專利名稱：一種用于戒毒、止痛的藥物制劑及制備方法
毒品濫用已成為世界的一大公害。其中尤以阿片類、海洛因?yàn)樯酢Ｄ壳?，?guó)內(nèi)外使用的戒毒藥主要分為兩類阿片類和非阿片類化合物。阿片類化合物中應(yīng)用最廣泛的是阿片受體弱激動(dòng)劑美沙酮。但是該藥使用后，患者在脫癮后常易引起對(duì)美沙酮的依賴，而且有成為毒品代用品的危險(xiǎn)。非阿片類戒毒藥不會(huì)產(chǎn)生上述依賴作用，但是控制癥狀不夠徹底，不良反應(yīng)也較明顯。蛇毒作為鎮(zhèn)痛藥已引起廣泛重視，如美國(guó)Ruzhuehen等在Life Science發(fā)表了眼鏡蛇毒產(chǎn)品Cobrotoxin與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的比較。我國(guó)昆明動(dòng)物所熊郁良等研制的“克痛寧”產(chǎn)品，經(jīng)臨床應(yīng)用證明對(duì)坐骨神經(jīng)痛、癌癥疼痛等具有較好的鎮(zhèn)痛作用，且不產(chǎn)生耐受性和成癮性。1989年，他們發(fā)現(xiàn)“克痛寧”可用作戒毒，它不僅可減輕藥物成癮者戒斷癥狀，而且還可以提高患者的性功能和免疫功能，1993年已申請(qǐng)專利。專利公開號(hào)CN104096A。昆明醫(yī)學(xué)院藥物依賴中心楊良等應(yīng)用克痛寧對(duì)海洛因成癮患者進(jìn)行治療取得較好效果。但由于克痛寧起效慢，注射給藥不方便，難于長(zhǎng)期給藥。本發(fā)明在克痛寧的基礎(chǔ)上研制出新的復(fù)方克痛寧藥物制劑，不僅彌補(bǔ)克痛寧起效慢的缺點(diǎn)，使主輔藥產(chǎn)生協(xié)同作用，而且降低了毒性。
本發(fā)明提供一種用于戒毒、止痛的藥物制劑，其特正在于該制劑是由蛇毒配伍藥作為活性成份與藥用載體制成的復(fù)方制劑(復(fù)方克痛寧)，其中可以按含活性成份為0.01-100％與含藥用載體為99.99-0％的任意配比制成100％的組成；并且其中活性成份可以按含蛇毒0.01-100％與含一種或幾種止痛藥為99.99-0％的任意配比制成100％的活性成份組成。
本發(fā)明的活性成份蛇毒是眼鏡蛇科、海蛇科、蝮亞科蛇毒神經(jīng)毒或變性、變構(gòu)神經(jīng)毒或?yàn)槿斯ず铣善贰⒒钚云瑪嗉盎蚬こ坍a(chǎn)品。止痛藥為曲馬多、布洛芬、三唑侖、氯丙嗪、顱痛定、安定或東良菪等。
本發(fā)明的另一目的是提供了一種用于戒毒、止痛的藥物制劑的制備方法，其特征在于該方法為先將配伍藥與填充劑及崩解劑微晶纖維混勻，加入粘合劑制軟材10min，過篩后干燥，再過篩整粒，另取神經(jīng)毒及其稀釋劑混勻后過篩，與上述顆?；靹?，再加入潤(rùn)滑劑，混勻后壓片制成片劑，或以其它常規(guī)方法制成溶液劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或丸劑。
本發(fā)明所述的藥用載體為藥用制劑常規(guī)載體。Ⅰ本發(fā)明的戒毒、止痛藥物制劑(復(fù)方克痛寧)的藥效試驗(yàn)如下1、復(fù)方克痛寧的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)材料1．小白鼠昆明種，體重20±2g，雌性。
大白鼠；Wistar，體重150±20g，雄性。
以上動(dòng)物均由中科院昆明動(dòng)物研究所動(dòng)物中心提供2．復(fù)方克痛寧和空白片由珠海麗寶生化廠提供，批號(hào)960101。配制方法，將復(fù)方克痛寧片和空白片分別置于研缽中，加入少許吐溫80，研磨成混懸液，加生理鹽水稀釋到規(guī)定體積。
3．鹽酸嗎啡由青海制藥廠提供，批號(hào)880510。試驗(yàn)方法與結(jié)果1．小白鼠熱板法(1)雌性小鼠160只，隨機(jī)分成空白對(duì)照組、嗎啡組，口服復(fù)方克痛寧片低、中、高三個(gè)劑量組和腹腔注射復(fù)方克痛寧低、中、高三個(gè)劑量組共計(jì)8組，每組20只。以小鼠踢腿，舐后足等作為痛反應(yīng)指標(biāo)，給藥前痛閾值超達(dá)20秒者棄去不用，給藥后超過60秒者以60秒計(jì)，熱板溫度55±0.5℃，室溫為16±1℃，結(jié)果見表1。
表1復(fù)方克痛寧片的鎮(zhèn)痛作用(小鼠熱板法)(n=20
P＜0.05**P＜0.01與0分鐘比較從表1可知，口服和腹腔注射復(fù)方克痛寧均能明顯延長(zhǎng)痛反應(yīng)時(shí)間，并顯劑量依賴關(guān)系，其作用起效時(shí)間為30分鐘，作用峰值時(shí)間為4-6小時(shí)，其作用維持到給藥后24小時(shí)，以口服給藥后30分鐘痛反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)一倍以上者為有效鼠數(shù)，以機(jī)率單位法計(jì)算，口服復(fù)方克痛寧片的ED50為58.21(33.88-82.54)mg/kg。
2、大鼠K+透入法雄大鼠50只，隨機(jī)分成空白對(duì)照組、嗎啡組和復(fù)方克痛寧片低、中、高三個(gè)劑量共計(jì)5組，每組10只。用K+-4型測(cè)痛儀測(cè)定其尾部痛閾，以大鼠掙扎并發(fā)出高調(diào)凄厲的嘶叫聲時(shí)的電流值為其痛閾，測(cè)定前預(yù)測(cè)試三次，淘汰反應(yīng)過敏或遲鈍大鼠。觀察給藥后痛閾的變化，結(jié)果見表2。
表2復(fù)方克痛寧片的鎮(zhèn)痛作用(大鼠K+透入法)(n=10)<
P＜6.05**P＜0.01與0分鐘比較從以上結(jié)果可知，口服復(fù)方克痛寧片可明顯提高其痛反應(yīng)閾值，并呈劑量依賴關(guān)系，其作用起效時(shí)間為給藥后30分，峰值時(shí)間在給藥后120分，作用可維持至給藥后24小時(shí)，說明復(fù)方克痛寧片具有明顯鎮(zhèn)痛作用。
由小鼠熱板法和大鼠K+透入法，試驗(yàn)表明口服和注射復(fù)方克痛寧均可明顯提高其痛反應(yīng)閾值，并呈劑量依賴關(guān)系。其特點(diǎn)是不僅起效快(給藥后30分起效)，維持時(shí)間長(zhǎng)(24小時(shí))，而且不產(chǎn)生耐受性和身體依賴性(見依賴性實(shí)驗(yàn)結(jié)果)。2、復(fù)方克痛寧對(duì)嗎啡依賴動(dòng)物戒斷作用的研究實(shí)驗(yàn)材料一、動(dòng)物1、小白鼠昆明種，體重20±2g2、大白鼠Wistar，體重200±20g3、猴體重3-5kg以上動(dòng)物均由昆明動(dòng)物所動(dòng)物中心提供。二、受試藥物1、復(fù)方克痛寧片由珠海麗寶生化廠提供，批號(hào)960101。配制方法，將復(fù)方克痛寧片和空白片分別置于研缽中，加入少許吐溫-80，研磨成混懸液，加生理鹽水稀釋至規(guī)定體積。
2、鹽酸嗎啡；由青海制藥廠提供，批號(hào)880510。
3、納絡(luò)酮由Sigma公司提供。
4、空白對(duì)照片為不含藥物的空白片，由珠海寶麗生化廠提供。配制方法同復(fù)方克痛寧片。試驗(yàn)方法1、小鼠跳躍試驗(yàn)取小鼠80只，隨機(jī)分為4組即空白對(duì)照組、復(fù)方克痛寧片1、2、3組共4組。各組均腹腔注射嗎啡，給藥程序見表3，最后一次給嗎啡后的50分鐘，復(fù)方克痛寧片1、2、3組分別按58.21mg/kg、116.42mg/kg、232.84/kg劑量灌胃，此后30分鐘各組均腹腔注射納洛酮15mg/kg，觀察15分鐘內(nèi)小鼠跳躍次數(shù)及1小時(shí)體重變化，結(jié)果見表4。
2、大鼠催促試驗(yàn)取大鼠40只，隨機(jī)分為4組即空白對(duì)照組、復(fù)方克痛寧片1、2、3組共4組。各組均腹腔注射嗎啡，每天3次，給藥劑量為第一天10mg/kg/次、第2-3天20mg/kg/次、第4-10天30mg/kg/次?？瞻讓?duì)照組和復(fù)方克痛寧片1、2、3組于試驗(yàn)第八天起口服灌胃，每天一次，連續(xù)3次，給藥程序見表5。在最后一次腹腔注射嗎啡后8小時(shí)，腹腔注射納洛酮10mg/kg，觀察1小時(shí)內(nèi)的戒斷癥狀及體重改變，并對(duì)戒斷癥狀進(jìn)行評(píng)分。(見表5)3、嗎啡依賴猴自然戒斷試驗(yàn)取獼猴6只，體重3-5kg，隨機(jī)分為2組，即空白對(duì)照組和復(fù)方克痛寧片組，各組動(dòng)物均每天2次皮下注射嗎啡，21天內(nèi)嗎啡劑量由2.5mg/kg遞增至25mg/kg，此后按此劑量維持90天，至試驗(yàn)結(jié)束。
在試驗(yàn)81天起用摻食法分別在兩組食物中加空白對(duì)照片和復(fù)方克痛寧片，復(fù)方克痛寧片給藥劑量81-82天為13.97mg/kg/天；第83-84天為27.94mg/kg/天；第85-86天為55.88mg/kg/天；第87-88天為111.76mg/kg/天；第89天為223.52mg/kg/天，對(duì)照組則給空白對(duì)照片。第90天停藥后觀察各組情況變化。試驗(yàn)結(jié)果1、小鼠跳躍試驗(yàn)
表3小鼠跳躍試驗(yàn)嗎啡給藥程序<
表4、復(fù)方克痛寧片對(duì)嗎啡依賴小鼠跳躍試驗(yàn)的影響
P＜0.01空白組比較。
從表4可知，復(fù)方克痛寧片組小鼠經(jīng)納絡(luò)酮催促后，與空白對(duì)照組比較跳躍次數(shù)及體重減輕程度均有顯著性差異(P＜0.05)，提示復(fù)方克痛寧片對(duì)嗎啡依賴小鼠具有減輕其戒斷癥狀作用。2、大鼠催促試驗(yàn)
表5、復(fù)方克痛寧片對(duì)嗎啡依賴大鼠催促試驗(yàn)的影響
**P＜0.01與生理鹽水組比較。
實(shí)驗(yàn)中，各組嗎啡致大鼠依賴后，用納絡(luò)酮催促結(jié)果發(fā)現(xiàn)空白對(duì)照組大鼠表現(xiàn)為高度激惹、腹瀉、流涎、咬牙、異常姿勢(shì)及體重明顯減輕，其戒斷癥狀評(píng)分(表5)明顯高于復(fù)方克痛寧片各組(P＜0.01)，復(fù)方克痛寧片各組在停用馬啡后，見輕微流淚、腹瀉、流涎及體重減輕。結(jié)果提示復(fù)方克痛寧片對(duì)嗎啡依賴大鼠有減輕其戒斷癥狀作用。
3、嗎啡依賴猴自然戒斷試驗(yàn)各組在停用嗎啡后，空白對(duì)照組在停用嗎啡3小時(shí)后出現(xiàn)明顯癥狀，主要表現(xiàn)為煩燥不安、咬籠、咬鏈條、陣發(fā)性震顫、流涎，3小時(shí)后2只猴出現(xiàn)腹瀉，癥狀持續(xù)2-3小時(shí)，以后每1-3小時(shí)反復(fù)出現(xiàn)，到72小時(shí)出現(xiàn)嗜睡躺臥，體重下降0.7-0.9kg，一只猴死亡。而復(fù)方克痛寧片組則在停用嗎啡后出現(xiàn)輕度煩燥不安、嘶叫、流淚，1只猴出現(xiàn)腹瀉，以上癥狀均較空白對(duì)照組輕，5小時(shí)后癥狀基本消失，72小時(shí)后體重下降0.3-0.4kg。結(jié)論1、小鼠跳躍試驗(yàn)當(dāng)口服本品總量為小鼠鎮(zhèn)痛ED50的1-4倍時(shí)，可明顯減輕依賴嗎啡小鼠的跳躍次數(shù)和體重減輕程度，明顯低于空白對(duì)照組(P＜0.05)。
2、大鼠催促試驗(yàn)當(dāng)口服本品總量為大鼠鎮(zhèn)痛ED50的4.5-18倍時(shí)，其戒斷癥狀評(píng)分及體重減輕程度明顯低于空白對(duì)照組(P＜0.01)。
3、嗎啡依賴猴自然戒斷試驗(yàn)當(dāng)口服本品總量為猴鎮(zhèn)痛DE50的26倍時(shí)，其出現(xiàn)的戒斷癥狀及體重減輕程度明顯低于空白對(duì)照組。
總之，通過小鼠跳躍試驗(yàn)，大鼠催促試驗(yàn)和嗎啡依賴猴自然戒斷試驗(yàn)均證實(shí)本品可明顯緩解嗎啡依賴動(dòng)物所出現(xiàn)的戒斷癥狀。11本發(fā)明的戒毒、止痛藥物制劑(復(fù)方克痛寧)的藥理研究結(jié)果如下實(shí)驗(yàn)材料一、動(dòng)物1、小鼠昆明種，體重20±2g，雌雄各半。
2、大鼠Wistar大鼠，體重200±20g，雌雄各半。
以上動(dòng)物均由昆明動(dòng)物所動(dòng)物中心提供。二、受試藥物復(fù)方克痛寧片和空白片均由珠海麗寶生化廠提供，批號(hào)960101。配制方法，將復(fù)方克痛寧片和空白片分別置于研缽中，加少量吐溫80，研磨成混懸液，加生理鹽水稀釋到規(guī)定體積。方法與結(jié)果1、對(duì)大鼠頸動(dòng)脈平均血壓(MBP)、心電圖(ECG)、心率(HR)及呼吸(R)的影響大鼠30只，雌雄各半，體重200±20g，分成空白對(duì)照組、復(fù)方克痛寧片41.2和123.6mg/kg組，每組10只。ip3％戊巴比妥鈉45-60mg/kg麻醉。仰位固定，插入氣管插管，右股動(dòng)脈導(dǎo)管(內(nèi)含肝素50U/ml生理鹽水)和經(jīng)食管入胃管。記錄MBP、ECG、HR和R，一起同步描記于RM-6000型多道生理記錄儀上。術(shù)后30min，各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)平穩(wěn)后，經(jīng)胃管給藥，觀察180min。比較對(duì)照組與復(fù)方克痛寧片組各項(xiàng)指標(biāo)的變化。結(jié)果得到復(fù)方克痛寧片41.2和123.6mg/kg均對(duì)大鼠的MBP、ECG、HR、呼吸頻率和幅度無明顯影響(表6、7)。表明復(fù)方克痛寧片在此劑量范圍對(duì)大鼠的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)無影響。
表6復(fù)方克痛寧片對(duì)大鼠MBP(kPa)、HR(次/min)、R(次/min)的影響(x±SD)
P均＞0.05，與空白對(duì)照組比較；各組n=10表7復(fù)方克痛寧片對(duì)大鼠心電圖的影響(x±SD)
P均＞0.05，與空白對(duì)照組比較各組n=10
2、對(duì)小鼠行為、活動(dòng)的影響小鼠60只，體重20±2g，雌雄各半，分為3組，每組小鼠20只。各組給藥情況見表8。各組均灌胃給藥1次，分別于給藥前和給藥后30min，先按Irwin行為分級(jí)法對(duì)小鼠評(píng)分。繼之將小鼠置于與YSD-4型藥理生理多用儀相連的平板計(jì)數(shù)盒內(nèi)，讓其先適應(yīng)1min。然后，連續(xù)5min記錄其自發(fā)活動(dòng)數(shù)。結(jié)果得到1)各組鼠Irwin評(píng)分均得0分(即行為正常)。2)復(fù)方克痛寧片對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)沒有明顯影響，與空白對(duì)照組比較無明顯差異(P＞0.05)(見表8)，表明復(fù)方克痛寧片對(duì)小鼠的行為和活動(dòng)沒有明顯影響。
表8復(fù)方克痛寧片對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)情況的影響
0.05，與對(duì)照組比較；各組n=20小結(jié)1、復(fù)方克痛寧片41.2和123.6mg/kg(灌胃)對(duì)大鼠MBP、ECG、HR、呼吸頻率和幅度無影響。
2、復(fù)方克痛寧片58.2和174.6mg/kg(灌胃)對(duì)小鼠的行為和活動(dòng)沒有明顯影響。Ⅲ、本發(fā)明的戒毒、止痛藥物制劑(復(fù)方克痛寧)的依賴性試驗(yàn)結(jié)果如下實(shí)驗(yàn)材料1、受試動(dòng)物小白鼠昆明種，體重20±2g，大白鼠，體重250g±50g；獼猴，體重3-5kg，均由中科院昆明動(dòng)物所提供。
2、受試動(dòng)物(1)復(fù)方克痛寧片批號(hào)960101，由麗寶生化廠提供，配制方法將復(fù)方克痛寧片置于研缽中，加入少許吐溫-80，研磨成混懸液，加生理鹽水稀釋到規(guī)定刻度。在實(shí)驗(yàn)過程中現(xiàn)配，并隨大鼠體重的增長(zhǎng)而調(diào)整給藥體積。
(2)鹽酸嗎啡批號(hào)；880510，由青海制藥廠提供。
(3)納絡(luò)酮由Sigma公司提供。
(4)空白對(duì)照片；為不含藥物的空白片，由珠海麗寶生化廠提供?？瞻讓?duì)照組配制方法同復(fù)方克痛寧片。實(shí)驗(yàn)方法1、鎮(zhèn)痛作用耐受性雌性鼠40只，體重20±2g。分為兩組，分別每日ip嗎啡7.5mg/kg和po復(fù)方克痛寧片45.1mg/kg，每次給藥后60分鐘熱板法測(cè)痛一次，連續(xù)給藥7天，觀察兩組每天給藥后的變化。
2、小鼠跳躍實(shí)驗(yàn)取雌性小鼠100只，隨機(jī)分為5組，即空白對(duì)照組，曲馬多組、復(fù)方克痛寧片1、2組及嗎啡等5組。各組給藥程序見表1。各組最后一次給藥3小時(shí)后腹腔注射納絡(luò)酮15mg/kg，觀察15分鐘內(nèi)小鼠跳躍次數(shù)及1小時(shí)體重變化。
3、大鼠催促實(shí)驗(yàn)取大鼠50只，隨機(jī)分為5組，即空白對(duì)照組，曲馬多組，復(fù)方克痛寧片1、2組及嗎啡組等5組，各組給藥程序見表3。各組最后一次給藥4小時(shí)后，腹腔注射納絡(luò)酮4mg/kg。觀察1小時(shí)內(nèi)戒斷癥狀及體重改變。對(duì)戒斷癥狀進(jìn)行評(píng)分。
4、大鼠自然戒斷實(shí)驗(yàn)取大鼠30只，體重150g左右，雌雄各半，隨機(jī)分為3組，即空白對(duì)照組，嗎啡組和復(fù)方克痛寧片組。每天給藥三次，共30天。給藥法如下(1)空白對(duì)照PO0mg/kg/次；(2)復(fù)方克痛寧片PO第一周12.5mg/kg/次；第二周25mg/kg/次；第三周50mg/kg/次；第22-30天75mg/kg/次；(3)嗎啡組ip第一周5mg/kg/次；第二周10mg/kg/次；第三周20mg/kg/次；第22-30天30mg/kg/次；觀察以上各組戒斷后一周內(nèi)體重改變。
5、猴自然戒斷實(shí)驗(yàn)取獼猴6只，雌雄兼用，體重3-5kg，隨機(jī)分為2組，即嗎啡組和復(fù)方克痛寧片組。嗎啡組第2天皮下注射嗎啡，21天內(nèi)嗎啡劑量由2.5mg/kg遞增至25mg/kg，此后比劑量維持至90天。復(fù)方克痛寧片每天2次口服，21天內(nèi)復(fù)方克痛寧片劑量由12.5mg/kg遞增至75mg/kg，此后按此劑量維持，第90天停藥后觀察各組的情況變化。結(jié)論1、小鼠鎮(zhèn)痛耐受性試驗(yàn)給小鼠口服本品45.1mg，連續(xù)給予7天，其鎮(zhèn)痛作用未見減弱。
2、小鼠跳躍試驗(yàn)當(dāng)口服本品總量為小鼠鎮(zhèn)痛ED50的31倍時(shí)，其小鼠跳躍次數(shù)及體重減輕程度明顯低于嗎啡組(P＜0.01)。
3、大鼠催促試驗(yàn)當(dāng)口服本品總量為大鼠鎮(zhèn)痛ED50的28.5倍時(shí)，與嗎啡組相比其戒斷評(píng)分有顯著性差異(P＜0.01)。
4、大鼠自然戒斷試驗(yàn)當(dāng)連續(xù)給大鼠口服本品30天，停藥后未見有戒斷癥狀產(chǎn)生，而嗎啡組則可見體重明顯減輕。
5、猴自然戒斷試驗(yàn)當(dāng)停用后，嗎啡組可見明顯的戒斷癥狀，而口服本品則未發(fā)現(xiàn)有戒斷癥狀產(chǎn)生。總之，采用鎮(zhèn)痛耐受性試驗(yàn)，小鼠跳躍試驗(yàn)、大鼠催促、大鼠自然戒斷和猴自然戒斷試驗(yàn)均證實(shí)本品可能是一個(gè)不產(chǎn)生耐受性和依賴性的藥物。Ⅳ本發(fā)明的戒毒、止痛藥物制劑(復(fù)方克痛寧)的動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)結(jié)果如下一、試驗(yàn)?zāi)康挠^察復(fù)方克痛寧片(口服和腹腔注射)一次給予小鼠后所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)和死亡情況。
二、試驗(yàn)材料；1、動(dòng)物選用18-22g健康昆明小鼠，雌雄各半，由中科院昆明動(dòng)物所動(dòng)物中心提供。
2、受試物復(fù)方克痛寧片，批號(hào)960101，由珠海麗寶生化廠提供。
三、試驗(yàn)方法將復(fù)方克痛寧片溶于含少量吐溫-80的生理鹽水中，按表中所列劑量隨機(jī)給動(dòng)物進(jìn)行口服灌胃和腹腔注射，給藥后觀察7天，記錄動(dòng)物毒性反應(yīng)情況和死亡動(dòng)物分布，死亡動(dòng)物及時(shí)進(jìn)行尸檢，記錄病變情況，并按Bliss方法計(jì)算LD50，結(jié)果見下表表9小鼠灌胃復(fù)方克痛寧片LD50測(cè)定
按BLiss方法計(jì)算其LD50及可信限為1000(599.6-1400.4)mg/kg。
表10小鼠腹腔注射復(fù)方克痛寧片LD50測(cè)定
按BLiss方法計(jì)算其LD50及95％可信限為134.276(111.14-157.412)mg/kg。
小鼠灌胃復(fù)方克痛寧片后，輕者僅表現(xiàn)為嗜睡作用等，以后逐漸恢復(fù)正常，連續(xù)觀察7天，未見死亡發(fā)生；重者出現(xiàn)呼吸困難，腹式呼吸明顯，隨后呼吸變淺，唇周及尾部明顯紫紺，以后小鼠停止呼吸，小鼠停止呼吸后，立即剖開胸腔，仍可見心跳動(dòng)，表明呼吸停止先于心臟停止，死亡多在第1-2天內(nèi)發(fā)生。死亡動(dòng)物作病理檢查，未見臟器存異常情況。腹腔注射復(fù)方克痛寧片后，其中毒癥狀和口服給藥基本一致，不同的是發(fā)作時(shí)間短，程度重一些而已。
Ⅴ本發(fā)明的戒毒、止痛藥物制劑(復(fù)方克痛寧)的動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果如下復(fù)方克痛寧片對(duì)大鼠長(zhǎng)期毒性研究，設(shè)正常對(duì)照、復(fù)方克痛寧片75.2、1504和300.8MKD(即mg/kg體重·day)4個(gè)組，用藥劑量分為人用量的40、80、160倍。每組20只大鼠(雌雄各半)，每天口服給藥一次，連續(xù)口服60天。用不等濃度容量給藥法。
試驗(yàn)動(dòng)物分二批活殺(藥后60天和停藥后20天)，觀察動(dòng)物一般臨床表現(xiàn)、體重、進(jìn)食量、血象、血液生化、凝血時(shí)間和組織病理指標(biāo)等。
式驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)照組和復(fù)方克痛寧片75.2和150.4MKD組動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)期間活動(dòng)好、進(jìn)食量、體重增長(zhǎng)正常、外周血象、血清生化、組織病理均無明顯改變，提示大鼠復(fù)方克痛寧片75.2和150.4mkd連續(xù)2個(gè)月是安全的。
復(fù)方克痛寧片300.8MKD組動(dòng)物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)在進(jìn)食量減少，體重增長(zhǎng)減緩，血紅蛋白減少，血細(xì)胞升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶升高及肝小葉細(xì)胞中出現(xiàn)空泡變性的病理改變。上述變化在停藥后20天均能恢復(fù)正常。
本發(fā)明的戒毒、止痛藥物制劑(復(fù)方克痛寧)與克痛寧對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛作用比較結(jié)果如下表11克痛寧片、布洛芬與布洛芬+克痛寧對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛作用比較(小鼠扭體法)n20<
>*P＜0.05,**P＜0.01為布洛芬與布洛芬+克痛寧組比較。
#P＜0.05，##P＜0.01為克痛寧與布洛芬+克痛寧組比較。
表12布洛芬、曲馬多與布洛芬+曲馬多對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛作用比較(小鼠扭體法)n=20<
>*P＜0.05,**P＜0.01為布洛芬與布洛芬+曲馬多組比較。
＃P＜0.05,##P＜0.01為同馬多與布洛芬+曲馬多組比較。
表13曲馬多、克痛寧、布洛芬與復(fù)方克痛寧對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛作用比較(小鼠扭體法)n=20
P＜0.05,**P＜0.01與復(fù)方克痛寧組比較。
在相同劑量情況下兩藥合用，即曲馬多+克痛寧，布洛芬+克痛寧和曲馬多+布洛芬均強(qiáng)于單一用藥組(P＜0.05-0.01)，而復(fù)方克痛寧片又明顯強(qiáng)于兩藥合用，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)復(fù)方克痛寧的作用起效時(shí)間較克痛寧明顯提前，提示復(fù)方克痛寧片鎮(zhèn)痛作用迅速，三藥之間存在鎮(zhèn)痛協(xié)同作用。Ⅵ本發(fā)明的戒毒、止痛藥物制劑(復(fù)方克痛寧)的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果如下取本品3批，45℃條件下放置10天，其性狀、硬度、溶出度、含量均無明顯變化；在光照(300LX)、相對(duì)濕度75％條件下放置10天，除外觀出現(xiàn)吸潮膨脹，硬度下降，微生物限度未檢外，其余各項(xiàng)均明顯變化；在上市包裝條件下，相對(duì)濕度92.5％條件下放置10天，40℃條件下放置3個(gè)月進(jìn)行加速試驗(yàn)，其性狀、硬度、溶出度、微生物限度、含量均無明顯變化；室溫放置8個(gè)月各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)未見明顯變化。一、影響因素試驗(yàn)取本品按下列條件放置規(guī)定時(shí)間后，按資料4及資料17的方法考查與穩(wěn)定性有關(guān)的項(xiàng)目。
1、光照試驗(yàn)取本品50片平鋪于培養(yǎng)皿中，置澄明度燈檢臺(tái)下，片劑表面照度為30001x，光照10天。
注因樣品是在自然環(huán)境中，相對(duì)濕度在60-80％之間變動(dòng)，因此因吸潮原因，硬度下降，微生物限度未檢。
2、高溫；(1)取本品置60℃烘箱中放置10天，片面出現(xiàn)透明斑點(diǎn)，經(jīng)查實(shí)，是由于布洛芬熔點(diǎn)低(74.5-77.5℃)發(fā)生熔融現(xiàn)象所致。因此放棄60℃試驗(yàn)條件。
(2)取本品置45℃烘箱中放置10天
3、高濕度試驗(yàn)(1)取本品50片鋪于培養(yǎng)皿中，置盛有飽和氯化鈉的干燥器中(相對(duì)濕度75％)放置10天。
取本品上市藥品包裝在40℃溫度條件下，進(jìn)行3個(gè)月加速試驗(yàn)。
三、室溫留樣觀察取本品在上市藥品包裝條件下，于室溫自然條件下放置8個(gè)月。
四、結(jié)論以上試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在45℃條件下放置10天，其性狀、硬度、溶出度、含量均無明顯變化；在光照(3000LX)、相對(duì)濕度75％條件下放置10天，除在外觀出現(xiàn)吸潮膨脹、硬度下降、微生物限度未檢外，其余各項(xiàng)均無明顯變化；在上市包裝條件下，相對(duì)濕度92.5％條件下放置10天，40℃條件下放置3個(gè)月進(jìn)行加速試驗(yàn)，其性狀、硬度、溶出度、微生物限度、含量均無明顯變化；室溫放置8個(gè)月各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)未見明顯變化。Ⅶ本發(fā)明的戒毒、止痛藥物制劑(復(fù)方克痛寧)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)數(shù)據(jù) 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 項(xiàng)目結(jié)論樣品1 樣品2 樣品3[性狀] 白色片；白色片；白色片； 白色片 均符合規(guī)定[鑒別](1) 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致 均符合規(guī)定(2) 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致 均符合規(guī)定(3) 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致 均符合規(guī)定[檢查]溶出度98％96％ 99％ ≥70％ 均符合規(guī)定含量均勻度 均符合規(guī)定微生物限度 均符合規(guī)定[含量測(cè)定]克痛寧(μg/片)144； 150；147 128-192 均符合規(guī)定布洛芬(mg/片) 48.1； 49.0； 48.6 45-55 均符合規(guī)定鹽酸曲馬多25.3； 24.8； 25.8 22.5-27.5 均符合規(guī)定(mg/片)結(jié)論本品三批樣品按臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。Ⅷ本發(fā)明的戒毒、鎮(zhèn)痛藥物制劑臨床療效觀察結(jié)果如下材料與方法1、觀察對(duì)象為同期入院手術(shù)病人，共58例，男性42例，女性16例，年齡18-72歲。包括闌尾切除術(shù)13例，疝修補(bǔ)術(shù)9例，痔瘺及肛周膿腫手術(shù)12例，甲狀腺包塊切除術(shù)8例，腹部手術(shù)8例(包括小腸切除術(shù)2例，結(jié)腸切除術(shù)3例，胃大部份切除術(shù)2例，膽囊切除術(shù)1例)，直腸癌根治術(shù)5例，乳腺包塊切除術(shù)2例及背部脂肪瘤切除術(shù)1例。所有病人全身情況尚可，無并發(fā)癥，術(shù)前肝腎功能正常。術(shù)后有中至重度疼痛，術(shù)后在鎮(zhèn)痛治療前6小時(shí)內(nèi)未用其它鎮(zhèn)痛藥，且能合作評(píng)價(jià)疼痛程度。未包括有不同藥物濫用史者，藥物過敏史者，哺育期婦女。2、藥物方案全組病人按雙盲法抽象表分為治療組(復(fù)方克痛寧組)32例及對(duì)照組(杜冷丁組)26例。治療組給予口服或含服復(fù)方克痛寧2片，對(duì)照組給予肌注杜冷丁50mg。
復(fù)方克痛寧片由中科院昆明動(dòng)物研究所提供，杜冷丁為沈陽(yáng)第一制藥廠生產(chǎn)，針劑100mg/支。3、觀察方法每例病人治療前均全面檢查包括記錄病史、體征、明確診斷、病情、手術(shù)方式、疼痛程度、疼痛部位及性質(zhì)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)(WBC、RBC、PLT)，肝腎功能及免疫球蛋白、E玫瑰花結(jié)、T淋巴細(xì)胞亞群等體液、細(xì)胞免疫指標(biāo)。
在患者術(shù)后麻醉作用消失后，并主訴疼痛較重時(shí)測(cè)量其疼痛值，按其組別給予復(fù)方克痛寧2片或肌注杜冷丁50mg，用藥后詢問方式記錄藥物起效時(shí)間、鎮(zhèn)痛維持時(shí)間及疼痛減輕的程度，以及用藥后的副作用。待病人服藥后疼痛量大程度緩解時(shí)再次復(fù)查血常規(guī)，肝腎功能及免疫指標(biāo)。4、鎮(zhèn)痛效果的觀察采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)及101數(shù)字評(píng)分法(NRS-101)相結(jié)合的辦法測(cè)定疼痛值，即在一根有0-100共101個(gè)點(diǎn)的直尺上讓病人依據(jù)自己的疼痛程度在尺上相應(yīng)的位置指出，醫(yī)生根據(jù)其對(duì)應(yīng)的點(diǎn)數(shù)作為患者此刻的疼痛值，并按下述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)0-25無痛或輕微疼痛；26-50輕度疼痛，可忍受，不影響睡眠；51-75中度疼痛，睡眠受影響；75-100強(qiáng)烈而持續(xù)的疼痛。
鎮(zhèn)痛效果療效標(biāo)準(zhǔn)為無效——與治療前相比無變化。輕度緩解，疼痛有所減輕，緩解后疼痛值仍在51-75之間，仍需止痛藥物治療；中度緩解，疼痛明顯減輕，緩解后疼痛值在26-50之間，可以忍受。完全緩解，基本消失或僅輕微疼痛，緩解后疼痛值＜25。5、資料分析所有臨床資料經(jīng)整理分析后，將復(fù)方克痛寧片與杜冷丁在藥物起效時(shí)間，鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛維持時(shí)間昅毒副作用進(jìn)行比較，通過X2及t檢驗(yàn)，計(jì)算其差異的顯著性。
結(jié)果1、療效本組58例術(shù)后中重度疼痛應(yīng)用復(fù)方克痛寧和杜冷丁后總的結(jié)果見表14。
表14復(fù)方克痛寧與杜冷丁治療重度疼痛的結(jié)果
由表14可以看出，復(fù)方克痛寧與杜冷丁組對(duì)術(shù)后中重度疼痛總的緩解率分別達(dá)90.62％及92.30％，達(dá)中度及及完全緩解率者分別為81.26％(26/23),88.46％(23/26)，二者無明顯差異，說明復(fù)方克痛寧止痛效果與杜冷丁相似，具有良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。其中，復(fù)方克痛寧治療組中痔瘺手術(shù)病人共10例中，僅4例術(shù)后疼痛緩解較佳，6例屬無效或輕度緩解，而同組病例中其它病人均達(dá)到中度及完全緩解，說明復(fù)方克痛寧片對(duì)于痔瘺手術(shù)后止痛效果欠佳。杜冷丁對(duì)照組3例無效或輕度緩解中為2例痔瘺病人及一例胃癌根治術(shù)后病人。另外，在復(fù)方克痛寧組5例甲狀腺切除術(shù)病人中，有3例訴傷口疼痛及頭痛，經(jīng)口服復(fù)方克痛寧片后，均訴傷口疼痛完全緩解，但頭痛明顯緩解。2、鎮(zhèn)痛特點(diǎn)表15復(fù)方克痛寧與杜冷丁鎮(zhèn)痛特點(diǎn)比較
表15表明，復(fù)方克痛寧組與杜冷丁組在降低患者疼痛值，服藥后起效時(shí)間及鎮(zhèn)痛維持時(shí)間方面無明顯差異，提示復(fù)方克痛寧同樣具有止痛效果好，起效迅速，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。3、毒副作用32例應(yīng)用復(fù)方克痛寧止痛患者，用藥后無一例出現(xiàn)惡心、嘔吐發(fā)熱，心悸，皮診等毒副作用，而26例杜冷丁組中有2例出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐、頭昏、出汗、心悸等，但均未經(jīng)特殊處理。復(fù)方克痛寧治療組用藥前后免疫指際無明顯變化，見表16。
表16復(fù)方克痛寧組用藥前后免疫指標(biāo)變化
0.05表16表明服用復(fù)方克痛寧后對(duì)機(jī)體免疫功能無明顯影響。
全組病例中用藥前后肝功能指標(biāo)無明顯變化。未發(fā)現(xiàn)一例因口服復(fù)方克痛寧而出現(xiàn)ALT升高或肌肝尿素氮指標(biāo)異常的情況。
典型病例1、患者賴××，女性，30歲，居民，病案號(hào)317759，因便不盡感伴血便3月入院，入院時(shí)全身情況好，查體胸膝位11-1點(diǎn)，距肛門約5ml處捫及4*4cm菜花樣質(zhì)硬包塊，病理診斷直腸癌。于97年4月10日9:00在全麻下行直腸癌經(jīng)腹會(huì)陰根治術(shù)，術(shù)后16:10分訴腹部及會(huì)陰切口疼痛劇烈，測(cè)疼值86，16:45分給予杜冷丁50mg肌注，16:25疼痛明顯緩解，疼值降至8。18:15分再次訴疼痛，劇烈難忍，疼值達(dá)98，遂再次肌注杜冷丁50mg，僅維持不到2小時(shí)，仍訴疼痛劇烈，23:30測(cè)疼值為96，23:30給復(fù)方克痛寧2片口含后至24:45疼痛值已降至24，訴明顯緩解，可以入睡，此后患者安靜，至次晨10:30訴疼痛有所加重但較術(shù)后輕，測(cè)疼值為56。
2、患者林××，男性，55歲。退休干部，病案號(hào)318593，因發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腹股溝可復(fù)性包塊4年入院，入院時(shí)全身情況佳，查體右腹股溝包塊6*6cm，均可回納入腹，外環(huán)松馳擴(kuò)大，診斷為雙側(cè)腹股溝斜疝。于97年4月29日在持續(xù)硬膜外麻下行雙側(cè)斜疝修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后20:50訴傷口疼痛難忍，不動(dòng)也疼，測(cè)疼痛值為77，于21:00給予口服復(fù)方克痛寧2片后于21:45感疼痛有所緩解，22:00訴疼痛減輕，測(cè)疼值為17。夜間患者睡眠良好，服藥后未訴有何不適，至次晨7:30訴疼痛有所加重，但可忍受，測(cè)疼值為31。
3、患者李××，男性，70歲，退休工人，病案號(hào)319451，患者因便血一年入院，入院時(shí)查全身情況尚可，查體胸膝位距肛門5cm處捫及3*2cm菜花狀包塊，質(zhì)硬。固定、病理報(bào)告為直腸腺癌。于97年6月3日在全麻下行手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)癌腫已廣泛轉(zhuǎn)移，盆腔固定，無法切除，遂行乙狀繥腸造瘺術(shù)，術(shù)后21:30訴傷口疼痛較劇，測(cè)疼值80，于21:45分給予口服克痛寧2片，22:30訴傷口疼痛已明顯減輕，測(cè)疼值為30，夜間患者安靜，次晨8:00訴傷口疼痛，測(cè)疼值為50。
4、患者陳××，男性，18歲，戰(zhàn)士，病案號(hào)318621，因轉(zhuǎn)移性右下腹疼痛12小時(shí)入院，全身情況佳，查體右下腹麥?zhǔn)宵c(diǎn)壓痛，反跳痛，診斷急性闌尾炎。于97年4月25日晨在硬膜外麻下行闌尾切除術(shù)，術(shù)后在16:30給予口服復(fù)方克痛寧2片，17:00訴傷口疼痛明顯減輕，測(cè)疼值為23，安靜入睡，至次晨3:00訴傷口疼痛有所加重，但無需眼止痛藥物，測(cè)疼值為50。
5、患者張××，女性，66歲，退休工人，病案號(hào)320224，因反復(fù)右上腹疼10年入院，B超發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石，全身情況佳，查體右上腹壓痛(+)，無反跳痛，未捫及包塊，診斷慢性結(jié)石性膽囊炎。于97年6月26日在全麻下行膽囊切除術(shù)，術(shù)后16:00訴傷口疼痛較劇，測(cè)疼值為80，于16:20給予口服復(fù)方克痛寧2片后16:50訴傷口疼痛已明顯緩解，測(cè)疼值為26，安靜入睡。次晨4:00訴傷口疼痛，但較輕微，測(cè)疼值為50。結(jié)論通過32例復(fù)方克痛寧與26例杜冷丁對(duì)術(shù)后中重度疼痛的鎮(zhèn)痛治療觀察，表明復(fù)方克痛寧對(duì)手術(shù)后中重度疼痛的緩解率為90.62％，達(dá)中度及完全緩解者為81.26％，杜冷丁組分別為92.30％和88.4％，二者在術(shù)后鎮(zhèn)痛療效，起效時(shí)間吸鎮(zhèn)痛時(shí)間等方面均無明顯差異。對(duì)32例復(fù)方克痛寧片治療組病人中用藥前后肝腎功能、免疫指標(biāo)的觀察，未發(fā)現(xiàn)顯著差異，提示復(fù)方克痛寧片的服用是安全的。經(jīng)初步研究，我們認(rèn)為復(fù)方克痛寧片臨床應(yīng)用止痛效果與動(dòng)物試驗(yàn)的效果相同，即復(fù)方克痛寧片止痛效果好，服用方便，安全性佳，無杜冷丁制劑的缺點(diǎn)，有希望在臨床上用于鎮(zhèn)痛治療，成為杜冷丁的替代藥物。
實(shí)例1、制備復(fù)方克痛寧片(1)活性成份組成；每片內(nèi)含蛇毒神經(jīng)毒150μg、布洛芬50mg、鹽酸曲馬多25mg。
(2)方法將布洛芬50g、鹽酸曲馬多25g、微晶纖維素125g混勻后，加入10％淀粉漿50g制軟材10min，過20目篩，于55℃干燥，過20目篩制粒。另稱取蛇毒神經(jīng)毒150mg及預(yù)膠化淀粉90g，混勻后用8mm沖壓制片加入硬脂酸鎂5g、微粉硅膠1g(過100目篩)，混勻后壓成1000片。
實(shí)例2、制備復(fù)方克痛寧片(1)活性成份組成每片內(nèi)含蛇毒神經(jīng)毒100μg、三唑侖25mg、布洛芬30mg、東茛菪堿10mg。
(2)方法同實(shí)例1操作。
實(shí)例3、制備復(fù)方克痛寧片(1)活性成份組成每片內(nèi)含蛇毒神經(jīng)毒100μg、三唑侖25mg、布洛芬30mg、東莨菪堿10mg、曲馬多25mg。
(2)方法同實(shí)例1操作。
實(shí)例4、制備復(fù)方克痛寧片(1)活性成份組成每片內(nèi)含蛇毒神經(jīng)毒100μg、三唑侖25mg、布洛芬30mg、東莨菪堿10mg、烏頭堿100μg。
(2)方法同實(shí)例1操作。
實(shí)例5、制備復(fù)方克痛寧片(1)活性成份組成每片內(nèi)含蛇毒神經(jīng)毒150μg、三唑侖25mg、顱痛定100mg、東茛菪堿25mg、曲馬多25mg。
(2)方法同實(shí)例1操作。
實(shí)例6、制備復(fù)方克痛寧片(1)活性成份組成每片內(nèi)含蛇毒沖經(jīng)毒150μg、三唑侖25mg、氯丙嗪25mg、東莨菪堿10mg、阿司匹林200mg。
(2)方怯同實(shí)例1操作。
實(shí)例7、制備復(fù)方克痛寧片(1)活性成份組成每片內(nèi)含蛇毒神經(jīng)毒100μg、氯丙嗪25mg、布洛芬30mg、東莨菪堿10mg、曲馬多25mg、安定 mg。
(2)方怯同實(shí)例1操作。
實(shí)例8、制備復(fù)方克痛寧散劑(1)活性成份比例同實(shí)例1。
(2)方法將蛇毒神經(jīng)毒與淀粉按配研法混勻，將曲馬多及布洛芬研成細(xì)粉，兩者混勻，即得。
實(shí)例9、制備復(fù)方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實(shí)例2。
(2)方法同實(shí)例8。
實(shí)例10、制備復(fù)方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實(shí)例3。
(2)方法；同實(shí)例8。
實(shí)例11、制備復(fù)方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實(shí)例4。
(2)方法同實(shí)例8。
實(shí)例12、制備復(fù)方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實(shí)例5。
(2)方怯同實(shí)例8。
實(shí)例13、制備復(fù)方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實(shí)例6。
(2)方法同實(shí)例8。
實(shí)例14、制備復(fù)方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實(shí)例7。
(2)方法同實(shí)例8。
實(shí)例15、制備復(fù)方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實(shí)例1。
(2)方法將蛇毒神經(jīng)毒、曲馬多及布洛芬與淀粉、葡萄糖按比例混勻，制成膠囊劑。
實(shí)例16、制備復(fù)方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實(shí)例2。
(2)方法同實(shí)例15。
實(shí)例17、制備復(fù)方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實(shí)例3。
(2)方法同實(shí)例15。
實(shí)例18、制備復(fù)方克痛寧膠囊劑
(1)活性組成比例同實(shí)例4。
(2)方法同實(shí)例15。
實(shí)例19、制備復(fù)方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實(shí)例5。
(2)方怯同實(shí)例15。
實(shí)例20、制備復(fù)方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實(shí)例6。
(2)方法同實(shí)例15。
實(shí)例21、制備復(fù)方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實(shí)例7。
(2)方法同實(shí)例15。
實(shí)例22、制備復(fù)方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實(shí)例1。
(2)方法將蛇毒神經(jīng)毒與淀粉按配研法混勻，將曲馬多及布洛芬研成細(xì)粉，兩者混勻，再加入等量煉蜜，制成丸劑。
實(shí)例23、制備復(fù)方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實(shí)例2。
(2)方法同實(shí)例22。
實(shí)例24、制備復(fù)方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實(shí)例3。
(2)方法同實(shí)例22。
實(shí)例25、制備復(fù)方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實(shí)例4。
(2)方法同實(shí)例22。
實(shí)例26、制備復(fù)方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實(shí)例5。
(2)方法同實(shí)例22。
實(shí)例27、制備復(fù)方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實(shí)例6。
(2)方法同實(shí)例22。
實(shí)例28、制備復(fù)方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實(shí)例7。
(2)方法同實(shí)例22。
權(quán)利要求
1.一種用于戒毒、止痛的藥物制劑，其特征在于該制劑是由蛇毒配伍藥作為活性成份與藥用載體制成的復(fù)方制劑(復(fù)方克痛寧)，其中可以按含活性成份為0.01-100％與含藥用載體為99.99-0％的任意配比制成100％的組成；并且其中活性成份可以按含蛇毒0.01-100％與含一種或幾種止痛藥為99.99-0％的任意配比制成100％的活性成份組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于戒毒、止痛的藥物制劑，其特征在于其中所述的作為活性成分之一的蛇毒為眼鏡蛇科、海蛇科、蝮亞科的蛇毒神經(jīng)毒(Neurotoxin)或變性、變構(gòu)神經(jīng)毒素或?yàn)槿斯ず铣善?、活性片斷及基因工程產(chǎn)品的蛇毒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于戒毒、止痛的藥物制劑，其特征在于其中所述的作為活性成份之一的配伍藥物可以為曲馬多、布洛芬、三唑侖、氯丙嗪、顱痛定、安定、芬布芬、酮洛芬、萘普生、非諾洛芬鈣、阿托品、烏頭堿、東莨菪堿或山莨菪堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的戒毒、止痛的藥物制劑，其特征在于其中所述的藥用載體為藥用制劑常規(guī)載體。
5.一種制備如權(quán)利要求1所述的戒毒、止痛的藥物制劑的制備方法，其特征在于該方法為先將配伍藥與填充劑及崩解劑微晶纖維混勻，加入粘合劑制軟材10min，過篩后干燥，再過篩整粒，另取神經(jīng)毒及其稀釋劑混勻后過篩，與上述顆?；靹颍偌尤霛?rùn)滑劑，混勻后壓片制成片劑，或以其它常規(guī)方法制成溶液劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或丸劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于戒毒、止痛的藥物制劑。該制劑是由蛇毒及配伍藥作為活性成分與藥用載體組成的復(fù)方制劑。具有減輕嗎啡依賴戒斷癥狀作用及鎮(zhèn)痛作用。臨床用于阿片類成癮患者的脫癮治療和用于癌癥疼痛、手術(shù)后疼痛及產(chǎn)后疼痛劇烈疼痛。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號(hào)A61K35/56GK1209998SQ97106578
公開日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月1日
發(fā)明者熊郁良, 王婉瑜, 孫惟谷, 吳同德, 張國(guó)華, 徐永軍, 祝華, 楊紅艷, 張燕 申請(qǐng)人:上海麗寶生物高技術(shù)有限公司