專利名稱：O-去甲基曲馬多對映體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備O-去甲基曲馬多對映體的方法及其作為鎮(zhèn)痛藥物的應用。
盡管阿片類產生一系列的副作用、如成癮性和藥物依賴、呼吸抑制、胃腸抑制作用和頑強便秘，但多年來仍一直用其作為治療疼痛的鎮(zhèn)痛藥。因此，該類藥物只能遵照諸如特殊處方管制的單一管制措施長期或高劑量用藥(Goodman，Gilman，The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics，Pergamon Press，New York，1990)。鹽酸曲馬多-鹽酸(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇-在主要起作用的鎮(zhèn)痛藥中占有特殊地位，因為這種有效成分作為疼痛的強抑制劑而無眾所周知的阿片類的副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.267，331(1993))。曲馬多是一種外消旋體，由等量的(+)對映體和(-)對映體組成。研究顯示，曲馬多的兩個對映體及曲馬多代謝產物的兩個對映體都與鎮(zhèn)痛作用有關(J.Pharmacol.Exptl.Ther.260，275(1992)；Arzneim.-Forschung38，877(1988))。
大家從EP 534 628和WO 93/04675中知道作為外消旋體或對映體形式的O-去甲基曲馬多的分離方法。然而，用該方法得到的O-去甲基曲馬多的產量不能令人滿意，這種方法在苯硫酚和二甘醇的存在下使用諸如氫化鈉或氫化鉀之類的強堿來進行。因此，本發(fā)明的根本目的是研制出一種能高收率地制備O-去甲基曲馬多的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，O-去甲基曲馬多可以用L-(+)-酒石酸分離曲馬多外消旋體，再用氫化二異丁基鋁(DIBAH)進行甲基醚裂解，來制備其純的對映體。
因此，本發(fā)明涉及一種制備O-去甲基曲馬多對映體的方法，其特征在于，將外消旋的曲馬多鹽轉化為堿，用L-(+)-酒石酸沉淀來分離(-)-曲馬多對映體，在釋放堿后，用DIBAH將其轉化為O-去甲基曲馬多的(-)-對映體，而通過曲馬多堿及與DIBAH反應，從酒石酸沉淀的母液制備O-去甲基曲馬多的(+)-對映體。
外消旋的鹽酸曲馬多特別適于作為本發(fā)明方法的原材料。在水溶液中加入堿性氫氧化物、最好是氫氧化鈉，將該物質轉化為外消旋的曲馬多，再用有機溶劑如二氯甲烷和/或乙醚進行提取。得到的堿隨后用L-(+)-酒石酸處理，比較好的是在有有機溶劑的情況下、最好是在有脂族C1-5醇的情況下進行。分離生成的曲馬多(-)對映體的酒石酸鹽，尤其是通過結晶，使其與生成的曲馬多(+)對映體的酒石酸鹽分離，在上述條件下釋放曲馬多堿后，用DIBAH將其轉化為O-去甲基曲馬多的(-)-對映體。通常在芳香烴如甲苯中、在60-130℃之間用DIBAH進行甲基醚裂解。
可溶于母液中的、酒石酸鹽形式的(+)曲馬多對映體，在上述條件下，通過釋放堿，再在該條件下與DIBAH進行反應，可以轉化為O-去甲基曲馬多的(+)對映體。
得到的O-去甲基曲馬多對映體可以作為堿或鹽、特別是鹽酸鹽來分離?？梢栽谂c曲馬多鹽酸鹽相同的條件下得到其鹽酸鹽。
在與DIBAH反應前，最好將從相應的曲馬多對映體的酒石酸鹽中釋放出的堿轉化為不同于酒石酸鹽的曲馬多鹽、最好是鹽酸鹽，并在上述條件下再從后者釋放曲馬多堿。
可以用濃鹽酸或氣體氯化氫在有機溶劑中，例如丙酮、二氧六環(huán)、乙醚和/或二異丙醚、或用三甲氯硅烷/水在溶劑如2-丁酮中，將曲馬多堿轉化為鹽酸鹽。
用本發(fā)明的方法可以經濟地、以環(huán)境友善的方式來高產量地制備O-去甲基曲馬多的對映體。只有一種對映體形式的酒石酸、即便宜的L-(+)-酒石酸是分離曲馬多鹽外消旋體所必需的。用L-(+)-酒石酸，就使用的外消旋體而言，可以得到收率高于85％、對映體純度高于98％的曲馬多對映體。母液在釋放曲馬多堿后，可以再用于外消旋體的分離過程。甲基醚裂解產生收率高于95％的O-去甲基曲馬多對映體。
在EP 534 628和WO 93/04675中描述了O-去甲基曲馬多與可待因、氧可酮、氫可酮或醋氨酚一起使用來治療疼痛?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)即便是單獨的O-去甲基曲馬多或與曲馬多一起使用也有高鎮(zhèn)痛作用。
因此，本發(fā)明也涉及作為堿和/或鹽的、外消旋體或一對映體形式的O-去甲基曲馬多單獨或與作為堿和/或鹽的、外消旋體或一對映體形式的曲馬多一起作為藥物中的鎮(zhèn)痛有效成分的應用。
最好使用O-去甲基曲馬多的(+)對映體。
除O-去甲基曲馬多的堿和/或其至少一種鹽、單獨或與曲馬多的堿和/或其至少一種鹽一起使用外，本發(fā)明的鎮(zhèn)痛藥還包括載體、填充劑、溶劑、稀釋劑、色料和/或粘合劑。根據(jù)藥物是否用于口服、靜脈內、頰、腹膜內、真皮內、肌內、鼻內、或局部應用如用于皮膚、粘膜或眼睛來選擇這些輔料及其用量。片劑、糖衣丸、膠囊、粒劑、滴劑、汁和糖漿形式的制劑適用于口服。溶液、懸浮液、快速恢復的干制劑和噴霧劑適用于腸胃外或表面應用以及用于吸服。按照本發(fā)明使用的、作為沉淀以溶解的形式或補片、任意加入促進皮膚穿透試劑的化合物，是合適的皮下注射形式?？煽诜蚱は伦⑸涞闹苿┬问侥軌蛞匝舆t的方式釋放按照本發(fā)明使用的化合物。
給予病人的有效成分的量，根據(jù)病人的體重、應用類型、適應癥及疾病嚴重程度來改變。通常用5至500mg/kg的至少一種上述化合物。
實施例1鹽酸(-)-(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇(-1)
第一步外消旋堿的釋放將3kg(10mole)鹽酸(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇(1)懸浮于4800ml水中，并用1.6kg碎冰處理。邊攪拌邊滴加1300ml 36-38％(工業(yè)級)苛性蘇打溶液。隨后混合物用7000ml二氯甲烷提取，在相分離后再用2000ml二氯甲烷提取。合并的有機相用硫酸鈉干燥。通過蒸餾除去溶劑后，得到2630g(理論值的99％)(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇的糖漿。
第二步用L-(+)-酒石酸沉淀將第一步得到的2630g(10mole)堿溶于2400ml乙醇中，用由1500g(10mole)L-(+)-酒石酸和11,200ml乙醇組成的溶液處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并在4℃放置24小時進行結晶。沉淀的結晶經過抽濾，在4℃用6400ml乙醇洗滌。結晶物在室溫下真空(60mbar)干燥后，得到2050g(使用的外消旋堿總量的49％)熔點為173-175℃的L-(+)-酒石酸(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)已醇(比旋[α]RTD＝-12.2°；(c＝1.01；甲醇))。
第三步從L-(+)-酒石酸鹽中釋放堿將第二步得到的2050g(4.95mole)L-(+)-酒石酸(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇溶于4000ml水中，用900g碎冰處理。邊攪拌邊滴加1000ml 36-38％(工業(yè)級)苛性蘇打溶液。隨后混合物用2500ml二氯甲烷提取，在相分離后再用500ml二氯甲烷提取。合并的有機相用硫酸鈉干燥。通過蒸餾除去溶劑后，得到1280g(理論值的99％)(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇的糖漿。
第四步將(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇轉化為鹽酸鹽(-1)將第三步得到的1280g(4.86mole)堿溶于1612-丁酮中，邊攪拌邊用88ml(4.9mole)水和621ml(532g；4.9mole)三甲氯硅烷處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并在4℃放置24小時進行結晶。沉淀的固體經過抽濾，在4℃用5000ml 2-丁酮洗滌，在90℃真空(60mbar)干燥至恒重。得到1390g(相對于第三步使用的堿的理論值的95％，相對于第一步使用的外消旋體對映體含量的理論值的92％)鹽酸鹽(-1)的無色晶體。
熔點172-173℃比旋[α]RTD＝-29.6°(c＝1.00；甲醇)。
第五步將鹽酸鹽(-1)轉化為鹽酸(-)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯酚
在第一步給定的條件下，用二氯甲烷/氫氧化鈉溶液從鹽酸鹽(-1)中釋放堿。在溶液干燥后，在真空下蒸餾出二氯甲烷。得到的208.1g(0.79mole)堿，溶于360ml甲苯中，在室溫下滴加到1.61升20％氫化二異丁基鋁(1.58mole)的甲苯溶液中?；旌衔锘亓骷訜?1小時，待冷卻至室溫后，再用冰/普通鹽冷卻至大約0℃。然后滴加450ml乙醇以至內部溫度不超過15℃。滴加完成后，混合物再攪拌15分鐘，用1000ml甲苯稀釋。將混合物在冰/普通鹽中冷卻的同時，滴加450ml乙醇/水混合物(1∶1)；滴加完成后，混合物在室溫下攪拌1小時。沉淀的氫氧化鋁經過抽濾，在60℃用5倍體積的乙酸乙酯攪拌，隨后進行提取。再經過抽濾后，合并的有機相用硫酸鈉干燥，在旋轉式汽化器中進行濃縮。得到193g(理論值的98％)的堿；堿作為固體結晶出來，熔點為139-142℃。
將得到的粗制品溶于1.93升丙酮中，用65ml濃鹽酸處理。在開始結晶后，制品邊冰浴冷卻邊攪拌1小時，然后沉淀進行抽濾。沉淀用丙酮和乙醚洗滌兩次，結晶物隨后在70℃用油泵真空干燥至恒重。得到216.8g(理論值的96％)的無色晶體。
熔點247-248℃(分解)比旋[α]RTD＝-35.2°(c＝1.00；甲醇)。實施例2鹽酸(+)-(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇(+1)
第一步從L-(+)-酒石酸沉淀的母液中釋放堿合并來自L-(+)-酒石酸沉淀(實施例1，第二步)的乙醇母液和洗滌相。通過蒸餾除去溶劑后，將殘留物(2080g)溶于2500ml水中，用900g碎冰處理。邊攪拌邊滴加1000ml 36-38％(工業(yè)級)苛性蘇打溶液。隨后混合物用2700ml二氯甲烷提取，在相分離后再用600ml的二氯甲烷提取。合并的有機相用硫酸鈉干燥。通過蒸餾除去溶劑后，得到1340g(理論值的99％)(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇的糖漿。
第二步將(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧苯基)-環(huán)己醇轉化為鹽酸鹽(+1)將第一步得到的1340g(5.09mole)堿溶于17.5升2-丁酮中，邊攪拌邊用105ml(5.8mole)水和670ml(573g；5.3mole)三甲氯硅烷處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并在該溫度放置24小時進行結晶。沉淀的固體經過抽濾，用5000ml 2-丁酮洗滌，在90℃真空(60mbar)干燥為恒重。得到1350g(相對于第一步使用的堿的理論值的88％，相對于實施例1第一步使用的外消旋體對映體含量的理論值的89％)鹽酸鹽(+1)的無色晶體。
熔點171-172℃比旋[α]RTD＝+29.6°(c＝1.00；甲醇)。
第三步將鹽酸鹽(+1)轉化為鹽酸(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯酚
從鹽酸鹽(+1)開始、在實施例1第五步給定的條件下得到的O-去甲基曲馬多(+)對映體為鹽酸鹽，收率為96％。
熔點247-248℃比旋[α]RTD＝+35.4°(c＝1.00；甲醇)。藥理學研究用小鼠扭體實驗進行的鎮(zhèn)痛試驗鎮(zhèn)痛效力的試驗用苯醌誘導的小鼠扭體實驗來進行(按照I.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)修改的方法)。體重為25-30g的NMRI雄鼠用于該試驗。每10只為一組靜脈注射按本發(fā)明使用的一個劑量的化合物，注射后10分鐘，每只小鼠接受0.3ml的0.02％苯醌水溶液(苯基苯醌由Sigma，Deisenhofen生產的；加入5％乙醇制備的、在45℃水浴保溫的溶液)。將動物單獨放在觀察籠中，在注射苯醌之后5-20分鐘，用按鈕計數(shù)器來計算誘導疼痛的扭體運動(所謂的扭體反應＝伸張軀干與后肢)的動物數(shù)。用消退分析(由Martens EDV Service，Eckental提供的評價程序)，與平行實驗的對照組及只用苯醌處理的對照組進行比較，從依賴于劑量的扭體反應的減少用95％置信界限來計算ED50值。用大鼠甩尾實驗進行的鎮(zhèn)痛試驗在大鼠熱輻射(甩尾)實驗中，用D’Amour和Smith的方法(J.Pharm.Exp.Ther.72，74-79(1941))來研究按本發(fā)明使用的化合物的鎮(zhèn)痛效力。體重為120-160g的Sprague Dawley雌鼠用于此研究。將動物單獨放在觀察籠中，將其尾部基部暴露于聚焦的電燈熱輻射下(Rhema鼠用鎮(zhèn)痛實驗儀(Analgesiemeter))。調節(jié)光強，使得從開燈到未經處理的動物突然甩尾的時間(疼痛潛伏期)為3-6秒。在用按本發(fā)明使用的化合物之前，在5分鐘內對動物進行兩次試驗，計算這些試驗的平均值作為預試驗平均值。在靜脈注射后20分鐘、40分鐘和60分鐘進行疼痛處理。當疼痛潛伏期增加時，將最長暴露時間限制到12秒，將在＞150％的預試驗平均值的潛伏期期間內的增長評定為鎮(zhèn)痛效果。為了確定劑量依賴性，注射的化合物的劑量以3-5倍的對數(shù)值增加，每次都包括閾有效劑量和最大有效劑量。用Litchfield和wilcoxon的方法(J.Pharm.Exp.Ther.96，99-113，(1949))，從止痛的動物數(shù)中確定ED50。在靜脈注射物質后20分鐘，按最大有效值計算ED50。
在小鼠扭體實驗和大鼠甩尾實驗中，按本發(fā)明使用的O-去甲基曲馬多對映體表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛效果。將其結果總結于下表中。
表用小鼠扭體實驗和大鼠甩尾實驗進行的鎮(zhèn)痛試驗
權利要求
1.一種制備O-去甲基曲馬多對映體的方法，其特征在于，將外消旋的曲馬多鹽轉化為堿，用L-(+)-酒石酸沉淀來分離(-)-曲馬多對映體，在釋放堿后，再用氫化二異丁基鋁將其轉化為O-去甲基曲馬多的(-)對映體，而通過釋放堿、再與氫化二異丁基鋁反應，從酒石酸沉淀的母液制備O-去甲基曲馬多的(+)-對映體。
2.按照權利要求1的方法，其特征在于，使用外消旋的鹽酸曲馬多。
3.按照權利要求1至2之一個或兩者的方法，其特征在于，在有有機溶劑、最好是脂族C1-5醇的存在下使用L-(+)-酒石酸。
4.按照權利要求1至3中的一項或多項的方法，其特征在于，通過結晶分離(-)-曲馬多對映體。
5.按照權利要求1至4中的一項或多項的方法，其特征在于，在與氫化二異丁基鋁反應前，將曲馬多堿相應的對映體轉化為不同于酒石酸鹽的鹽，隨后從中釋放出堿。
6.按照權利要求5的方法，其特征在于，將曲馬多堿相應的對映體轉化為鹽酸鹽。
7.作為堿和/或鹽的、外消旋體或對映體形式的O-去甲基曲馬多單獨或與作為堿和/或鹽的、外消旋體或對映體形式的曲馬多一起作為藥物中的鎮(zhèn)痛有效成分的應用。
8.按照權利要求7的應用，其特征在于，使用O-去甲基曲馬多的(+)-對映體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備O-去甲基曲馬多對映體的方法及其對映體作為鎮(zhèn)痛藥物的應用。
文檔編號A61P25/04GK1167107SQ9710207
公開日1997年12月10日 申請日期1997年1月17日 優(yōu)先權日1996年1月19日
發(fā)明者H·布施曼, W·溫特, I·格勞丹斯, P·揚森, W·W·A·施特蘭斯布格, E·J·弗里德里希 申請人:格呂倫塔爾有限公司