸加成鹽的中間體。由適合的堿衍生而來(lái)的鹽包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨和N-(C1-4烷基)4+鹽。
還可以預(yù)想到本文公開(kāi)的化合物的堿性含氮基團(tuán)的“季銨化作用”。這些堿性氮可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的試劑來(lái)季銨化，例如用低級(jí)烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長(zhǎng)鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基鹵化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基鹵化物，包括芐基和苯乙基溴化物。用這種季銨化作用可以獲得水或油溶性或可分散性產(chǎn)物。
本發(fā)明ICE抑制劑可以含有一或多個(gè)“不對(duì)稱(chēng)”碳原子，且因此可以出現(xiàn)外消旋體和外消旋體混合物、單個(gè)的對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單個(gè)的非對(duì)映體。這些化合物的所有異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。每一產(chǎn)生立體的(stereogenic)碳原子均可以是R或S構(gòu)形。雖然在本申請(qǐng)中例舉的具體化合物和骨架可以用特定的立體化學(xué)構(gòu)形來(lái)描述，但可以預(yù)想到在任何給定的手性中心處具有另一相對(duì)的立體化學(xué)的化合物和骨架或其混合物。
本發(fā)明的ICE抑制劑可以包括這樣的結(jié)構(gòu)物，此結(jié)構(gòu)物可以任選在碳、氮或其它原子上被各種取代基取代。這些結(jié)構(gòu)物可被單或多取代。優(yōu)選的是，結(jié)構(gòu)物含有0至3個(gè)取代基。當(dāng)多取代時(shí)，每一取代基可以不依賴于任何其它取代基而選擇，只要這些取代基的組合導(dǎo)致形成一穩(wěn)定的化合物。
由本發(fā)明可預(yù)想到的取代基和可變項(xiàng)的組合只是那些導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的組合。在此所用的“穩(wěn)定”一詞是指具有充分的穩(wěn)定性，足以用本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)和施用于哺乳動(dòng)物的化合物。典型的是，這些化合物在40℃或更低的溫度下，在無(wú)水汽或其它化學(xué)反應(yīng)條件下，至少穩(wěn)定一周。
為有助于更全面地了解本文所描述發(fā)明，下文將給出更詳細(xì)的描述。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案(A)的ICE抑制劑是式(α)化合物
其中n＝0、1或2；R11是
m是1或2；R11和R13獨(dú)立地選自-R7、-C(O)-R7和-C(O)-N(H)-R7，或是R12和R13一起形成4-8元飽和環(huán)狀基團(tuán)；R2是-H或任選由Ar、-OH、-OR7、-C(O)-OH、C(O)-NH2或-OR5取代的-C1-6直鏈或支鏈烷基；R7選自-Ar、任選由-Ar取代的-C1-6直鏈或支鏈烷基、任選由Ar取代的-C1-6直鏈或支鏈鏈烯基和任選由Ar取代的-C2-6直鏈或支鏈炔基；R5選自下列 -C(O)-R7，-C(O)-OR9，-C(O)-N(R9)(R10)，-S(O)2-R7，-C(O)C(O)-R7，-R7，和-H；
每一Ar是獨(dú)立地選自下列的環(huán)狀基團(tuán)苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奧基、芴基和蒽基，和選自下列的雜環(huán)狀芳基2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基(pyraxolyl)、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異氮茚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、哌啶基(peridinyl)、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基，并且所述芳基任選由下列基團(tuán)單或多取代-F、-Cl、-Br、-I、-OR14、-NO2、-S(O2)-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R14是-H或C1-6直鏈或支鏈烷基；每一R9和R10獨(dú)立地選自-H、-Ar和任選由-Ar取代的C1-5直鏈或支鏈烷基；每一R4是任選由-Ar或-W取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；W是-OR9、-SR9、-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)、-C(O)-OR9或-N(R9)(R10)；R3是-CH2Ar或5至15元非芳族環(huán)狀基團(tuán)，它含有1至3個(gè)環(huán)，且任選含有0至2個(gè)橋環(huán)氧原子、硫原子或氮原子，并且其中該環(huán)狀基團(tuán)任選與Ar稠合；其前提是，當(dāng)-Ar是由含有R9或R10的基團(tuán)取代，而R9或R10又包含一或多個(gè)另外的-Ar基團(tuán)時(shí)，則這些-Ar基團(tuán)不被含有R9或R10的基團(tuán)取代；此實(shí)施方案的優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中R5是-C(O)-R7或-C(O)C(O)-R7；每一R4是任選由Ar取代的C1-5直鏈或支鏈烷基；m是1；n是1；R3是-CH2Ar或
E是CH或N；每一D獨(dú)立地是N或C，其中C任選由下列基團(tuán)取代-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R9和R10獨(dú)立地選自下列-H、-Ar和任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明另一實(shí)施方案的ICE抑制劑是式(β)化合物
其中m是1或2；n＝0、1或2；R1選自下列-CN，-C(O)-H，-C(O)-CH2XR6，-C(O)-CH2F，-C＝N-O-R7，和-C(O)-R8；X選自O(shè)、S、S(O)和S(O)2；R6獨(dú)立地選自-H、-(CH2)p-Ar，和-C(O)-Ar；p是0、1、2或3；R7選自-Ar、任選由-Ar取代的-C1-6直鏈或支鏈烷基、任選由Ar取代的-C1-6直鏈或支鏈鏈烯基和任選由Ar取代的-C2-6直鏈或支鏈炔基；R8選自下列基團(tuán)，其中任一環(huán)可以任選由下列基團(tuán)單或多取代-NH2、-C(O)-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-全氟烷基C1-3烷基、-R5、-OR5、-OR7、-N(H)-R5、-N(H)-R7、1，2-亞甲二氧基和-SR7
其中Y獨(dú)立地選自O(shè)和S；每一Ar是一環(huán)狀基團(tuán)，獨(dú)立地選自下列碳環(huán)芳基苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奧基、芴基和蒽基，和選自下列的雜環(huán)狀芳基2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基(pyraxolyl)、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異氮茚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、哌啶基(peridinyl)、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基，且環(huán)狀基團(tuán)任選由下列基團(tuán)單或多取代-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R9和R10獨(dú)立地選自-H、-Ar和任選由Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；每一R14是-H或C1-6直鏈或支鏈烷基；R5選自下列-C(O)-R7，-C(O)-OR9，-C(O)-N(R9)(R10)，-S(O)2-R7，-C(O)C(O)-R7，-R7，和-H；R4是任選由Ar或W取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；W是-OR9、-SR9、-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)、-C(O)-OR9和-NR9，(R10)；R3是-CH2Ar或5至15元非芳族環(huán)狀基團(tuán)，它含有1至3個(gè)環(huán)，且任選含有0至2個(gè)橋環(huán)氧原子、硫原子或氮原子，并且其中該環(huán)狀基團(tuán)任選與Ar稠合；
R2是-H、或C1-6直鏈或支鏈烷基，其中烷基任選由Ar、-OH、-OR7、-C(O)-OH、C(O)-NH2或-OR5取代；其前提是，當(dāng)-Ar是由含有R9或R10的基團(tuán)取代，而R9或R10又包含一或多個(gè)另外的-Ar基團(tuán)時(shí)，則這些-Ar基團(tuán)不被含有R9或R10的基團(tuán)取代；此實(shí)施方案的優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中R1是-C(O)-H；R5是-C(O)-R7或-C(O)C(O)-R7；R4是任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；m是1；n是1；R3是-CH2Ar或
E是CH或N；每一D獨(dú)立地是N或C，其中C任選由下列基團(tuán)取代-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R9和R10獨(dú)立地選自下列-H、-Ar和任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基。
此實(shí)施方案的優(yōu)選化合物包括但不限于
此實(shí)施方案的其它優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中R1是-C(O)-R8；R5是-C(O)-R7或-C(O)C(O)-R7；R4是任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；m是1；n是1；R3是-CH2Ar或
E是CH或N；每一D獨(dú)立地是N或C，其中C任選由下列基團(tuán)取代-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R9和R10獨(dú)立地選自下列-H、-Ar和任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基。
此實(shí)施方案的優(yōu)選化合物包括但不限于
此實(shí)施方案的其它優(yōu)選化合物是那些其中R1是-C(O)-CH2XR6的化合物。
本發(fā)明的ICE抑制劑可以使用常規(guī)技術(shù)合成。有利地是，這些化合物由容易得到的起始原料常規(guī)地合成。
本發(fā)明化合物屬于已知的最容易合成的ICE抑制劑。以前描述的ICE抑制劑通常含有四個(gè)或更多的手性中心和許多的肽連鍵。本發(fā)明化合物可相對(duì)容易地合成顯示出可大規(guī)模合成這些化合物的優(yōu)點(diǎn)。
應(yīng)當(dāng)理解，取決于包括溶劑選擇、pH、和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件，本發(fā)明的這些化合物可以存在幾種平衡形式。所有的這些化合物的這些形式都包括在本發(fā)明中。具體地說(shuō)，本發(fā)明的許多化合物，特別是那些含有R1上醛或酮基以及羧酸基團(tuán)(R2＝H)的化合物，可以取半縮酮(或半縮醛)或水合形式。例如，當(dāng)R1是-C(O)-H和R2是-H時(shí)，本發(fā)明化合物可以取描述于下列的形式水合形式
取決于對(duì)溶劑或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件的選擇，本發(fā)明化合物也可以取酰氧基縮酮、酰氧基縮醛、縮酮或縮醛形式
縮酮或縮醛形式
此外，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物的平衡形式可以包括互變形式。這些化合物的所有的這些形式均包括在本發(fā)明中。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物可以通過(guò)適宜的官能性修飾來(lái)增強(qiáng)選擇性生物性能。這些修飾是本領(lǐng)域已知的，且包括那些增加生物滲透入給定的生物體系(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))，增加口服有效性，增加溶解性以使得可通過(guò)注射來(lái)施用，改變代謝和改變排泄速率的修飾。此外，這些化合物可以改變成前藥物形式，這樣由于代謝作用或?qū)η八幬锏钠渌锘瘜W(xué)處理，使得在患者體內(nèi)產(chǎn)生所需的化合物。這些前體藥物形式典型地是在體外測(cè)定很少表現(xiàn)出活性或無(wú)活性。這些前藥物形式包括化合物的縮酮、縮醛、肟和腙形式，這些化合物含有酮或醛基團(tuán)，特別是當(dāng)上述基團(tuán)出現(xiàn)在本發(fā)明化合物中R1基團(tuán)時(shí)。其它的前藥物形式包括半縮酮、半縮醛、酰氧基縮酮、酰氧基縮醛、縮酮和縮醛形式，這些形式描述于EQ1和EQ2中。
本發(fā)明化合物是ICE的優(yōu)異配體。因此，這些化合物是能夠以IL-1-和編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病中的活動(dòng)為靶體和抑制之，且因此，以此蛋白在炎性疾病、自身免疫疾病、增生性紊亂、傳染性疾病、和變性疾病的最終活性為靶體和抑制之。例如，本發(fā)明化合物通過(guò)抑制ICE，抑制前體IL-1β轉(zhuǎn)化成成熟IL-1β。因?yàn)镮CE是產(chǎn)生成熟IL-1β所必需的，因此通過(guò)抑制成熟IL-1的產(chǎn)生，抑制此酶便可有效地阻止IL-1介導(dǎo)的生理作用和癥狀如炎癥的開(kāi)始出現(xiàn)。因此，通過(guò)抑制IL-1β前體活性，本發(fā)明化合物有效地起到IL-1抑制劑的作用。
本發(fā)明化合物可以用常規(guī)的方式采用來(lái)治療由IL-1或編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病。這些治療方法、其劑量水平和要求可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可行方法和技術(shù)來(lái)選擇。例如本發(fā)明化合物可以與可藥用輔助劑組合，用藥物學(xué)上可接受的方式并用可有效減輕此疾病嚴(yán)重性的藥量，施用于患有IL-1-或編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病的患者。
此外，本發(fā)明化合物可以用在組合物和方法中，用于治療或和保護(hù)患者對(duì)抗IL-1-或編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病超過(guò)一段延長(zhǎng)的時(shí)間。這些化合物可以采用單獨(dú)或與其它本發(fā)明化合物一起，以在藥用組合物中常規(guī)利用ICE抑制劑相關(guān)的方式，用于上述組合物中。例如，本發(fā)明化合物可以與常規(guī)采用于疫苗的可藥用輔助劑組合，并以對(duì)保護(hù)的患者的預(yù)防有效量施用超過(guò)一段延長(zhǎng)的時(shí)間，以對(duì)抗IL-1-或編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明化合物還可以與其它ICE抑制劑共同施用，以增加對(duì)抗各種IL-1-或編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病的治療或預(yù)防效果。
除此之外，本發(fā)明化合物可以用來(lái)與常規(guī)的消炎劑或與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑和除了IL-1β之外的細(xì)胞因子拮抗劑組合。
本發(fā)明化合物還可以與免疫調(diào)節(jié)劑(例如溴匹立明、抗人α干擾素抗體、IL-2、GM-CSF、蛋氨酸腦啡肽、干擾素α、二乙基二硫代氨基甲酸酯、腫瘤壞死因子、納曲酮和rEPO)或與前列腺素組合施用，預(yù)防或防治IL-1-或編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病癥狀如炎癥。
當(dāng)本發(fā)明化合物與其它藥劑組合治療施用時(shí)，它們可以順序或同時(shí)施用于患者。此外，本發(fā)明藥用或預(yù)防組合物可以包含本發(fā)明ICE抑制劑與其它治療或預(yù)防藥劑的組合。
本發(fā)明藥用組合物包含任何本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽與任一種可藥用載體、輔助劑或賦形劑?？捎糜诒景l(fā)明藥用組合物中的可藥用載體、輔助劑和賦形劑包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸魚(yú)精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯類(lèi)、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發(fā)明藥用組合物可以經(jīng)口、不經(jīng)腸，通過(guò)吸入噴霧、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或經(jīng)由植入的貯器施用。優(yōu)選經(jīng)口施用。本發(fā)明的藥用組合物可以含有任一種常規(guī)的無(wú)毒可藥用載體、輔助劑或賦形劑?！安唤?jīng)腸”一詞在本文中包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、損害部?jī)?nèi)、顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
藥用組合物可以是無(wú)菌可注射制劑形式，例如，無(wú)菌可注射水或油脂性懸浮液。此懸浮液可以使用適合的分散或潤(rùn)濕劑(如，吐溫80)和懸浮劑，用本領(lǐng)域已知的技術(shù)加工。無(wú)菌可注射制劑也可以是無(wú)毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是甘露醇、水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌、固定油常規(guī)地采用來(lái)作為溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于此目的，任選品牌的固定油均可以采用，包括合成的單或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可以用于可注射制劑中，這些脂肪酸可以是天然可藥用油，如橄欖油或蓖麻油，特別是其聚氧乙基化衍生物。這些油溶液或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，如Ph.Helv或類(lèi)似的醇。
本發(fā)明的藥用組合物可以以任選口服可接受的劑量形式口服施用，包括但不限于，膠囊、藥片、和水懸浮液和溶液。在口服藥片的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。還可典型地加入潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。對(duì)于膠囊形式的口服施用，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)水懸浮液口服施用時(shí)，活性成分與乳化與懸浮劑組合。如果需要，可以加入某些增甜和/或芳香和/或著色劑。
本發(fā)明藥用組合物還可以以用于直腸施用的栓劑形式。這些組合物可以通過(guò)將本發(fā)明化合物與適合的非刺激性賦形劑混合而制備，所述的賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，且因此在直腸中將溶解而釋放出活性組分。這些材料包括，但不限于，可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)所需的處理涉及局部涂用容易達(dá)到的區(qū)域或器官時(shí)，本發(fā)明藥用組合物的局部施用特別有用。局部涂于皮膚時(shí)，藥用組合物應(yīng)同含有懸浮或溶解于載體的活性組分的適合的油膏一起配制。用于本發(fā)明化合物的局部施用的載體包括，但不限于，礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，藥用組合物可以同含有懸浮或溶解于載體的適合的洗液或霜一起配制。適合的載體包括，但不限于，礦物油、失水山梨醇單硬脂酸酯、多乙氧基醚60、鯨蠟基酯蠟、十八烷醇(cetearyl alcolol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明藥用組合物還可以通過(guò)直腸栓或以適合的灌腸劑局部涂于下腸道。局部經(jīng)皮膏藥也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明藥用組合物可以通過(guò)鼻氣霧劑或吸入法施用。這些組合物根據(jù)藥用配制領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備，且可以采用苯甲醇或其它本領(lǐng)域已知的適合防腐劑、提高生物有效性吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物、和/或其它增溶劑或分散劑來(lái)制備成鹽水中的溶液。
在預(yù)防和治療IL-1-和編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病時(shí)，所述疾病包括炎性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨疾病、增生性疾病、傳染性疾病、變性疾病、骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、腎小球性腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫胃炎、胰島素依賴性糖尿病(I型)、自身免疫溶血性貧血、自身免疫中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無(wú)力、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨疾病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、轉(zhuǎn)移黑素瘤、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膿毒癥、敗血癥性休克、志賀菌病、阿爾茨海默病、帕金森病、大腦缺血、心肌缺血、棘肌萎縮、多發(fā)性硬化、與AIDS相關(guān)的腦炎、與HIV相關(guān)的腦炎、和由于中風(fēng)引起的神經(jīng)損害，使用劑量水平為約0.01至約100毫克活性成分化合物/千克體重/日，優(yōu)選約1至50毫克/千克體重/日。典型的是，本發(fā)明藥用組合物每日施用約1至5次，或是連續(xù)輸注。這樣的施用可以用作慢性或急性治療?？梢耘c載體材料組合以產(chǎn)生單位劑型的活性成分的量將取決于所治療的宿主以及具體的施用方式。典型的制劑含有約5％至約95％的活性化合物(w/w)。優(yōu)選的是，這些制劑含有約20％至約80％的活性化合物。
改善患者的病癥時(shí)，如果需要，可以施用本發(fā)明化合物、組合物或組合的維持劑量。隨后，作為癥狀的函數(shù)，可以減少施用的劑量或次數(shù)，以保持改善的癥狀水平，當(dāng)癥狀緩解到所需的水平時(shí)，應(yīng)當(dāng)停止治療。然而，根據(jù)任何復(fù)發(fā)或疾病癥狀，患者或許需要長(zhǎng)期間歇治療。
技術(shù)人員知道，或許需要比上面提到的那些劑量更低或更高的劑量。對(duì)于具體的患者而言，特定的劑量和治療方案將取決于各種因素，包括所采用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般身體狀況、性別、飲食、施用時(shí)間、排泄速率、藥劑組合、疾病的嚴(yán)重度和病史長(zhǎng)短、和患者對(duì)疾病的素因以及治療醫(yī)生的判斷。
可以用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的IL-1-和編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病，包括但不限于，炎性疾病、自身免疫疾病、增生性疾病、傳染性疾病、變性和壞死性疾病。
可以治療或預(yù)防的炎性疾病包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫綜合征。優(yōu)選的是，炎性疾病為骨關(guān)節(jié)炎或急性胰腺炎。
可以治療或預(yù)防的自身免疫疾病包括但不限于腎小球性腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫胃炎、胰島素依賴性糖尿病(I型)、自身免疫溶血性貧血、自身免疫中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無(wú)力、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬和移植物抗宿主疾病。優(yōu)選的是，自身免疫疾病是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎和牛皮癬。
可以治療或預(yù)防的骨破壞性疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨疾病。
可以治療或預(yù)防的增生性疾病包括但不限于急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、轉(zhuǎn)移黑素瘤、卡波西肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
可以治療或預(yù)防的傳染性疾病包括但不限于膿毒癥、敗血癥性休克和志賀菌病。
可以用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的IL-1-介導(dǎo)的變性或壞死性疾病包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、大腦缺血和心肌缺血。優(yōu)選的是，變性疾病是阿爾茨海默病。
可以用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的變性疾病包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、大腦缺血、心肌缺血、棘肌萎縮、多發(fā)性硬化、與AIDS相關(guān)的腦炎、與HIV相關(guān)的腦炎、衰老、脫發(fā)和由于中風(fēng)引起的神經(jīng)損害。
雖然本發(fā)明主要在于本文所公開(kāi)的化合物用于預(yù)防與治療IL-1-和編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病的應(yīng)用，但本發(fā)明化合物也可用作其它半胱氨酸蛋白酶的抑制劑。
本發(fā)明化合物也可以用作有效結(jié)合于ICE或其它半胱氨酸蛋白酶的商品化試劑。作為商品化試劑，本發(fā)明化合物及其衍生物可以在ICE或ICE同系物的生化或細(xì)胞測(cè)定中用來(lái)阻止靶肽的蛋白分解，或可以被衍生而作為親合色譜應(yīng)用的栓接底物與穩(wěn)定樹(shù)脂結(jié)合。這些以及其它特征在于商業(yè)化半胱氨酸蛋白酶抑制劑的應(yīng)用對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
為了更全面地了解本發(fā)明，給出下列實(shí)施例。這些實(shí)施例目的僅在于說(shuō)明而非旨在以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1ICE的抑制使用描述于下文的三種方法，獲得幾種本發(fā)明化合物的抑制常數(shù)(Ki)和IC50值。1.使用UV可見(jiàn)底物的酶測(cè)定此測(cè)定使用琥珀酰-Tyr-Val-Ala-Asp-對(duì)硝基酰苯胺底物進(jìn)行。類(lèi)似底物的合成由L.A.Reiter作過(guò)描述(Int.J.Peptide Protein Res.43，87-96(1994))。測(cè)定混合物含有65μl緩沖液(10mM Tris，1mM DTT，0.1％CHAPS@pH8.1)10μl ICE(50nM終濃度，給出～1mOD/min的速率)5μl DMSO/抑制劑混合物20μl 400μM底物(80μM終濃度)100μl總反應(yīng)體積可見(jiàn)ICE測(cè)定是在96孔微量滴定板上操作。將緩沖液、ICE和DMSO(如果抑制劑存在)以上列所列的順序加入孔中。在所有的組分存在于所有的孔中之時(shí)開(kāi)始，將組分留于常溫下溫育15分鐘。微量滴定板讀數(shù)器設(shè)置成在37℃下保溫。溫育15分鐘之后，將底物直接加入到孔中，并在37℃ 405-603nm下，根據(jù)生色團(tuán)(pNA)的釋放，監(jiān)測(cè)反應(yīng)20分鐘。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行線性擬合，將速率換算成mOD/min值。DMSO只在實(shí)驗(yàn)涉及抑制劑時(shí)才存在，在其它的實(shí)驗(yàn)中，用緩沖液將體積補(bǔ)至100μl。
實(shí)施例2使用描述于實(shí)施例1中的測(cè)定法，確定出化合物706、710、719、720、725-727、729、731、733、743、745和747-757的下列Ki值。實(shí)施例2化合物的結(jié)構(gòu)示于下列表格和實(shí)施例3中。
類(lèi)型1 類(lèi)型2
實(shí)施例3根據(jù)下文合成實(shí)施例2的化合物
N-芐基甘氨酸乙酯(701)向苯甲醛(14.0g，0.132mol)的無(wú)水乙醇(500mL)溶液中加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(37.0g，0.256mol)、NaOAc(32.5g，0.396mol)和氰基硼氫化鈉(9.8g，0.158mol)，并將所得的混合物加熱回流。回流1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)，并真空濃縮。殘留物吸收入1N NaOH和EtOAc中。將不同的層分離，有機(jī)相用1N NaOH、鹽水洗，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物吸收入EtOAc(150mL)中，并用氣態(tài)HCl處理。收集所得的固體，用Et2O洗，并干燥，給出23.4g化合物701，為其鹽酸鹽。
((2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁?；?芐基氨基)乙酸乙酯(702)在-20℃下，向N-Boc-纈氨酸(2.18g，10mmol)和DIEA(4.4mL，25.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三甲基乙酰氯(1.2mL，9.7mmol)。攪拌30分鐘后，加入化合物701(2.18g，10mmol)，并讓反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，殘留物吸收入EtOAc和水中。將不同的層分離，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫酸氫鉀水溶液、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，給出3.45g化合物702。
((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁酰基)芐基氨基)乙酸乙酯(703)在0℃下，向化合物702(3.45g，8.8mmol)的乙酸乙酯溶液中通入氣態(tài)HCl冒氣泡，直到飽和。讓反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。向反應(yīng)中通入氮?dú)饷皻馀?，將過(guò)量的HCl去除，接著真空濃縮。殘留物懸浮于二氯甲烷(50mL)中，用DIEC(3.4mL，19.5mmol)，接著用苯甲酰氯(1.2mL，10.3mmol)處理，并讓反應(yīng)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)真空濃縮，殘留物吸收入EtOAc和水中。將不同的層分離，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫酸氫鉀水溶液、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，給出3.45g化合物703。
((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?芐基氨基)乙酸(704)向化合物703(3.45g，8.8mmol)的甲醇(9mL)溶液中加入1N LiOH(9mL)，并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)真空濃縮，殘留物吸收入EtOAc和水中。將不同的層分離，水層用1N HCl酸化。產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x)。合并萃取液，用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，給出3.0g化合物704。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁酰基)芐基氨基)乙酰氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯半卡巴腙(705)向3(S)-(1-芴基甲氧羰基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯半卡巴腙(678mg，1.5mmol；用相似于其芐氧基羰基類(lèi)似物的方式制備，Graybill等，Int.J.Protein Res.，44，第173-82頁(yè)(1994))的乙腈(5.0mL)溶液中加入二乙胺(780μl，7.5mmol)并讓反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，并將殘留物與甲苯(3x)一起真空共濃縮。在0℃下，向該殘留物、化合物704(555mg，1.5mmol)和HOBT(224mg，1.66mmol)在1∶1的CH2Cl2∶DMF(10mL)的懸浮液中，加入EDC(318mg，1.66mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用乙酸乙酯和水稀釋。將不同的層分離，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫酸氫鉀水溶液、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物在硅膠上(用2-6％MeOHCH2Cl2洗脫)色譜分離，給出600mg化合物705。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?芐基氨基)乙酰氨基)-4-氧代-丁酸(706)向化合物705(600mg，1.04mmol)在二氯甲烷(10mL)的懸浮液中加入TFA(4.0mL)，并將反應(yīng)攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，并將殘留物與甲苯(3x)共濃縮。殘留物溶解于甲醇(10mL)中，用乙酸(2.0mL)，接著用甲醛(2.0mL)處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)真空濃縮。制備HPLC給出89mg化合物7061H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34-8.21(m)，7.80-7.69(m)，7.51-7.02(m)，4.99-4.81(m)，4.73-4.59(m)，4.57-4.56(m)，4.35-4.12(m)，4.07-3.96(m)，3.93-3.84(m)，2.64-2.51(m)，2.49-2.31(m)，2.29-2.13(m)，1.02-0.80(m).
3(S)-(烯丙氧基羰基)-氨基-4-((2，6-二氯-苯基)-噁唑-2-基)-4-羥基-丁酸叔丁酯(707)。在氮?dú)夥障?，?-(2，6-二氯-苯基)噁唑(2.71g，12.7mmol；用描述于Tet.Lett.[四面體通訊]2369(1972)中的類(lèi)似方法制備))的THF(65mL)溶液冷卻至-78℃。向此溶液中加入正丁基鋰(1.5M己烷溶液，8.5mL，13.3mmol)。30分鐘后，加入溴化鎂醚合物(3.6g，13.9mmol)，讓此溶液升溫至-45℃ 15分鐘。反應(yīng)冷卻到-78℃，并滴加3(S)-(1-烯丙氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(3.26g，12.7mmol；Graybill等，Int.J.Protein Res.，44，173-182(1993))的THF(65mL)溶液。將反應(yīng)攪拌25分鐘，之后讓之升溫至-40℃，攪拌3小時(shí)，之后在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用5％碳酸氫鈉(12mL)驟止，并攪拌3小時(shí)。真空去除THF，所得的殘留物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，產(chǎn)生6.14g。純化給出4.79g化合物707。
3(S)-(2-((2-(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?芐基氨基)乙?；被?-4-(4-(2，6-二氯苯基)-噁唑-2-基)-4-羥基丁酸叔丁酯(708)向化合物704(318mg，0.86mmol)和化合物707(370mg，0.78mmol)的1∶1 CH2Cl2∶DMF(8.0mL)的懸浮液中加入雙(三苯膦)二氯化鈀(10mg)，接著滴加入三正丁基氫化錫(320μL，1.19mmol)。加畢，加入HOBT(212mg，1.57mmol)和反應(yīng)冷卻至0℃。加入EDC(180mg，0.94mmol)，讓反應(yīng)升溫到室溫，并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)真空濃縮，殘留物吸收入乙酸乙酯和飽和的硫酸氫鈉水溶液。將不同的層分離，有機(jī)相用飽和碳酸鉀水溶液、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。在硅膠上(用2％MeOH∶CH2Cl2洗脫)色譜，給出150mg化合物708。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁酰基)芐基氨基)乙?；被?-4-(4-(2，6-二氯苯基)-噁唑-2-基)-4-氧代丁酸叔丁酯(709)向Dessmarten(259mg，0.61mmol)在CH2Cl2(4.0ml)中的懸浮液滴加入化合物708(150mg，0.20mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)真空濃縮。殘留物溶解于乙酸乙酯中，用1∶1的飽和硫代硫酸鈉水溶液∶飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。在硅膠上(用2-5％甲醇∶二氯甲烷洗脫)色譜，給出74mg化合物709。
3(S)-(2-((2-(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?芐基氨基)乙酰基氨基)-4-(4-(2，6-二氯苯基)-噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(710)向化合物709的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，殘留物用甲苯共濃縮。制備-HPLC給出35mg化合物7101H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.90(m)，8.52(m)，8.35(m)，7.83(m)，7.62-7.39(m)，7.38-7.16(m)，5.52(m)，5.01(m)，5.01(m)，4.99-4.53(m)，4.42(m)，4.33-3.82(m)，3.16-2.93(m)，2.91-2.48(m)，2.24(m)，1.09-0.85(m).
2-氯-4-氟-6-硝基苯酚(711)在0℃下，向2-氯-4-氟苯酚(25g，0.171mol)在水(100mL)和乙醚(300mL)中的混合物中滴加入濃硝酸(25mL)。加畢，將反應(yīng)升溫至室溫，并攪拌3小時(shí)。將不同的層分離，有機(jī)相用1∶1鹽水∶水、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮至成淤漿。將此淤漿用己烷稀釋?zhuān)占S色固體，并干燥，給出23.6g化合物711。
2-氯-4-氟-6-氨基苯酚鹽酸鹽(712)將化合物711(23.4g，0.122mol)和氧化鉑(2.3g)在無(wú)水乙醇(120ml)中的混合物置于1個(gè)大氣壓的氫氣下，并攪拌直到還原完畢。用氮?dú)庵脫Q氫氣，并將反應(yīng)經(jīng)Celite(硅藻土)過(guò)濾。濾液用乙醚(300mL)稀釋?zhuān)蛉芤褐型ㄈ臌}酸氣冒氣泡，給出白色沉淀物。收集固體，并真空干燥，給出17.1g化合物712，為白色固體。
6-氯-4-氟苯并噁唑(713)將化合物712(17.0g，86.3mmol)和原甲酸三甲基酯(18.9mL，0.173mol)在無(wú)水甲醇(90mL)中的混合物加熱至回流，之后形成溶液?；亓鲾嚢?4小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，濃縮，給出橙色固體。此固體溶解入乙醚中，用1N NaOH、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，給出橙黃色固體。迅速冷卻，由熱乙醇水溶液重結(jié)晶，并過(guò)濾，給出10.0g化合物713，為白色針狀物。值得說(shuō)明的是，在乙醇水溶液中長(zhǎng)時(shí)間放置會(huì)造成化合物713的分解。
3(S)-(烯丙氧基羰基)-氨基-4-(6-氯-4-氟苯并噁唑-2-基)-4-羥基-丁酸叔丁酯(714)向化合物713(2.06g，12.0mmol)的THF(24mL)溶液在-78℃下滴加入丁基鋰(1.6M，己烷中，7.0mL，12.1mmol)，并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用溴化鎂溶液(1M，于苯乙醚1∶4中，13.2mL)處理，將反應(yīng)升溫至-40℃。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至-78℃，并用3(S)-(1-烯丙氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(2.57g，10mmol)的THF(12mL)溶液處理。讓反應(yīng)緩慢升至室溫，并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用飽和的氯化銨水溶液驟止，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)尤胱銐蛄康乃顾嗲宄?。將不同的層分離，有機(jī)相用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘留物在硅膠上(用15-45％乙酸乙酯∶己烷洗脫)色譜，給出2.0g化合物714。
2，4-二氟-6-氨基苯酚鹽酸鹽(715)將2，4-二氟-6-硝基苯酚(28.4g，0.162mol；用類(lèi)似于711的方法制備，除了用2，4-二氟苯酚替代2-氯-4-氟苯酚)和10％的碳載鈀(3.5g)在無(wú)水甲醇(120mL)中的混合物放置于1個(gè)大氣壓的H2下，并攪拌，直到還原完畢。將H2用氮?dú)庵脫Q，反應(yīng)經(jīng)Celite過(guò)濾。氣態(tài)HCl通入濾液中冒氣泡，將所得的反應(yīng)濃縮。殘留物吸收入水中，用乙醚(2x)洗，用固體碳酸氫鈉中和，將產(chǎn)物用乙醚萃取。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濾液用氣態(tài)HCl處理，收集所得的沉淀物，并真空干燥，給出12.9g化合物715，為米色固體。
4，6-二氟苯并噁唑(716)將化合物715(12.8g，70.7mmol)和原甲酸三甲基酯(23mL，0.212mol)在無(wú)水甲醇(90mL)中的混合物加熱至回流，之后形成溶液。回流下攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，并濃縮。殘留物溶解入乙醚中，用1N氫氧化鈉、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。減壓下蒸餾，給出5.0g化合物716，為清澈液體，它在靜置時(shí)固化。
3(S)-(烯丙氧基羰基)-氨基-4-(4，6-二氟苯并噁唑-2-基)-4-羥基-丁酸叔丁酯(717)如對(duì)化合物714描述的那樣制備717，除了用化合物716代替化合物713。
3(S)-(烯丙氧基羰基)-氨基-4-(4，6-二氯苯并噁唑-2-基)-4-羥基-丁酸叔丁酯(718)用與制備化合物714相似的方法制備718，除了用2，4-二氯-6-硝基苯酚代替化合物711。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?芐基氨基)乙?；被?-4-(6-氯-4-氟苯并噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(719)采用與制備化合物710相似的方法制備718，除了在制備708時(shí)用化合物714代替化合物7071H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70-8.54(m)，8.48-8.35(m)，8.34-8.08(m)，7.98-7.87(m)，7.75-7.67(m)，7.63(m)，7.58(m)，7.51-7.44(m)，7.43-7.29(m)，7.28-7.03(m)，6.97(m)，5.51(m)，4.99-4.66(m)，4.65-4.26(m)，4.25-3.61(m)，3.42(m)，3.13-2.83(m)，2.68-2.42(m)，2.23-2.00(m)，1.02-0.69(m).
3(S)-(2-((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?-3-甲基吡啶氨基)乙?；被?-4-(4，6-二氯苯并噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(720)采用與制備化合物710相似的方法制備720，除了在制備701時(shí)用3-吡啶甲醛代替苯甲醛，在制備708時(shí)用化合物718代替7071H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.88-8.44(m)，8.42-8.20(m)，7.91-7.58(m)，7.55-7.30(m)，5.51(m)，4.72-4.11(m)，3.92-3.52(m)，3.26-2.92(m)，2.72-2.51(m)，2.32-1.91(m)，1.46-1.21(m)，1.11-0.68(m).
N-茚滿-2-基甘氨酸叔丁酯(721)向2-氨基1，2-二氫化茚鹽酸鹽(5.0g，29.5mmol)和粉狀碳酸鉀(8.3g，60.0mmol)在無(wú)水乙醇(30mL)中的懸浮液中加入溴乙酸叔丁酯(4.4mL，29.5mmol)。在室溫下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)加熱到45℃，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)^(guò)濾并濃縮。在硅膠上(用20％乙酸乙酯己烷洗脫)色譜，給出4.7g化合物721，為白色晶狀固體。
((2S)-芴基甲氧基羰基氨基-3-甲基丁?；?-茚滿-2-基氨基)乙酸叔丁酯(722)向N-Fmoc-纈氨酸(9.08g，26.8mmol)在含有DMF(100μ)的二氯甲烷(50mL)中的部分溶液緩慢加入草酰氯(3.5mL，40.2mmol)，此時(shí)產(chǎn)生氣體，并形成黃色溶液。在攪拌30分鐘后，將反應(yīng)真空濃縮。殘留物溶解于二氯甲烷(25mL)中，并用DIEA(2.3mL，13.4mmol)，接著用化合物721(3.31g，13.4mmol)的二氯甲烷溶液處理。攪拌過(guò)夜后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?％碳酸氫鈉、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物在硅膠上(用10-20％乙酸乙酯∶己烷洗脫)色譜，給出7.2g化合物722。
((2(S)-苯甲酰氨基-3-甲基丁?；?茚滿-2-基氨基)乙酸叔丁酯(723)向化合物722(50mg，0.88mmol)的乙腈(6.0mL)溶液中加入二乙胺(455μ，4.4mmol)，并將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，殘留物用甲苯(2x)共濃縮，給出粘稠油狀物。殘留物溶解于含有DMF(2mL)的二氯甲烷(5mL)中，用苯甲酸(161mg，1.32mmol)，接著用EDC(252mg，1.32mmol)處理，將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?。水層用乙酸乙酯再萃取。合并的萃取液?％硫酸氫鉀洗，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物在硅膠上(用10％乙酸乙酯∶己烷洗脫)色譜，給出240mg化合物723。
((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?茚滿-2-基氨基)乙酸(24)向化合物723(240mg，0.53mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，殘留物用甲苯共濃縮。此物質(zhì)直接用于下一步，無(wú)需進(jìn)一步純化。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?茚滿-2-基氨基)乙酰基氨基)-4-(4，6-二氯苯并噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(725)采用與制備化合物710相似的方法制備化合物725，除了用化合物724代替化合物704和在制備708時(shí)用化合物718代替化合物7071H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.7-8.6(m)，8.6-8.4(m)，8.1(d)，8.0-7.8(m)，7.6-7.5(m)，7.5-7.4(m)，7.2-7.0(m)，7.0-6.9(m)，5.5-5.3(m)，5.3-5.2(m)，4.6-4.5(m)，4.5-4.3(m)，4.2-4.0(m)，3.8-3.6(m)，3.3(s)，3.2-3.1(m)，3.1-3.0(m)，3.0-2.8(m)，2.7-2.6(m)，2.4-2.0(m)，1.2-0.6(m).
3(S)-(2-(2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?茚滿-2-基氨基)乙?；被?-4-(4-(4，6-二氟苯并噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(726)采用與制備化合物710相似的方法制備化合物726，除了用化合物724代替化合物704和在制備708時(shí)用化合物717代替化合物7071H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.7-8.6(m)，8.6-8.4(m)，8.1(d)，8.0-7.8(m)，7.6-7.5(m)，7.5-7.4(m)，7.2-7.0(m)，7.0-6.9(m)，5.5-5.3(m)，5.3-5.2(m)，4.6-4.5(m)，4.5-4.3(m)，4.2-4.0(m)，3.8-3.6(m)，3.3(s)，3.2-3.1(m)，3.1-3.0(m)，3.0-2.8(m)，2.7-2.6(m)，2.4-2.0(m)，1.2-0.6(m).
3(S)-(2-((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?茚滿-2-基氨基)乙?；被?-4-(4-(3，5-二氯苯基)噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(727)采用與制備化合物710相似的方法制備化合物727，除了在制備708時(shí)用化合物724代替化合物7041H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.73(d)，8.38-8.21(m)，8.20-8.11(m)，7.81-7.72(m)，7.50-7.32(m)，7.14-6.93(m)，5.52-5.40(m)，5.22-5.13(m)，5.08(m)，4.96(d)，4.56(d)，4.48-4.37(m)，4.21-4.10(m)，3.98(t)，3.82(d)，3.26-3.11(m)，3.10-2.88(m)，2.25-2.12(m)，1.04-0.83(m).
((2(S)-苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基氨基-3-甲基丁酰基)茚滿-2-基氨基)乙酸(728)采用與制備化合物724相似的方法制備化合物728，除了在制備化合物723時(shí)用胡椒基酸代替苯甲酸。
3(S)-(2-((2(S)-((苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯5-羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)茚滿-2-基氨基)乙?；被?-4-(4-(3，5-二氨苯基)噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(729)采用與制備化合物710相似的方法制備化合物729，除了在制備708時(shí)用化合物728代替化合物7041H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.36(m)，8.22-8.03(m)，7.58-7.37(m)，7.36-7.23(m)，7.22-7.01(m)，6.89(m)，6.00(s)，5.51(m)，5.29-5.04(m)，4.97(d)，4.61-4.49(m)，4.48-4.31(m)，4.27-4.19(m)，4.09-3.78(m)，3.28-3.19(m)，3.18-2.93(m)，2.90-2.59(m)，2.51(m)，2.22(m)，1.12-0.83(m).
((2-(S)-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；被?-3-甲基丁酰基)茚滿-2-基氨基)乙酸(730)采用與制備化合物724相似的方法制備化合物730，除了在制備723時(shí)用3，4，5-三甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。
3(S)-(2-((2(S)-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；被?-3-甲基丁?；?茚滿-2-基氨基)乙?；被?-4-(4-(3，5-二氯苯基)噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(731)采用與制備化合物710相似的方法制備化合物731，除了在制備708時(shí)用化合物730代替化合物7041H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.51-8.32(m)，8.31-8.22(m)，7.60-7.03(m)，5.62-5.49(m)，5.32-5.02(m)，4.97(m)，4.64-4.53(m)，4.48-4.21(m)，4.09-3.72(m)，3.28-2.89(m)，2.85-2.42(m)，2.25(m)，1.38-1.24(m)，1.11-0.83(m).
((2-(S)-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲基丁?；?茚滿-2-基氨基)乙酸(732)采用與制備化合物724相似的方法制備化合物732，除了在制備化合物723時(shí)用4-氯苯甲酸代替苯甲酸。
3(S)-(2-((2(S)-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-甲基丁?；?茚滿-2-基氨基)乙?；被?-4-(4-(3，5-二氯苯基)噁唑-2-基)-4-氧代丁酸(733)采用與制備化合物710相似的方法制備化合物733，除了在制備化合物708時(shí)用化合物732代替化合物7041H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.99，6.4-6.2(m)，5.8-6.0(m)，5.7-5.4(m)，4.0-3.9(m)，3.7-3.6(m)，3.6-3.5(m)，3.5-3.4(m)，3.4-3.2(m)，3.0(m)，2.8(m)，2.7(m)，2.5-2.3(m)，1.8-1.6(m)，1.3-1.6(m)，1.2(m)，0.6(m).
((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?-(3-硝基芐基)氨基)乙酸乙酯(734)采用與制備化合物703相似的方法制備化合物734，除了在制備化合物701時(shí)用3-硝基苯甲醛代替苯甲醛。
((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?-(3-氨基芐基)氨基)乙酸乙酯(735)將化合物734(1.5g，3.4mmol)與10％Pd/C(150mg)在甲醇(35mL)中的混合物放置于氫氣(1個(gè)大氣壓)下，攪拌直到還原完畢。將氫氣用氮?dú)庵脫Q，并過(guò)濾反應(yīng)。將濾液濃縮，給出1.38g化合物735。
((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?-(3-Boc氨基芐基)氨基)乙酸乙酯(703)向化合物735(1.45g，3.5mmol)和DIEA(740μL，4.25mmol)在含有催化量的N，N-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷(7.0mL)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(850mg，3.9mmol)。1小時(shí)后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和硫酸氫鉀水溶液、鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，給出1.78g化合物736。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?-(3-氨基芐基)氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(737)采用與制備化合物706相似的方法制備化合物737，除了用化合物736代替化合物703。
((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?-(3-胍基芐基)氨基)乙酸乙酯(738)采用與制備化合物742相似的方法制備化合物738。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?-(3-胍基芐基)氨基)乙酰基氨基)-4-氧代丁酸(739)采用與制備化合物706相似的方法制備化合物739，除了用化合物738代替化合物703。
((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?-3-脲基芐基)氨基)乙酸乙酯(740)采用與制備化合物742相似的方法制備化合物740。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?-(3-脲基芐基)氨基)乙酰基氨基)-4-氧代丁酸(741)采用與制備化合物706相似的方法制備化合物741，除了用化合物740代替化合物703。
(3-乙?；被S基-(2(S)-苯甲酰基氨基-3-甲基丁?；?-氨基)乙酸乙酯(742)向735(435.0mg，1.06mmol)的吡啶(3.0mL)溶液中加入乙酸酐(15μL，1.59mmol)，并讓反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。將不同的層分離開(kāi)，有機(jī)相用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮至干，給出480mg的742。
3(S)-(2-((3-乙?；被S基)-(2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(743)采用與制備化合物706相似的方法制備化合物743，除了用化合物742代替化合物703。
1H NMR(CD3OD)δ8.31-8.27(m)，7.82-7.73(m)，7.51-7.36(m)，7.28-7.13(m)，6.99(d)，6.91(d)，4.96-4.69(m)，4.66-4.46(m)，4.37-4.28(m)，4.11-3.98(t)，3.97-3.89(m)，3.31-3.19(m)，2.67-2.52(m)，2.48-2.32(m)，2.0(d)，1.01-0.86(m).
((2(S)-苯甲?；被?3-甲基丁?；?-(3-甲磺酰基芐基)氨基)乙酸乙酯(744)向735(476.0mg，1.16mmol)的吡啶(3.0mL)溶液中加入甲磺酰氯(135μL，1.75mmol)，并讓反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。將不同的層分離開(kāi)，有機(jī)相用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，給出550mg的744。
3(S)-(2-((2(S)-苯甲?；被?甲基丁?；?-(3-甲磺?；S基)氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(745)采用與制備化合物706相似的方法制備化合物745，除了用化合物744代替化合物703。1HNMR(CD3OD)δ8.29(m)，8.02(m)，7.82-7.69(m)，7.51-7.32(m)，7.29-7.01(m)，6.98(d)，4.94-4.38(m).4.36(d)，4.34(d)，4.30-4.13(m)，4.04(d)，3.31-3.19(m)，2.88-2.77(m)，2.64-2.48(m)，2.44-2.32(m)，2.21(m)，1.00-0.83(m).
步驟A.401a/b的合成。TentaGel S NH2樹(shù)脂(0.16mmol/g，10.0g)放置在燒結(jié)玻璃板漏斗中，用DMF(3×50mL)，10％(v/v)DIEA的DMF液(2×50mL)，最后用DMF(4×50mL)洗。向此樹(shù)脂中加入足夠量的DMF，以獲得淤漿，接著加入713a(1.42g，2.4mmol，由(3S)3-(芴基甲氧羰基)-4-氧代丁酸叔丁酯制備，根據(jù)A.M.Murphy等，J.Am.Chem.Soc.[美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志]，114，3156-3157(1992))或713b((1.42g，2.4mmol，由(3R)3-(芴基甲氧羰基)-4-氧代戊酸叔丁酯制備，根據(jù)A.M.Murphy等，J.Am.Chem.Soc.[美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志]，114，3156-3157(1992))、HOBT(HOBT·H2O；0.367g，2.4mmol)、O-苯并三唑-N，N，N，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU；0.91g，2.4mmol)和DIEA(0.55mL，3.2mmol)。使用轉(zhuǎn)臂震蕩器，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)吸濾在燒結(jié)玻璃板漏斗上分離出樹(shù)脂，并用DMF洗(3×50mL)。之后通過(guò)使樹(shù)脂與20％(v/v)乙酸酐/DMF(2×25mL)直接在漏斗中反應(yīng)(10分鐘/洗)，將未反應(yīng)的氨基基團(tuán)封端。樹(shù)脂用DMF(3×50mL)和二氯甲烷(3×50mL)洗，之后在真空下干燥過(guò)夜。
步驟B.方法1761a/b和762a的合成。使用Advanced Chem Tech 396多功能肽合成儀，分別由樹(shù)脂401a(0.24g，0.038mmol)與Fmoc-纈氨酸或Fmoc-t-亮氨酸制備樹(shù)脂761a和762a，由樹(shù)脂401b與Fmoc-纈氨酸制備樹(shù)脂761b。自動(dòng)循環(huán)由用DMF(3×1mL)洗樹(shù)脂，用25％(v/v)哌啶的DMF(1mL)液脫保護(hù)3分鐘，接著用新試劑(1mL)脫保護(hù)10分鐘組成。樹(shù)脂用DMF(3×1mL)和N-甲基吡咯烷酮(3×1mL)洗。之后將樹(shù)脂用0.4MFmoc-1-纈氨酸或是Fmoc-t-亮氨酸和0.4M HOBT在N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的溶液、0.4M HBTU在N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液和1.6M DIEA在N-甲基吡咯烷酮(0.35mL)中的溶液?；⒎磻?yīng)在室溫下震蕩2小時(shí)。重復(fù)酰化步驟。最后，樹(shù)脂用DMF(3×1mL)洗。
步驟C.方法1.747、748、752、753和755的合成。如步驟B所述，將適宜的羧酸(0.4M的0.4M HOBt/NMP液)偶合到樹(shù)脂上。將醛從樹(shù)脂上裂解下來(lái)，并用95％TFA/5％水(v/v，1.5mL)在室溫下處理30分鐘來(lái)全局脫保護(hù)。樹(shù)脂用裂解試劑(1mL)洗滌之后，合并的濾液加入至冷的1∶1乙醚∶戊烷(12mL)中，所得的沉淀物通過(guò)離心和潷析分離。將所得的沉淀溶解于10％乙腈/90％水/0.1％TFA(15mL)中，并凍干，獲得粗制產(chǎn)物，為白色粉末。此化合物通過(guò)半制備RP-HPLC，在Rainin MicrosorbTMC18柱(5u，21.4×250mm)上，用含有0.1％ TFA(v/v)的線性乙腈梯度液(10％-60％)以12ml/分鐘的速率洗脫45分鐘來(lái)純化。含有所需產(chǎn)物的級(jí)分收集于一處，并凍干。
步驟C.方法1A.751的合成。根據(jù)相似于方法1的程序，用4-(1-芴基甲氧羰基氨基)苯甲酸?；瘶?shù)脂761a，并重復(fù)。如步驟C所描述的方法，去除Fmoc基團(tuán)，游離的胺用20％(v/v)乙酸酐的DMF(1mL)液和1.6MDIEA的N-甲基吡咯烷酮(0.35mL)液在室溫下乙?；?小時(shí)。重復(fù)乙酰化步驟。將醛由樹(shù)脂上裂解掉，給出751。
分析HPLC方法(1)Waters DeltaPak C18，300A(5u，3.9×150mm)。
含0.1％TFA(v/v)的線性乙腈梯度液(10％-60％)，以1mL/分鐘的速率歷時(shí)14分鐘。
用下列組合方法制備化合物746-755。
3(S)-(2-((2-(S)-苯甲酰基氨基-3，3-二甲基丁?；?芐基氨基)乙酰基氨基)-4-氧代丁酸(746)0.7mg(4％)，為白色固體Rt(1)＝11.14分鐘(87％)；(M+H)+＝482(C26H31N3O6理論值481.6)。
3(S)-(2-(S)-(芐基-(2-((異喹啉-1-羰基)氨基)-3，3-二甲基丁?；?氨基)乙酰基氨基)-4-氧代丁酸(747)2.0mg(8％)，為白色固體Rt(1)＝12.27分鐘(98％)；(M+H)+＝533(C29H32N4O6理論值532.6)。
3(S)-(2(S)-(芐基-(2-((異喹啉-1-羰基)氨基)-3-甲基丁?；?氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(748)9.2mg(38％)，為白色固體Rt(1)＝11.05分鐘(98％)；(M+H)+＝519(C28H30N4O6理論值518.6)。
3(S)-(2(S)-(芐基-(2-((萘-1-羰基)氨基)-3-甲基丁?；?氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(749)7.9mg(40％)，為白色固體Rt(1)＝11.78分鐘(98％)；(M+H)+＝518(C29H31N3O6理論值517.6)。
3(S)-(2-((2(S)-(4-氯苯甲?；?氨基-3-甲基丁酰基)芐基氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(750)5.9mg(31％)，為白色固體Rt(1)＝11.63分鐘(98％)；(M+H)+＝502(C25H28C1N3O6理論值501.5)。
3(S)-(2-((2(S)-(4-乙?；被郊柞；?氨基-3-甲基丁酰基)芐基氨基)乙酰基氨基)-4-氧代丁酸(751)3.8mg(19％)，為白色固體Rt(1)＝8.50分鐘(98％)；(M+H)+＝525(C27H32N4O7理論值524.6)。
3(S)-(2(S)-(芐基(3-甲基-2-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基乙酰基氨基)丁?；?氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(752)5.0mg(22％)，為白色固體Rt(1)＝11.09分鐘(97％)；(M+Na)+＝608(C29H35N3O10理論值585.6)。
3(S)-(2(S)-(芐基(3-甲基-2-(2-氧代-2-苯基乙?；被?丁酰基)氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(753)3.0mg(16％)，為白色固體Rt(1)＝11.02分鐘(96％)；(M+Na)+＝518(C26H29N3O7理論值495.5)。
4(R)-(2(S)-((2-苯甲?；被?3-甲基丁酰基)芐基氨基)乙?；被?-5-氧代戊酸(754)3.5mg(19％)，為白色固體Rt(1)＝9.56分鐘(94％)；(M+H)+＝482(C26H31N3O6理論值481.6)。
4(R)-(2(S)-(芐基-(2-((異喹啉-1-羰基)氨基)-3-甲基丁?；?氨基)乙酰基氨基)-5-氧代戊酸(755)6.0mg(24％)，為白色固體Rt(1)＝10.53分鐘(93％)；(M+H)+＝533(C29H32N4O6理論值532.6)。
3(S)-(2-((2(S)-(苯甲?；?氨基-3-甲基丁?；?-(1，3-二氫異氮茚-2-基)氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(756)采用與制備化合物724和化合物706相似的方法制備化合物756，除了用2-氨基異二氫氮茚代替2-氨基1，2-二氫化茚(制備方法描述于Eloy，F(xiàn).，Moussebois，C.，Bull.Soc.Chim.Belg.[比利時(shí)化學(xué)學(xué)會(huì)報(bào)告]，68，第409-421頁(yè)(1959))。
3(S)-(2-((2(S)-(芐氧羰基氨基-3-甲基丁?；?-茚滿-2-基)氨基)乙?；被?-4-氧代丁酸(757)采用與制備化合物706相似的方法，由((2(S)-(芐氧羰基-3-甲基丁?；?-茚滿-2-基)氨基)乙酸制備化合物7571H NMR(CD3OD)δ7.4-7.5(m)，7.1-7.2(m)，5.0-5.2(m)，4.8-4.95(dd)，4.5-4.7(m)，3.8-4.4(m)，3.5(m)，2.9-3.4(m)，2.4-2.8(m)，2.0-2.2(m)，0.90-1.15(m).
權(quán)利要求
1.一種由下述化學(xué)式代表的化合物，
其中n＝0、1或2；R11是
m是1或2；R12和R13獨(dú)立地選自-R7、-C(O)-R7和-C(O)-N(H)-R7，或是R12和R13一起形成4-8元飽和環(huán)狀基團(tuán)；R2是-H或任選由Ar、-OH、-OR7、-C(O)-OH、C(O)-NH2或-OR5取代的-C1-6直鏈或支鏈烷基；R7選自-Ar、任選由-Ar取代的-C1-6直鏈或支鏈烷基、任選由Ar取代的-C1-6直鏈或支鏈鏈烯基和任選由Ar取代的-C2-6直鏈或支鏈炔基；R5選自下列-C(O)-R7，-C(O)-OR9，-C(O)-N(R9)(R10)，-S(O)2-R7，-C(O)C(O)-R7，-R7，和-H；每一Ar是獨(dú)立地選自下列的環(huán)狀基團(tuán)苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奧基、芴基和蒽基，和選自下列的雜環(huán)芳基2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基(pyraxolyl)、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異氮茚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、哌啶基(peridinyl)、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基，并且所述芳基任選由下列基團(tuán)單或多取代-F、-Cl、-Br、-I、-OR14、-NO2、-S(O2)-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R14是-H或C1-6直鏈或支鏈烷基；每一R9和R10獨(dú)立地選自-H、-Ar和任選由-Ar取代的C1-5直鏈或支鏈烷基；每一R4是任選由-Ar或-W取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；W是-OR9、-SR9、-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)、-C(O)-OR9或-N(R9)(R10)；R3是-CH2Ar或5至15元非芳族環(huán)狀基團(tuán)，它含有1至3個(gè)環(huán)，且任選含有0至2個(gè)橋環(huán)氧原子、硫原子或氮原子，其中該環(huán)狀基團(tuán)任選與Ar稠合；其前提是，當(dāng)-Ar是由含有R9或R10的基團(tuán)取代，而R9或R10又包含一或多個(gè)另外的-Ar基團(tuán)時(shí)，則這些-Ar基團(tuán)不被含有R9或R10的基團(tuán)取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是-C(O)-R7或-C(O)C(O)-R7；每一R4是任選由Ar取代的C1-5直鏈或支鏈烷基；m是1；n是1；R3是-CH2Ar或
E是CH或N；每一D獨(dú)立地是N或C，其中C任選由下列基團(tuán)取代-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R9和R10獨(dú)立地選自下列基團(tuán)-H、-Ar和任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基。
3.一種由下述化學(xué)式代表的化合物
其中m是1或2；n是0、1或2；R1選自下列基團(tuán)-CN，-C(O)-H，-C(O)-CH2XR6，-C(O)-CH2F，-C＝N-O-R7，和-C(O)-R8；X選自O(shè)、S、S(O)和S(O)2；R6獨(dú)立地選自-H、-(CH2)p-Ar，和-C(O)-Ar；p是0、1、2或3；R7選自-Ar、任選由-Ar取代的-C1-6直鏈或支鏈烷基、任選由Ar取代的-C1-6直鏈或支鏈鏈烯基和任選由Ar取代的-C2-6直鏈或支鏈炔基；R8選自下列基團(tuán)，其中任一環(huán)可以任選由下列基團(tuán)單或多取代-NH2、-C(O)-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-全氟烷基C1-3烷基、-R5、-OR5、-OR7、-N(H)-R5、-N(H)-R7、1，2-亞甲二氧基和-SR7
其中Y獨(dú)立地選自O(shè)和S；每一Ar是一環(huán)狀基團(tuán)，獨(dú)立地選自下列碳環(huán)芳基苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奧基、芴基和蒽基，和選自下列的雜環(huán)芳基2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基(pyraxolyl)、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異氮茚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、哌啶基(peridinyl)、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基，且環(huán)狀基團(tuán)任選由下列基團(tuán)單或多取代-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R9和R10獨(dú)立地選自-H、-Ar和任選由Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；每一R14是-H或C1-6直鏈或支鏈烷基；R5選自下列-C(O)-R7，-C(O)-OR9，-C(O)-N(R9)(R10)，-S(O)2-R7，-C(O)C(O)-R7，-R7，和-H；R4是任選由Ar或W取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；W是-OR9、-SR9、-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)、-C(O)-OR9和-N(R9)(R10)；R3是-CH2Ar或5至15元非芳族環(huán)狀基團(tuán)，它含有1至3個(gè)環(huán)，且任選含有0至2個(gè)橋環(huán)氧原子、硫原子或氮原子，其中該環(huán)狀基團(tuán)任選與Ar稠合；R2是-H、或C1-6直鏈或支鏈烷基，其中烷基任選由Ar、-OH、-OR7、-C(O)-OH、C(O)-NH2或-OR5取代；其前提是，當(dāng)-Ar是由含有R9或R10的基團(tuán)取代，而R9或R10又包含一或多個(gè)另外的-Ar基團(tuán)時(shí)，則這些-Ar基團(tuán)不被含有R9或R10的基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是-C(O)-H；R5是-C(O)-R7或-C(O)C(O)-R7；R4是任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；m是1；n是1；R3是-CH2Ar或
E是CH或N；每一D獨(dú)立地是N或C，其中C任選由下列基團(tuán)取代-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R9和R10獨(dú)立地選自下列-H、-Ar和任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，所述的化合物選自
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是-C(O)-R8；R5是-C(O)-R7或-C(O)C(O)-R7；R4是任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基；m是1；n是1；R3是-CH2Ar或
E是CH或N；每一D獨(dú)立地是N或C，其中C任選由下列基團(tuán)取代-OR14、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-S(O)2-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(H)-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-OR9、-CF3、-OCF3、C1-6直鏈或支鏈烷基、1，2-亞甲二氧基、-CN、或-N(H)C(NR9)N(R9)(R10)；每一R9和R10獨(dú)立地選自下列-H、-Ar和任選由-Ar取代的-C1-5直鏈或支鏈烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，所述的化合物選自
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是-C(O)-CH2XR6。
9.一種藥用組合物，所述的藥用組合物包含用于治療或預(yù)防IL-1-介導(dǎo)的疾病有效量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的ICE抑制劑和可藥用的載體。
10.一種藥用組合物，所述的藥用組合物包含用于治療或預(yù)防編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病有效量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的ICE抑制劑和可藥用的載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用組合物，其中IL-1-介導(dǎo)的疾病是選自下列的炎性疾病骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫綜合征。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥用組合物，其中炎性疾病是骨關(guān)節(jié)炎或急性胰腺炎。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用組合物，其中IL-1-介導(dǎo)的疾病是選自下列的自身免疫疾病腎小球性腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫胃炎、胰島素依賴性糖尿病(I型)、自身免疫溶血性貧血、自身免疫中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無(wú)力、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬和移植物抗宿主疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥用組合物，其中自身免疫疾病是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎或牛皮癬。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用組合物，其中IL-1-介導(dǎo)的疾病是骨破壞性疾病，其中該疾病是骨質(zhì)疏松癥或多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用組合物，其中IL-1-介導(dǎo)的疾病是選自下列的增生性疾病急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、轉(zhuǎn)移黑素瘤、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤。
17.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用組合物，其中IL-1-介導(dǎo)的疾病是選自下列的傳染性疾病膿毒癥、敗血癥性休克和志賀菌病。
18.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用組合物，其中IL-1-介導(dǎo)的疾病是選自下列的變性或壞死性疾病阿爾茨海默病、帕金森病、大腦缺血和心肌缺血。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥用組合物，其中變性疾病是阿爾茨海默病。
20.根據(jù)權(quán)利要求10的藥用組合物，其中編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病是選自下列的變性疾病阿爾茨海默病、帕金森病、大腦缺血、心肌缺血、棘肌萎縮、多發(fā)性硬化、與AIDS相關(guān)的腦炎、與HIV相關(guān)的腦炎、衰老、脫發(fā)和由于中風(fēng)引起的神經(jīng)損害。
21.一種用于抑制ICE介導(dǎo)的功能的藥用組合物，所述的藥用組合物包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的ICE抑制劑和可藥用的載體。
22.一種治療或預(yù)防患者的所患疾病的方法，所患的疾病選自IL-1-介導(dǎo)的疾病、編程性細(xì)胞死亡介導(dǎo)的疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、增生性疾病、傳染性疾病、變性疾病、壞死性疾病、骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、腎小球性腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫胃炎、胰島素依賴性糖尿病(I型)、自身免疫溶血性貧血、自身免疫中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無(wú)力、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨疾病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、轉(zhuǎn)移黑素瘤、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膿毒癥、敗血癥性休克、志賀菌病、阿爾茨海默病、帕金森病、大腦缺血、心肌缺血、棘肌萎縮、多發(fā)性硬化、與AIDS相關(guān)的腦炎、與HIV相關(guān)的腦炎、衰老、脫發(fā)和由于中風(fēng)引起的神經(jīng)損害，所述的方法包含向所述的患者施用權(quán)利要求9-21中任一項(xiàng)的藥用組合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)新的化合物,它們是白介素－1β轉(zhuǎn)化酶的抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥用組合物。本發(fā)明的這些化合物和藥用組合物適合于抑制ICE活性,且因此可以有利地作為對(duì)抗白介素－1－和編程性細(xì)胞死亡—介導(dǎo)的疾病,包括炎性疾病、自身免疫疾病、增生性疾病、傳染性疾病和變性疾病。本發(fā)明還涉及抑制ICE活性的方法和使用本發(fā)明化合物和組合物用于處理白介素－1介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1207743SQ9619973
公開(kāi)日1999年2月10日 申請(qǐng)日期1996年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月20日
發(fā)明者G·W·比密斯, J·P·杜費(fèi), W·H·夫里德曼, J·M·C·格萊克, D·J·利溫格斯頓, M·D·穆里肯, M·A·穆科, R·澤爾 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司