專利名稱：局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種治療實體腫瘤的新藥局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑及其制備方法。
目前常用的許多治療腫瘤的措施，如化療、電療、免疫、光化學(xué)治療和放療等都和自由基生成有關(guān)。全身應(yīng)用自由基生成物常常引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。單獨應(yīng)用少量自由基生成物又可活化或誘導(dǎo)過氧化物歧化酶的活性及生物合成。后者除能促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移外，還可加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的藥物解毒功能及對其它治療的耐受能力。
本發(fā)明的目的在于將自由基生成物及過氧化物歧化酶抑制物同時包裝于高分子多聚物中，體內(nèi)放置后可在腫瘤局部緩慢釋放自由基生成物，因此在減少全身并發(fā)癥的同時選擇性地提高對腫瘤的殺傷效果，局部緩釋之過氧化物歧化酶抑制物可阻斷或破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)過氧化物歧化酶的生物合成及代謝過程，繼而選擇性地降低和破壞腫瘤細(xì)胞的自身保護(hù)機(jī)制，因此可以廣泛而有效地應(yīng)用于各種實體腫瘤的治療和輔助治療。
實驗證明，將自由基生成物與過氧化物歧化酶抑制物同時包裝于生物可溶性、可降解吸收的支持物中，除能選擇性地提高并延長局部藥物濃度，還可降低經(jīng)系統(tǒng)給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。局部緩釋之自由基生成物及過氧化物歧化酶抑制物均可直接殺死腫瘤細(xì)胞，也可增強(qiáng)其它療法(如放療、光療、熱療、免疫治療和系統(tǒng)化療等)的作用效果。二者同時作用于腫瘤局部具有明顯的協(xié)同作用，獲得了意想不到的效果。
本發(fā)明由自由基生成物、過氧化物歧化酶抑制物和支持物等組成。
本發(fā)明中的過氧化物歧化酶抑制物包括能夠直接和間接抑制各種過氧化物歧化酶的合成及生物活性的種種物質(zhì)，也包括能夠直接和間接抑制各種過氧化物歧化酶運(yùn)轉(zhuǎn)及作用效果的物質(zhì)，如二乙基二硫代氨基甲酸鹽(DDC)、鉻及三亞乙基四胺等。
本發(fā)明中的自由基生成物可為1.某些化療藥物，如阿霉素、道諾紅菌素、道諾霉素、爭光霉素、新治癌菌素、絲裂霉素C、放線菌素、氨茴霉素、鹽酸甲基芐胼、長春新堿、長春花堿、氨甲碟呤、環(huán)磷酰胺及其衍生物、瘤可寧、鉑類復(fù)合物、敏爾發(fā)蘭及其它蒽基化合物和氮芥類藥物等。
2.醌類化合物，如泛(半)醌、大黃素及其它蒽醌衍生物、苯醌及其衍生物如苯胺基甲氨基苯醌、維生素K3及石蓯蓉萘醌、吩嗪甲硫酸鹽、苯三酚以及生物合成的氨基乙酰丙酸等。
3.某些生物氧化反應(yīng)物質(zhì)，如黃嘌呤(或次黃嘌呤)/黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤脫氫酶、葡萄糖-葡萄糖氧化酶、維生素C/鐵氧化還原偶、次氯酸/髓過氧物酶、黃素氧化還原酶、輔酶I(II)氧化還原酶及醌氧化還原酶等。
4.釩類化合物，如釩酸鹽、鄰釩酸鹽以及菲咯啉釩復(fù)合物等。
5.某些自由基及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物，如丙烯醛、α-不飽和醛及β-不飽和醛等。
6.不飽和脂肪酸，如十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亞麻酸及γ-亞麻酸等。
7.某些酶及蛋白合成抑制劑，如鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑如苯氨基喹啉二酮等；蛋白合成抑制劑如放線菌酮、吐根堿、茴香霉素及嘌呤霉素等。
8.自由基生成增強(qiáng)劑，如N-乙酰半胱氨酸、細(xì)胞色素、鹽酸異名嗎啉代及亞硝基乙酰青霉胺等。
9.吡啶類化合物，如百草枯等。
本發(fā)明中的支持物由有機(jī)溶劑和高分子多聚物組成，其中有機(jī)溶劑可選用二氯甲烷和二甲基甲酰胺等；高分子多聚物可選用高分子乳酸、芝麻油及果胨等。
本發(fā)明局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑制備技術(shù)的特點在于將高分子多聚物(按照一定比例)溶解于有機(jī)溶劑中，同時或混勻后加入一定量的自由基生成物及過氧化物歧化酶抑制物。充分混勻之后抽氣，待混合物呈半流質(zhì)狀態(tài)時加入少量乳化劑，混勻后轉(zhuǎn)入真空干燥器內(nèi)干燥；干燥后立即成形并消毒分裝。含藥物的高分子多聚物可制成各種形狀。高分子多聚物中的自由基生成物及過氧化物歧化酶抑制物含量以5％～50％為宜，自由基生成物和過氧化物歧化酶抑制物的比例因不同藥物而定，可從1∶2-2∶1。
本發(fā)明的最終產(chǎn)物為生物可容性、可降解吸收的固體產(chǎn)品，其制備技術(shù)的工藝流程如下
本發(fā)明制成藥物緩慢釋放劑通過以下實施例進(jìn)一步加以說明。
實施例1分子量為50000的乳酸100毫克二甲基甲酰胺30毫升二乙基二硫代氨基甲酸鹽 20毫克百草枯 20毫克將之按上述工藝流程制成局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑。
實施例2分子量為80000的乳酸 80毫克二甲基甲酰胺30毫升二乙基二硫代氨基甲酸鹽 20毫克百草枯 20毫克將之按上述工藝流程制成局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑。
實施例3分子量為20000的乳酸 40毫克分子量為50000的乳酸 40毫克二甲基甲酰胺30毫升二乙基二硫代氨基甲酸鹽 20毫克瘤可寧 20毫克將之按上述工藝流程制成局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑。
將上述制劑放置在腫瘤局部大大提高對腫瘤的治療效果，同時降低了全身毒性反應(yīng)。本發(fā)明將含1毫克二乙基二硫代氨基甲酸鹽和1毫克百草枯的多聚物放置在大白鼠腦腫瘤局部，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效率為100％，治愈率為50％，而只含1毫克二乙基二硫代氨基甲酸鹽或1毫克百草枯的多聚物單獨應(yīng)用時，其治愈率分別為40％和30％。在治療過程中未見因藥物聯(lián)合而引起的明顯不良反應(yīng)。含1毫克二乙基二硫代氨基甲酸鹽和1毫克百草枯的多聚物治療大白鼠肝臟腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效率和治愈率均較單獨應(yīng)用時高，但不良反應(yīng)未見明顯增強(qiáng)。
本發(fā)明以選擇性地降低和破壞腫瘤細(xì)胞的自身保護(hù)機(jī)制為基礎(chǔ)，為各種原發(fā)及轉(zhuǎn)移實體腫瘤的治療和輔助治療提供了一種新的理論和方法。
本發(fā)明還提供了一種新的增強(qiáng)許多療法(如放療、光療、熱療、免疫治療和系統(tǒng)化療等)作用效果的輔助措施。
權(quán)利要求
1.一種治療實體腫瘤的局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑，其特征在于該制劑由過氧化物歧化酶抑制物、自由基生成物和高分子多聚物等成份，按一定比例配制成各種形狀，如顆粒樣、球形、塊狀或模樣；其中過氧化物歧化酶抑制物與自由基生成物含量以5％-50％為宜，自由基生成物與過氧化物歧化酶抑制物的比例為2∶1～1∶2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑，其特征在于該制劑中含一種或數(shù)種自由基生成物與一種或數(shù)種過氧化物歧化酶抑制物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑，其特征在于該抑制劑所含過氧化物歧化酶抑制物包括能夠直接和間接抑制各種過氧化物歧化酶的合成及生物活性的物質(zhì)和能夠直接或間接抑制各種過氧化物歧化酶運(yùn)轉(zhuǎn)及作用效果的物質(zhì)如二乙基二硫代氨基甲酸鹽(DDC)、鉻及三亞乙基四胺等；自由基生成物可選用①某些化療藥物或原料藥如阿霉素、道諾紅菌素等；②醌類化合物如泛醌、大黃素、苯醌等；③某些生物氧化反應(yīng)物質(zhì)如黃嘌呤、黃嘌呤氧化酶等；④釩類化合物如釩酸鹽、鄰釩鹽以及菲咯啉釩復(fù)合物等；⑤某些自由基及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物如丙烯醛等；⑥高不飽和脂肪酸如十八碳四烯酸、二十碳四烯酸等；⑦某些酶及蛋白合成抑制劑如鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑、苯氨基喹啉二酮、放線菌酮等；⑧自由基生成增強(qiáng)劑如N-乙酰半胱氨酸、細(xì)胞色素等；⑨吡啶類化合物如百草枯等。
全文摘要
局部緩釋過氧化物歧化酶抑制劑,由高分子多聚物及包于其中的自由基生成物和過氧化物歧化酶抑制物組成。該制劑體內(nèi)放置后可提高腫瘤局部自由基濃度,還可選擇性地降低和清除腫瘤細(xì)胞內(nèi)過氧化物歧化酶的保護(hù)機(jī)制及系統(tǒng)給藥所引起的全身毒性反應(yīng)。局部緩釋之藥物也可使其它療法的作用加強(qiáng)并更具選擇性,因此具有很大的臨床應(yīng)用價值及經(jīng)濟(jì)和社會效益。
文檔編號A61K31/44GK1194830SQ9710574
公開日1998年10月7日 申請日期1997年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月28日
發(fā)明者孔慶忠 申請人:孔慶忠