專利名稱：一種增強(qiáng)抗癌藥功效的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種增強(qiáng)抗癌藥功效的方法，更具體地說，是涉及一種在服用抗癌藥時結(jié)合并同時服用茶葉中的兒茶精和/或茶黃素來增強(qiáng)抗癌藥功效的方法。
給患者服用的抗癌藥在體內(nèi)要經(jīng)過氧化，這樣就會使它們的功效降低或失去。也有一些類型的抗癌藥會在代謝過程中產(chǎn)生活性氧并對正常器官的組織產(chǎn)生傷害，使一些患者經(jīng)受較大的副作用。
考慮到這些問題，我們對增強(qiáng)抗癌藥功效并降低其副作用的方法進(jìn)行了研究。已經(jīng)研究過的方法之一是在服用抗癌藥的同時服用一種抗氧化劑。但是，到目前為止，據(jù)報導(dǎo)這些嘗試不能達(dá)到滿意的成功程度。
本發(fā)明人深入研究了茶多酚如茶葉中的兒茶精和/或作為兒茶精二聚物的茶黃素，并且已報道茶多酚具有很強(qiáng)的抗氧化作用和清除自由基的作用。
對茶多酚這些作用應(yīng)用的深入研究的結(jié)果，使我們發(fā)現(xiàn)按照服用一種抗癌藥之一的抗代謝產(chǎn)物藥的同時服用茶多酚，能夠增強(qiáng)該抗癌藥的作用，這樣就完成了本發(fā)明。
這就是說，本發(fā)明涉及一種把茶葉中的兒茶精和/或茶黃素加入抗癌藥來增強(qiáng)該抗癌藥功效的方法。
用于本發(fā)明方法的抗癌藥是不受限制的，給出具體的化學(xué)抗癌藥作為優(yōu)選例，但在這些抗癌藥中抗代謝產(chǎn)物藥是最適合的?？勾x產(chǎn)物藥是對嘌呤堿或嘧啶堿的代謝起反作用的化合物，例如，阿糖胞苷、氨甲喋呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶等，但是，在這些當(dāng)中，阿糖胞苷(1-β-D-阿拉伯糖呋喃基胞嘧啶Ara-C)或氨甲喋呤(4-氨基-4-脫氧-10-甲基葉酸MTX)是適合的。
在本發(fā)明中所用的茶多酚可以是用水或有機(jī)溶劑如低級醇、丙酮、乙酸乙酯提取綠茶葉、紅茶葉等得到的茶葉中的兒茶精或茶黃素，以及把所得到的茶葉中的兒茶精或茶黃素進(jìn)一步分離、純化和單用或兩種或多種結(jié)合使用。
兒茶精是如下所示的通式I。
(其中R1表示H或OH，而R表示H或
具體的兒茶精包括表兒茶精、表兒茶精沒食子酸酯、表沒食子兒茶精的沒食子酸酯、沒食子兒茶精等(及其衍生物)并且它們可以分開使用或使用兩種或多種的組合物。在這些當(dāng)中，理想的是使用至少下列中的一種表兒茶精沒食子酸酯、表沒食子兒茶精的沒食子酸酯、沒食子兒茶精。最理想的是這樣一種兒茶精，其中表沒食子兒茶精的沒食子酸酯是一種主要的兒茶精成分；例如在實施例中的Polyphenon 100TM(Mitsui Norin Co.，Ltd.，組分(-)表兒茶精，10.8％，(-)表沒食子兒茶精9.2％，(-)表兒茶精沒食子酸酯6.5％，(-)表沒食子兒茶精的沒食子酸酯54.8％，(-)沒食子兒茶精的沒食子酸酯4.0％)或Polyphenon 60TM(MitsuiNorin Co.，Ltd.，組分(-)表沒食子兒茶精21.0％，(-)表兒茶精，7.3％，(-)表沒食子兒茶精的沒食子酸酯29.2％，(-)表兒茶精沒食子酸酯7.9％)本發(fā)明所用的茶黃素是如下所示的通式II。
(其中R3和R4表示H或
和R3和R4可以相同或不同)。
茶黃素具體包括游離的茶黃素，茶黃素單沒食子酸酯A，茶黃素單沒食子酸酯B，茶黃素雙沒食子酸酯等(及其衍生物)并且它們可以單獨使用或兩種或多種結(jié)合使用。最理想的是一種含有茶黃素雙沒食子酸酯作為主要成分的茶黃素；例如可以使用在實施例中的Polyphenon TFTM(Mitsui Norin Co.，Ltd.，組分茶黃素16.8％，茶黃素單沒食子酸酯A19.5％，茶黃素單沒食子酸酯B16.1％，茶黃素雙沒食子酸酯31.4％)。
按照本發(fā)明，在服用上述抗癌藥的同時加入兒茶精和/或茶黃素能夠增強(qiáng)抗癌藥的功效。
根據(jù)使用的目的，服藥的方法和抗癌藥的類型應(yīng)當(dāng)可以決定抗癌藥和兒茶精和/或茶黃素的比例，但一般抗癌藥的用量在腹膜內(nèi)給藥(i.p.)時應(yīng)當(dāng)是1-20mg/kg，或更理想的是5-15mg/kg(i.p.)，兒茶精和/或茶黃素的用量在腹膜內(nèi)給藥(i.p.)時應(yīng)當(dāng)是1-30mg/kg，或更理想的是5-20mg/kg(i.p.)，和在口服時(p.o.)是100-1000mg/kg。
按照本發(fā)明的方法，為了增強(qiáng)抗癌藥的功效，應(yīng)當(dāng)以上述比例給患者服用兒茶精和/或茶黃素。也以各種形式給患者服用這種混合物。例如，可以把它與一種適當(dāng)?shù)馁x型劑結(jié)合并以口服和/或非口服的形式使用。還可以使用適量的輔助化合物如潤滑劑、懸浮劑、分散劑。
口服給藥時，可以是液體、粉末、片劑、膠囊、顆粒等形式，在這些情況所用的除水以外的賦型劑可以是糖、淀粉、右旋糖、磷酸鈣、碳酸鈣、氧化鎂、硬脂酸鎂、硅酸鋁、氫氧化鋁、碳酸鈉、甘油等.
非口服給藥時，可以是注射液、滴劑、和油膏的形式，并且它可以與適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)如蒸餾水、生理鹽水、植物油如橄欖油、醇類如乙醇和聚乙二醇混合。
按照本發(fā)明的方法，增強(qiáng)抗癌藥的功效而沒有任何副作用，這是因為把抗癌藥尤其是抗代謝產(chǎn)物藥與兒茶精和/或茶黃素結(jié)合使用。
實施例參考下列實施例將會解釋本發(fā)明。實施例1給Balb/c大鼠(18-20g)腹膜內(nèi)接種15×106個白血病L-1210腫瘤細(xì)胞，把這些大鼠分成6組(每組10只大鼠)并在24小時后把各類型藥物一天一次腹膜內(nèi)給藥7天。
計算與對照組相比的各組平均存活率和給藥組的存活率以及長期存活率(60天以上)。表1顯示了試驗結(jié)果。
表1組 劑量平均存活天數(shù)T/C存活數(shù)(mg/kg)天+SD (％)60天以上對照組 -16.1±1.1 0/10AraC 1028.7±11.8 1781/10EGCg 1026.8±4.5 1660/10AraC+EGCg 10+10 60.0±0 373*10/10EGCg 2012.8±3.7 80 0/10AraC+EGCg 10+20 37.3±20.1 232*4/10*p＜0.01SD顯著性差異如表中所表明的，把阿糖胞苷(AraC)和表沒食子兒茶精沒食子酸酯〔EGCg〕結(jié)合用藥顯著性增強(qiáng)了大鼠的存活率，而且在60天以上有一個較高的存活率。沒有觀察到副作用。實施例2除了所加EGCg的量不同，以其它與實施例1中相同的方法進(jìn)行該實施例。如表2所示的結(jié)果表明在把阿糖胞苷和表沒食子兒茶精沒食子酸酯結(jié)合給藥這種情況也能夠增強(qiáng)大鼠的存活率并顯著性增長了60天以上的存活率。
表2組 劑量平均存活天數(shù)T/C存活數(shù)(mg/kg)天±SD(％)60天以上對照組 - 17.8±1.2 0/10AraC 10 35.3±17.3 176 2/10EGCg 5 21.0±5.2 118 0/10AraC+EGCg 10+549.2±17.7 275*7/10EGCg 10 21.4±4.7 120 0/10AraC+EGCg 10+10 60.0±0337*10/10*p＜0.01 SD顯著性差異實施例3除了所用的腫瘤細(xì)胞是白血病P388之外，其它與實施例1中相同的方法進(jìn)行該實施例。表3顯示了試驗結(jié)果。如表中所表明的，按照把阿糖胞苷和表沒食子兒茶精沒食子酸酯結(jié)合用藥，大鼠的存活率增加了并且60天以上的存活率明顯較高。
表3組劑量平均存活天數(shù)T/C存活數(shù)(mg/kg)天±SD (％)60天以上對照組 - 15.4±0.7 0/10AraC 10 18.9±1.4 123 0/10EGCg 5 18.2±1.3 118 0/10AraC+EGC 10+5 35.2±21.3 229*4/10EGCg 10 17.7±1.8 115 0/10AraC+EGCg 10+10 60.0±0390*10/10*p＜0.01 SD顯著性差異實施例4用5×106個Sarcoma腫瘤細(xì)胞(S-180)分別給KM大鼠(26-28g)皮下接種。把大鼠分成5組(每組10只大鼠)，24小時后把各種藥每天一次給藥7天。腹膜內(nèi)給藥3mg/kg的氨甲喋呤(MTX)，并口服230mg/kg或460mg/kg的表沒食子兒茶精沒食子酸酯(EGCg)。
服用最后藥物后24小時，殺死該大鼠，計算腫瘤的腫瘤，并根據(jù)代謝損害的程度，計算藥物的功效。表4顯示了試驗結(jié)果。如表中所示，把氨甲喋呤和表沒食子兒茶精沒食子酸酯結(jié)合服用顯著性降低了腫瘤的重量。
表4組大鼠數(shù)劑量 腫瘤重量 抑制率 p值mg/kg 克±SD (％)對照組 10 -2.13±0.58- -MTX 10 3.0i.p.×7 1.00±0.18 53.1 ＜0.01#EGCg10 230p.o.×7 1.76±0.72 17.4 ＞0.05#MTX+EGCg103.0i.p.×70.93±0.3156.3＞0.05*230p.o.×7MTX+EGCg103.0i.p.×70.82±0.4661.5＞0.05*460p.o.×7#與對照組比較 *與MTX比較i.p.腹膜內(nèi)給藥p.o.口服SD顯著性差異
權(quán)利要求
1.一種增強(qiáng)抗癌藥功效的方法，它包括把兒茶精和/或茶黃素與該抗癌藥一起給患者服用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的抗癌藥是抑制抗代謝產(chǎn)物藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的抗癌藥是阿糖胞苷或氨甲喋呤。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的兒茶精是由表沒食子兒茶精沒食子酸酯作為一種主要成分組成的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的兒茶精至少包括下列一種表沒食子兒茶精沒食子酸酯，表兒茶精沒食子酸酯和表沒食子兒茶精。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的茶黃素是由茶黃素雙沒食子酸酯作為一種主要成分組成的。
7.一種增強(qiáng)功效的抗癌藥，它基本上是由抗癌藥和兒茶精和/或茶黃素組成的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的抗癌藥，其中的抗癌藥腹膜內(nèi)給藥時是1-20mg/kg的量和兒茶精在腹膜內(nèi)給藥時是5-20mg/kg的量。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的抗癌藥，其中的抗癌藥腹膜內(nèi)給藥時是1-20mg/kg的量和茶黃素在腹膜內(nèi)給藥時是5-20mg/kg的量。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的抗癌藥，其中的抗癌藥腹膜內(nèi)給藥時是1-20mg/kg的量和兒茶精和/或茶黃素口服給藥時是100-1000mg/kg的量。
全文摘要
把兒茶精和/或茶黃素與抗癌藥尤其是抗代謝產(chǎn)物藥同時給患者服用來增強(qiáng)該抗癌藥功效的方法。
文檔編號A61P43/00GK1171238SQ9710236
公開日1998年1月28日 申請日期1997年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月18日
發(fā)明者程書鈞, 王德昌, 甄永蘇, 西野輔翼, 原征彥 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所, 三井農(nóng)林株式會社