專利名稱：含有維生素d－類似物的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有環(huán)糊精籠形物和非天然維生素D-類似物的藥物制劑。
本發(fā)明尤其涉及可局部用藥的這類藥物制劑。這類制劑優(yōu)選適合于治療銀屑病。
含有維生素D-類似物治療銀屑病的局部用制劑已為所知，例如含有卡西利奧的Psorcutan(羅特目錄1994，BDI藥物索引(Rote Liste 1994Arzneimittelverzeichnis des BDI)，Editio Cantor，DE Aulendorf，第31271號)。這些制劑不僅有引起皮膚刺激癥狀如發(fā)紅、瘙癢或燒灼感的缺點，還有嚴重全身性副作用如大面積用藥時出現(xiàn)高鈣血癥而必需中斷治療。其它缺點是，維生素D-類似物與維生素D系列化合物一樣，本身易于因氧和/或受光而分解，因此含有這些化合物的藥物制劑只有很低的穩(wěn)定性。
曾有人嘗試通過用環(huán)糊精制備這些化合物的籠形物，以改善維生素D系列化合物本身和一些它的代謝產(chǎn)物(例如骨化醇＝維生素D2、膽鈣化醇＝維生素D3和25-羥基維生素D3骨化二醇)的穩(wěn)定性和溶解度(藥劑學(Pharmazie)35期，1993年，779-787頁；北方藥學學報(Acta Pharm.Nord)，2期，1990年，303-312頁，藥物進展和工業(yè)制藥學(Drug Dev.and Ind.Pharm.)，19期，1993年，875-885頁和GB-A2,037,773)。根據(jù)我們所知，迄今為止尚無研究以制備含有環(huán)糊精籠形物和非天然人工合成維生素D-類似物的局部用制劑以及檢測其作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這樣一些局部用藥物對治療尋常性銀屑病和這類疾病的其它癥狀具有極佳的作用，它們與上述具相同作用的藥物相比較，似乎不會導致嚴重的不希望的全身性副作用。
適合于制備本發(fā)明藥物的維生素D-類似物例如有鈣三醇(Calcitriol)(1α，25-二氫維生素D3)、骨化二醇(25-羥基維生素D3)、卡西波曲(CAS-1128-00-9)、膽鈣化醇(維生素D3)和Tacalcitol(CAS-57333-96-7)。此外例如還有US-專利說明書5,098,899中提及的維生素D-類似物也適合于制備本發(fā)明藥物。
合適的維生素D-類似物尤其還有WO 94/07853中說明的化合物，其中有通式I的維生素D-系列中的25-羧酸-衍生物
其中R1，R2和R3相互獨立地分別為一個氫原子、一個帶有1或3至9個碳原子的直鏈或支鏈的飽和鏈烷?；?、或者一個芳?；?，并且-OH-意為一個α-或β-位的羥基，R4和R4a同時各為一個氫原子、一個氯原子或氟原子、一個三氟甲基、一個帶有至多4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴基，或者R4和R4a與碳原子25共同為一個3-至7-元的環(huán)烷基以及Y為以下殘基之一-C(O)NR5R5a、-C(O)OR6或者-CN其中R5、R5a、和R6分別為一個氫原子或者一個帶有1或3至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，以及R6還可以是基團
其中m＝0或1和
n＝2，3，4，5或6如果m＝1則n＝1。
例如(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24R)-1，3，24-三羥基-9，10-斷膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-羧酸-異丙酯。
這種維生素D-類似物的籠形物以前不為所知，與以前已知的維生素D-系列的籠形物相比較，其特征為具有優(yōu)越的特性，它也屬于本發(fā)明的主題。通過用環(huán)糊精包含提高了活性物質的生物利用率，尤其是在淺表皮膚層局部用藥時，并且因此可減小活性物質的劑量(緩釋)。
這些環(huán)糊精衍生物不僅適合于制備局部用藥物，還可以有利地應用于制備全身用藥的劑型，并且同樣地具有緩釋活性物質的本發(fā)明優(yōu)點。這樣可以降低活性物質的嚴重全身性副作用同時又使該物質穩(wěn)定。
在制備口服和全身用藥的這樣小劑量的含鈣三醇-類似物藥物劑型時，幾乎不可避免地出現(xiàn)劑量單位中活性物質濃度的明顯波動(含量均一性不足)，并且活性物質劑量越小，則這種波動現(xiàn)象越明顯。
在這種制劑的貯存中還可見因為活性物質的氧化分解反應而使活性物質的濃度降低。
此外，這樣小劑量的這些鈣三醇-類似物的生物利用率具有明顯的首過效應，并且具有很大的個體之間和個體內的波動變化。
對于口服用藥現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如果制備的藥物劑型含有這些活性物質的粉末狀環(huán)糊精-包含化合物，則至少可以基本上避免尤其在含有小劑量鈣三醇-類似物的藥物劑型貯存時觀察到的優(yōu)點。
適用于制備這種籠形物的環(huán)糊精例如如通式II所示
其中R′為一個氫原子、甲基、2-羥乙基或2-羥基丙基R″為一個氫原子或者，當R1為一個甲基時，也為一個甲基和r為數(shù)字4至7。
這種環(huán)糊精優(yōu)選為α-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、2-羥基乙基-β-環(huán)糊精、2-羥基丙基-β-環(huán)糊精和尤其是β-環(huán)糊精(藥物進展和工業(yè)制藥學(Drug Dev.and Ind.Pharm.)，17期，1991年，1503-1549頁、包封現(xiàn)象雜志(J.Incl.Phenom.)，1期，1983年，135-150頁和WO93/13138)。在制備籠形物時，可以將維生素D-類似物與環(huán)糊精任選在添加其它的制藥學佐劑的情況下充分地混合(例如通過攪拌、揉捏)，或者將各組分溶于水中和/或合適的溶劑(例如C1-C4-醇類如甲醇、乙醇或異丙醇，或者C2-C4-酮類如丙酮、甲基乙基酮)中，然后例如通過真空蒸餾、凍干或噴霧干燥去除溶劑。另外還可以將溶解于合適溶劑(例如上述醇類或酮類之一)中的維生素D-類似物加入一種環(huán)糊精水溶液中，將沉淀的籠形物過濾和干燥。
對于專業(yè)人員顯而易見的是，通常需要預先試驗以了解哪些環(huán)糊精能最佳適合于包含所希望的維生素D-類似物。對于很小分子的維生素D-類似物以應用α-環(huán)糊精為最佳，包含相當大分子的維生素D-類似物時，可能需要應用γ-環(huán)糊精甚或δ-環(huán)糊精作為宿主分子。一般情況下選擇環(huán)糊精對維生素D-類似物的比例以形成1∶1摩爾摩爾復合物，但是不排除在個別情況下較為合適的是選擇摩爾比以例如形成2∶1、3∶1、3∶2或1∶2復合物。
制備局部用藥物的方法本身是已知的。但是另一方面也可以制備新的適合皮膚特殊需要的制劑。
這種局部用藥制劑的制備按照通常的方式進行，其中將活性物質與合適的添加劑制成所希望的藥物劑型，例如溶劑、乳劑、洗劑、乳霜、軟膏、油軟膏或膏劑。在這樣配制的制劑中，活性物質的濃度與藥物劑型有關。優(yōu)選活性物質濃度為5-30重量％。
乳劑、洗劑或乳霜(油/水-乳液)和軟膏(水/油-乳液)可以通常的方式應用常規(guī)的乳化劑制備(Kirk Othmer化學技術百科全書(Enzyclopedia ofChemical Technology)，第3版，1979年，John Wiley & Sons，紐約，第8卷，900-930頁，和Otto-Albrecht Neumueller博士呂姆普斯化學辭典(Roempps Chemie Lexikon)，第7版，1973年，F(xiàn)rankh′sche出版社，斯圖加特，1009-1013頁)。應用于這些乳劑的蠟、乳化劑和常用的添加劑與常規(guī)方法中所應用的相同(Otto-Albrecht Neumueller博士呂姆普斯化學辭典，第7版，1973年，F(xiàn)rankh′sche出版社，斯圖加特，1427-1428頁)。
本發(fā)明局部用制劑可由一種或二種活性物質、親水性和/或親脂性添加劑、脂相、油/水乳化劑、水相和保存劑所組成。
作為親水性和/或親脂性添加劑可以應用保濕因子(水配合物)、例如丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、尿素、活體復合物(例如胎盤提取物)、酶類、草藥提取物(例如膠原)。作為油/水-乳劑中的油相或作為脂相合適的有碳水化合物、例如魚鯊烯、凡士林、石蠟、甘油三酯或硬脂精，或者蠟，例如蜂蠟或動物或植物油，如橄欖油、花生油、細骨油、杏仁油、西蒙得油、羊毛脂或葵花籽油。合適的油/水-乳化劑例如有十八烷醇、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如MYRJ)、復合乳化劑(例如Amphoterin)和脫水山梨醇脂肪酸酯(例如tween80)、羧基乙烯基聚合物(例如Carbopol)、脂肪醇例如鯨蠟醇、肉豆蔻醇或混合酯(例如Dehymuls)。水相可以附加含有緩沖劑，例如乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸的二鈉鹽和保存劑如苯甲酸、Chlorquinaldol、Parabee或Benzalkoniumchlorid。
此外還將乳液與一種或二種活性物質和任選還與香料，例如Crematest系列的香料相混合，并且攪拌直至均勻分布。
在這樣配制的藥劑中活性物質的濃度與用藥劑型有關。在洗劑和軟膏中活性物質濃度優(yōu)選為0.0001％至3％。
以下實施例進一步說明本發(fā)明。實施例1將200mg二甲基-β-環(huán)糊精(0.15mmol)溶于1.00ml水中，在劇烈攪拌下滴加進50mg(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24R)-1，3，24-三羥基-9，10-斷膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-羧酸-異丙酯(0.10mmol)于0.5ml二噁烷中的溶液中。繼續(xù)攪拌15分鐘和添加1.2ml二噁烷后，將清亮的溶液在干冰-甲醇-浴池中冷凍，并接著凍干36小時。
為了制備溶液，稱量復合物使活性物質的濃度為50μg/g，并且用水補充至100g。實施例2用超聲照射至少5分鐘，使3.93g二甲基-β-環(huán)糊精和0.209g(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24R)-1，3-三羥基-9，10-斷膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-羧酸-異丙酯懸浮于100ml水中。將懸浮液攪拌48小時并接著過濾。將濾液在丙酮-干冰-浴池中冷凍和凍干24小時。
為了制備水凝膠，將產(chǎn)生80μg/g活性物質濃度的復合物溶解于99.0g水中，并且用凝膠形成劑(例如Carbopol-B.F.Goodrich Chem.)處理成可以涂抹的劑型。實施例3在38℃的溫度下借助于超聲將680mg(0.6mmol)天然β-環(huán)糊精溶解于40ml 60％含水乙醇中。接著在穩(wěn)定攪拌下和充氮氣情況下于3分鐘內將100mg(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24R)-1，3，24-三羥基-9，10-斷膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-羧酸-異丙酯于10ml 60％乙醇水溶液中的溶液滴加入。在38℃溫度下攪拌15分鐘和在1小時內冷卻至13℃。
將所形成的沉淀物過濾、用母液洗滌和在真空中干燥。
為了制備脂凝膠，稱量復合物使活性成份濃度為40μg/g和研磨進20g凡士林中。接著分批加進凡士林直至100g。
權利要求
1.藥物制劑，其特征為含有環(huán)糊精籠形物和維生素D-類似物。
2.按照權利要求1的局部用藥物制劑。
3.按照權利要求2的局部用藥物制劑，用以治療銀屑病。
4.按照權利要求1至3的藥物制劑，含有鈣三醇作為維生素D-類似物。
5.含有通式I維生素D-類似物的環(huán)糊精的籠形物
其中R1，R2和R3相互獨立地分別為一個氫原子、一個帶有1或3至9個碳原子的直鏈或支鏈的飽和鏈烷酰基、或者一個芳?；琌H意為一個α-或β-位的羥基，R4和R4a同時分別為一個氫原子、一個氯原子或氟原子、一個三氟甲基、一個帶有至多4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴基，或者R4和R4a與碳原子25共同為一個3-至7-元的環(huán)烷基以及Y為以下基團之一-C(O)NR5R5a、-C(O)OR6或者-CN其中R5、R5a、和R6各為一個氫原子或者一個帶有1或3至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，以及R6還可以是基團
其中m＝0或1和n＝2，3，4，5或6且如果m＝1則另外n＝1。
6.按照權利要求5的環(huán)糊精籠形物，它含有(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24R)-1，3，24-三羥基-9，10-斷膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-羧酸-異丙酯。
7.按照權利要求1至6的藥物制劑，它含有通式II的環(huán)糊精
其中R′為一個氫原子、甲基、2-羥乙基或2-羥丙基R″為一個氫原子或者，當R1為一個甲基時，也為一個甲基和r為數(shù)字4至7。
全文摘要
優(yōu)選局部用藥的藥物制劑,其特征為含有環(huán)糊精籠形物和維生素D－類似物。它們適合于治療銀屑病。
文檔編號A61K31/59GK1207687SQ96199734
公開日1999年2月10日 申請日期1996年12月20日 優(yōu)先權日1995年12月21日
發(fā)明者K·霍夫曼, J·瑞得爾 申請人:舍林股份公司